Un modello di sperimentazione clinica di successo: l

Umberto Veronesi
“Un modello di
sperimentazione clinica di
successo: l’evoluzione
terapeutica dei tumori del
seno”
Pisa, 29 gennaio 2005
Aspetti critici
della ricerca biomedica
¾ Difficoltà a rinnovare la ricerca
clinica dopo la “irruzione” della
biologia molecolare.
¾ Costi della ricerca biomedica
sempre più elevati, non
sostenibili dalle Istituzioni
Accademiche.
¾ Scarsità di “data
managers”, mal retribuiti e
più attirati dalla industria
farmaceutica.
¾ Scarsità di esperti di
statistica.
¾ Reti di centri collaborativi
per studi multicentrici
deboli e mal finanziate.
¾ Eccessiva
burocratizzazione dei
comitati etici.
¾ Negli Istituti a carattere
scientifico attività clinica
troppo“assistenziale” e
poco di “ricerca”.
Un modello di
successo:
L’innovazione
terapeutica nei tumori
del seno attraverso
studi clinici
controllati.
Sino agli anni ’60
¾Le difficoltà a controllare
la malattia
¾Le incertezze sulla sua
biologia
¾Le diagnosi spesso tardive
avevano spinto verso trattamenti
molto aggressivi
Regola dominante
Intorno agli anni settanta si ebbe
una svolta
• Le migliori conoscenze biologiche
• La maggior precocità diagnostica
• L’introduzione della
multidisciplinarietà
Condussero a proporre terapie più
misurate
Nuova regola proposta
¾Il vero problema fu
quello di dimostrare la
medesima efficacia di
una chirurgia più
ridotta rispetto a quella
estesa, tradizionale.
Paradigma Tradizionale
Nuova Ipotesi
Sperimentazione
Nuova Teoria
Nuovo Paradigma
Paradigma Tradizionale
La mastectomia
radicale è l’unico
trattamento per il
carcinoma della
mammella.
Ipotesi
9 La mastectomia può
essere sostituita da una
terapia che conserva il
seno (chirurgia limitata
+ Radioterapia).
Premesse Biologiche
9 Il futuro della
paziente dipende dalla
capacità intrinseca
della cellula tumorale
a metastatizzare.
W.H.O. Meeting Geneva, December 1969
PROPOSAL FOR A TRIAL ON BREAST CONSERVATION
U. Veronesi, A. Banfi and R. Saracci
………… the premises of breast conservative
treatment are 1) that the prognosis of breast
cancer depends chiefly on the development of
distant metastases and only to a very minor
degree on local treatment, with its severe and
mostly unnecessary mutilations; 2) that breast
cancer is radiosensitive ……..…….
…………………………………………………………………………..
the Cambridge group and it was suggested that contact should
be made with this group as they may be using similar criteria for
selection or the same protocol of deep ray therapy, which could
make these two trials complementary.
After discussion of Professor Veronesi’s paper which was
concerned with the more conservative management of breast
cancer and especially with conservation of the breast, it was
decided that a method of treatment consisting of local excision of
the tumour plus axillary dissection should be added as a third
option to this clinical trial.
This would mean that the total trial to be considered by the
group would cover all T1, T2, N0, N1(a), N1(b) and M0 cases
which could then be submitted to three types of treatment:
(i) Halsted radical mastectomy
(ii) Modified radical mastectomy
(iii) Local excision of the tumour plus axillary dissection
Quadrantectomia
(Lobectomia)
Asportazione dell’intero
albero duttale del lobo
dove è insorto il
tumore.
Fase Sperimentale
701 pazienti con carcinoma
inferiore a 2 cm.
Randomizzazione
Mastectomia
Radicale
Chirurgia
Conservativa + RT
Milano I - Sopravvivenza
1.0
0.8
Probabilità
0.6
0.4
Halsted (349)
Chirurgia Conservativa (352)
0.2
0.0
0
60
120
Mesi
180
240
300
Veronesi U, et al. N Engl J Med, 2002
Nuovo Paradigma
9 La chirurgia
conservativa della
mammella seguita da
radioterapia sono
equivalenti alla
mastectomia.
x 1000
250
Chirurgia Conservativa della
mammella.
Casi/anno nel mondo
200
150
100
50
0
1980
Studio Studio
Italiano NSABP
1990
2000
Ipotesi
9 Diversità del
trattamento locale
non influenzano la
sopravvivenza.
Milano II (1986-1989)
Tumorectomia vs Quadrantecomia
Recidive Locali
%
I
n
c
i
d
e
n
z
a
Tumorectomia +
Radioterapia (63/345)
Quadrantectomia +
Radioterapia (25 / 360)
C
u
m.
anni
Milano II - Sopravvivenza
%
Quadrantectomia +
Radioterapia (70 / 360)
Tumorectomia +
Radioterapia (74 / 345)
anni
Milano III (1987-1989)
Quadrantecomia con o senza Radioterapia
Recidive Locali
0.5
Incidenza Cumulativa
0.4
Chirurgia Conservativa
0.3
0.2
Chirurgia Conservativa
+ Radioterapia
0.1
0.0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Anni
Milano III - Sopravvivenza
1.0
Probabilità
Chirurgia Conservativa + RT
0.9
0.8
Chirurgia Conservativa
0.7
0.6
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Anni
Nuovo Paradigma
9 Trattamenti locoregionali differenti
influenzano la
recidività locale ma
non la prognosi.
Trattamento
dei linfonodi
regionali
Paradigma Tradizionale
La dissezione ascellare è
una componente
indispensabile nel
trattamento del
carcinoma mammario.
Ipotesi
9 La biopsia del
linfonodo sentinella è
sufficientemente
informativa sulla
condizione dei
linfonodi regionali.
Premesse Biologiche
9 La dissezione ascellare
di per sè non migliora la
prognosi, ma è
importante come
elemento di stadiazione.
Studio randomizzato sulla dissezione ascellare in pazienti
sottoposte a mastectomia totale (1,079 pazienti)
Mastectomia totale e
dissezione ascellare
Mastectomia totale (senza
dissezione ascellare)
Pazienti con linfonodi negativi
0
4
8
12
Anni
16
20
From Fisher, 2002
Studio randomizzato sulla dissezione mammaria interna
(716 pazienti). Sopravvivenza a 30-anni.
Mastectomia radicale
Mastectomia radicale e
dissezione mammaria interna
Mesi
From Veronesi U, et al. 1999
1,446 Casi di tumore al seno
I
III
II
54%
III
III
I
II
23%
II
I
21%
Distribuzione regolare 98.7%
Veronesi U et al., 1990
Ø < 50 nm
Ø < 80 nm
Ø 200-400 nm
Fase Sperimentale
516 Carcinomi mammari
inferiori a 2 cm.
Randomizzazione
Dissezione Ascellare
Biopsia Linf.
Sentinella e
Dissez. Ascell.
solo se positiva
percentuale delle pazienti con evento
Eventi sfavorevoli
Dissezione Ascellare
Linfonodo Sentinella
DA
LS
Mesi Randomizzazione
Proportion of Patients with an Event
Sopravvivenza
LS
DA
P = 0.15
Mesi dalla Randomizzazione
Veronesi U, et al. N Engl J Med, 2003
Nuovo Paradigma
9 La dissezione ascellare
non è indicata quando il
linfonodo sentinella
ascellare è normale.
Ipotesi
9 Se il linfonodo sentinella
contiene solo
micrometastasi, la
dissezione ascellare non
è necessaria
Fase Sperimentale
T ≤ 3 cm cN0
Biopsia Linfonodo Sentinella
MICROMETASTASI
Nessun altro
trattamento
R
Dissezione
Ascellare
STUDIO IN CORSO: 305 CASI RANDOMIZZATI
Mappatura
Linfonodi
Mammari
Interni
Linfonodi ascellari
Linfonodi catena mammaria
interna
Biopsia del linfonodo della catena mammaria
interna
Linf. Cat. Mamm.
Risultato
Interessamento della catena
mammaria interna e ascellare
Linfonodi
Ascellari
negativi
positivi
negativi
positivi
Linfonodi
N. di casi
Mammari
negativi
negativi
positivi
positivi
317 (62.8%)
134 (26.5%)
15
10.7%
39
505
Radioterapia
Paradigma Tradizionale
Dopo chirurgia
conservativa la radioterapia
deve essere somministrata
all’intera ghiandola
mammaria.
Ipotesi
9 La radioterapia dopo
chirurgia conservativa della
mammella può essere limitata
all’area di insorgenza del
tumore evitando
l’irradiazione dell’intera
mammella.
Premesse
Milano 3
273 Pazienti
trattate
con chirurgia
conservativa senza
radioterapia
Recidive
ipsilaterali e
controlaterali
ELIOT
(Electron IntraOperative
Therapy)
1. Asportazione del tumore
2. Ricostruzione della ghiandola
mammaria
3. Protezione della parete toracica
4. Posizionamento del collimatore
5. Radioterapia
Quadrantectomia
Ricostruzione ghiandola mammaria
Protezione parete toracica
Protezione cutanea
Posizionamento collimatore
Vantaggi dell’ELIOT
¾ Il collimatore viene posizionato
sotto il diretto controllo del
chirurgo.
¾ L’esposizione alle radiazioni della
cute e del polmone è
drasticamente ridotto.
¾ ELIOT risolve il problema delle
pazienti che hanno impossibilità ad
accedere ad un centro di
Radioterapia.
Esperimento
Pazienti con tumori inferiori a
2.5 cm
Randomizzazione
Chirurgia conservativa
Chirurgia conservativa
+ ELIOT (21 Gy)
+ Radioterapia convenzionale
[Biologicamente
(60 Gy)
equivalente alla dose
frazionata di 60 GY]
(TRIAL IN CORSO: 710 PTS RANDOMIZZATI)
CONCLUSIONI
Il nuovo concetto di minimo
trattamento efficace ha
modificato drasticamente la
qualità della vita. Questo a sua
volta ha motivato le pazienti
alla diagnosi precoce con un
documentato miglioramento
degli indici di guaribilità.
1.00
0.95
0.90
Standardized Mortality Ratio
Rischio relativo di mortalità per tumore della mammella
nell’ Europa Unita, 1973-2000
1970
1975
1980
1985
Anni
1990
1995
2000
Gli studi clinici
randomizzati hanno
radicalmente
rinnovato il
trattamento del
carcinoma mammario.
Questo modello
dimostra come la ricerca
clinica, se effettuata
seguendo una linea
logica di pensiero, è
fondamentale per il
progresso della
medicina.
E’ interessante
osservare che la ricerca
clinica, non solo può
validare nuove ipotesi
scientifiche, ma a sua
volta suscitare nuove
idee.
Modelli sperimentali
su animali di laboratorio
possono solo offrire
spunti scientifici e
stimolare nuove idee,
ma solo gli studi
sull’uomo possono
validarli.
Dobbiamo difendere il
diritto a svolgere ricerca
clinica istituzionale, ideata
dai nostri stessi studiosi e
non limitarci alla ricerca
“commissionata”
dall’industria (per lo più
farmaceutica), solo perché
ben finanziata.