FARMACOLOGIA
1] Definizioni ed obiettivi della farmacologia e della farmacognosia
Farmacologia
Scienza che studia il F., i suoi effetti nell' organismo ed il suo uso per curare le malattie
Farmacognosia
Conoscenza dei PA di origine vegetale ed animale
Farmaco
Sostanza che determina nell' organismo variazioni funzionalia scopo terapeutico o diagnostico in rapporto alle sue
proprietà chimiche o fisiche
2] Studio e valutazione dei farmaci
2.1] Iter seguito da una nuova molecola
- Motivazioni, ricerca di base
- Fase di valutazione (verifiche farmacologiche, estensione degli studi farmacologici, protocolli farmacologici)
- Sperimentazione clinica (3 fasi)
fasi:
1 somministrazione: valutazione attività biologica e metabolismo. Pazienti volontari sani per 30 mesi
2 somministrazione:
- precoce. utilità potenziale, attività farmacologica, farmacocinetica e dosaggio. Pazienti selezionati
- tardiva. farmacocinetica, dosaggi ed effetti 2nd. Pazienti selezionati (di + e + a lungo).
24 mesi.
3 somministrazione: accertamento attività terapeutica, confronti, controindicazioni, 2nd ed iterazioni. .....
- Monitoraggio (4° fase) e valutazione statistica
=> Avanzamento della conoscenza nella ricerca.
.........
3] Vie di somministrazione
3.1] Naturali
1) os
massimo in intestino tenue; in crasso acqua, poco attraverso lo stomaco. varia molto l' assorbimento
2) aerea
(mucose fosse nasali, laringe, faringe, trachea, bronchi e polmone)
vantaggi
- grande superficie
- contatto quasi diretto con il sangue per cui rapido
svantaggi
- la profondità dipende dalle dimensioni della particella
3) cutanea
non assorbe acqua, sali e sostanze volatili xchè c' è uno strato di cornea e di grasso
3.2] Artificiali
1) ipodermica
Sottocutaneo o intramuscolo. Rapido
vantaggi
- evita distruzione in tubo gastrico e l' irritazione del tratto GI
- velocità di assorbimento max (modulata con vasocostrittori e dilatatori)
- assorbimento F. altrimenti non assorbibili
svantaggi
- irritazione locale
- necessita di tecniche sterili
- rischio di reazione sistemica
Esistono forme "retard" o "depot" in mezzo viscoso "relativamente" insolubile.
Preferito intramuscolo perchè + vascolarizzato (asorbimento + rapido) e meno doloroso.
2) endovena
vantaggi
- rapida
- utilizzabile con pazienti incoscienti
- velocità di assorbimento costante
svantaggi
- la soluzione dev' essere perfettamente sciolta, isotonica, pH 7- 7,5, sterile
- non deve reagire con proteine e se irritante iniettare piano
4] Farmacocinetica
4.1] Assorbimento
- Membrane biologiche: parte idrofilica + doppio strato lipidico contenente recettori enzimi e canali che rendono la
memb. permeabile.
4.1.1] Il passaggio delle membrane dipende da
Farmaci:
1) dimensioni molecolari
2) solubilità in acqua e lipidi e la liposolubilità, se è elettrolita debole, dipende da
3) grado di ionizzazione (AH) : le forme non ionizzate sono solubili nei lipidi
Membrane:
1) composizione della membrana
2) natura dei componenti lipidici
3) natura delle barriere organiche (2 o + strati di cellule)
Altri fattori non specifici:
1) FF
2) [ F ]
3) velocità flusso ematico
4) area superficiale assorbente
5) condizioni fisiopatologiche
6) pH (x F. ionizzabili). Acido è meglio perchè in intestino esiste strato acquoso con
due
unità di pH in meno
4.1.2] Fluidità della memb. dipende da
1) [Colesterolo] nella memb. che limita la mobilità laterale
2) saturazione e lunghezza ac. grassi dei fosfolipidi
3) ionizzazione teste polari dei fosfolipidi
4.1.3] Meccanismi di permeazione
Processo passivo:
1) Filtrazione: attraverso pori o canali idrofili di 4 °A i F. con PM < di 200 e poco liposolubili passano
per osmosi grazie a differenza di Pressione attraveso la zona idrofila
2) Diffusione semplice: attraverso la barriera lipidica per differenza della [olio- acqua] e per il
gradiente. Se F. non è elettrolita all' eq. [int] = [est]; se lo è AeH fig.1
Processo attivo:
3) Trasporto facilitato: secondo gradiente e poco saturabile (es: Na + glucosio in eritrociti (simport))
4) Trasporto attivo:
2 fasi:
selettività (riconoscimento) e stereospecificità (AA forme L)
saturabilità
Caratteristiche:
richiede energia
può essere inibito competitivamente
può operare contro gradiente
es: pompa Na K legata ad ATP (antiport)
5) trasporto vescicolare o endocitosi
- fagocitosi: particelle solide
- pinocitosi: liquidi
- Trasporto sinaptico fig 1 bis
Sul carrier per la fissazione del
1)
bloccanti.
antidepressivi
neurotrasmettitore possono agire:
neurotrasmettitore
Triciclici:
blocco
sito
e
non
rilasciano il
2) inattivanti.
3) inibitori. GABA
4) attivanti. Anfetamine portano dentro sostanze diverse
- Alcune sostanze portate dentro (Xilamina) da trasportatore NA la alchilano: effetto
tossico selettivo perchè il trasportatore è specifico.
- "Falsi Neurotrasmettitori" (Oxopamina) sono portati ma non influiscono sul
recettore ma diluiscono il neurotrasmettitore
4.2] Eliminazione dei farmaci
4.2.1) via primaria
4.2.1.1) renale
(1,2 l/h di sangue). E' lento a filtrarsi specie se F. è legato a proteine; poi il 98% è riassorbito dal tubulo contorto
prossimale.
Per aumentare la permanenza (es: penicillina G) si usa:
1) alcalinizzazione urinaria (Barb. è acido e pH da 5 a 7 aumenta di 100 volte l' eliminazione)
2) blocco del trasporto del tubulo (da plasma ad urine)
Clearance = [Urine] Vol urina escreta in 1 minuto / [Plasmatica]. ==> Clearance è la capacità di eliminare un farmaco
0 = Assorbito (glucosio)
130 = nè assorbito nè escreto => ml/min di plasma ultrafiltrato
650 = Completamente escreto => ml/min di plasma che passa per il rene
- Ultrafiltrazione
dovuta a:
1) differenza di pressione idrostatica della rete "mirabile"
2) permeabilità del glomerulo
limitata da:
1) PM < 66.000
2) legame alle proteine
- Diffusione dai tubuli al plasma
dipende da:
1) pH e pKa (Barb ha pKa = 4 e se pH = 5 resta in circolo, se pH = 7 è escreto)
3) gradiente
- Trasporto nei due sensi
Per molecole grosse e polari (non possono essere diffuse) attraverso carrier specifici (uno per ac. ed uno per basi deboli)
.
4.2.1.2) epatica.
Vedi dopo
4.2.2) vie secondarie
1) polmonare per F. gassosi che diffondono attraveso alveoli per gradiente di [ ]
2) intestinale quantità quasi uguale a cutanea
3) cutanea attraverso gh. sudoripare e per diffusione dai capillari delle membrane cellulari
4) salivare e lacrimale [piccole]
5) latte importante per bambino
4.3] Distribuzione
- "Fascia terapeutica" oltre si hanno effetti tossici e sotto non si hanno effetti. fig. 5 e 6. Per determinarla:
1) Sperimentale. importa la [della biofase] ma si usa la [del sangue] per comodità
2) Farmacocinetica. Analisi dei modelli che permettono di prevedere la variazione
4.3.1] Compartimenti idrici dell' organismo
- Volume apparente di distribuzione (VD) = [F. somministrato] / [Plasma] come se il plasma occupasse tutto il volume.
Acqua in: sangue = 4 l; extracellulare = 12 l; intracellulare = 24 l.
La struttura a compartimenti è dovuta a differente solubilità acqua/ lipidi.
1) modello Monocompartimentale = VD
tra 10 e 70
2) modello Bicompartimentale = VD
- sopra 70: accumulo centrale; deposito (es: lipidico); è maggiore in un
compartimento
- sotto 10: accumulo periferico; legato a proteine plasmatiche; è > in plasma. fig
4
4.3.2] Cinetica
è la velocita di assorbimento ed eliminazione. fig 3 e 2.
1) Eliminazione di ordine 1
v = k [F]. Diffusione passiva o eliminazione renale.
2) Eliminazione di ordine 0
v = K. Il F. Satura il trasporto attivo che poi lavora sempre al massimo. Il più noto.
3) Due cinetiche
Se dopo un certo tempo la saturazione viene a mancare.
- Plateau de C. max fig 7
Per mantenere nella biofase [terapeuticamente valide]. Se la Dose ogni t/2 allora Plateau dopo 4 dosi.
[Plateau] = 2 D. Dopo il salto di una dose da 2 D => D per cui D => D1/2 ed è come riiniziare la terapia.
Per diminuire le oscillazioni Dose di attacco = 2 D poi di "mantenimento" considerando la tossicità ed aumentare il
numero di ripartizioni della dose..
4.4] Metabolismo dei farmaci
Detossificazione rendendo le sostanze + polari quindi + solubili ma anche attivazione di un profarmaco.
4.4.1] Principali trasformazioni
Fase I
1) Ossidazioni extramicrosomiali
E. mitocondriali = monoamminoossidasi.
E. plasmatici = esterasi specifiche e non specifiche.
E. citoplasmatici = ossidazione delle sostanze idrofile; ossidasi, perossidasi, deidrogenasi.
- Ossidazioni alcooli alifatici [etanolo => acetone => AcAc (Krebs ciclo)] ed aromatici
2) Ossidazione microsomiali
E. microsomiali ossidazione di sostanze lipofile
- Idrossilazioni su anelli aromatici o su atomi di N [Paracetamolo]
- Ossidazioni catene laterali oppure N o S ossidazioni
- Desolfonazione o deamminazione ossidativa [Anfetamina]
- N ed S dealchilazioni o O- dealchilazioni [Fenacetina]
3) Riduzioni di gruppi
aldeidici e chetonici ad alcooli
nitrici ed azogruppi ad ammine
disolfuri [Antabuse]
Fase II
Coniugazione con
1) Acidi 1) Glucuronico [Ac. Salicilico]
2) Amminoacidi
2) Solforico [Paracetamolo]
1) Glicina [Ac. Salicilico]
2) Cisteina [Paracetamolo]
3) Acetico
3) Glutamina o Serina o Lisina
4.4.2] Fattori che modificano il metabolismo
4.4.2.1) Intrinsechi
1) ETA'
- neonati: sistema enzimatico immaturo (ossidazioni, glucuronazione [bilirubina e cloramfenicolo] ed idrolisi
plasmatiche ridotte).
- anziani: metabolismo rallentato e riduzione dell' escrezione.
2) SESSO
Differenze poco marcate (nell' uomo testosteroni aumentano e in donne gli estrogeni rallentano il metabolismo).
3) SPECIE
Differenze marcate: + piccolo è l' animale e > [tessutale di ossigeno]
4) GENETICA
Es: Acetilazione dell' Isoniazide tra bianchi e neri (o giapponesi).
5) GRAVIDANZA
Gli ormononi steroidi influenzano il metabolismo epatico (progesteroni aumentano l' attività microsomiale e gli
estrogeni ritardano l' eliminazione biliare.
Al termine la glucuronazione è diminuita per la presenza di progesterone.
6) MALATTIE
Specie se agiscono sugli organi deputati al metabolismo:
1) insufficienza epatica: diminuisce il sistema microsomiale.
2) cirrosi: diminuisce il flusso sanguigno; insufficienza renale e diminuisce l' acetil e la
glucurono coniugazione e l' idrolisi.
3) epatite:modifica in modo variabile il flusso.
7) FATTORI NUTRIZIONALI
1) Mancanza di vitamine: influenza le ossidazioni e le riduzioni diminuendo il metabolismo microsomiale. Carenza di C,
E, di zinco e selenio riduce le difese contro l' ossigeno attivo.
2) Mancanza di proteine
3) Mancanza di calorie
In caso di digiuno diminuisce il metabolismo di aspirina e teofillina; In genere esistono iterazioni F.- alimenti.
4.4.2.2) Estrinsechi
1) DOSE
Se la dose aumenta si attivano vie metaboliche alternative.
2) STEREOCHIMICA
Talidomide.
3) COMPETIZIONE CON UNO STESSO RECETTORE
Per un legame con le prot. plasm. si lega la sostanza con maggiore affinità (salicilati spostano anticoagulanti).
4) INDUZIONE ENZIMATICA
Legato alla sintesi proteica infatti aumenta reversibilmente la sintesi di enzimi microsomiali epatici e quindi la massa del
fegato. Possono portare a [maggiori] di metaboliti attivi o tossici.
Effetti eventuali:
1) Eteroinduzione: inibizione sost. esogena farmacologicamente e tossicologicamente (barbiturici e pillola
contraccettiva [<]; etanolo e barbiturici [<]).
2) Autoinduzione: il F. porta ad un suo facilitato metabolismo (assuefazione a barbiturici, alcool e
nicotina).
5) INIBIZIONE ENZIMATICA
Permette una riduzione della velocità massima della velocità delle reazioni.
1) Inibizione attività enzimatica (levodopa e poichè interferisce con metabolismo di usa + carbidopa).
2) Inibizione sitesi enzimatica (cimetidina, per l' ulcera, interferisce con Citocromo P 450).
3) Inibizione sitesi proteica
4.4.2.3] Aspetto tossico che ne deriva
Scavengers:
Molecole (catalasi, perossidasi, superossidodismutasi) che eliminano radicali liberi (molecole con e dispari).
4.4.2.4] Metabolismo epatico e sua clearance
[Entrata] - [Uscita] / [Entrata] = Efficienza della rimozione (1 è massima)
Q E = CL epatica
Q = flusso ematico (ml / min) che passa per il fegato = 1 ml / g / min.
Q [ ] = quantità che entra o esce
Influiscono:
1) flusso ematico
2) attività enzimatica del fegato
3) affinità delle sostanze per gli enzimi
4) [Farmaco libero]
4.4.2.5] Legame a proteine plasmatiche
Nel plasma si lega a proteine (non specifiche con + siti [Albumina è la + imp.]) e ciò abbassa [F. libero] e facilita l'
assorbimento e riduce metab. ed elim.
5] I recettori
5.1] Come funzionano i farmaci
5.1.1] Azione in base
1) a Proprietà Fisiche (antiacidi, macromolecole per la diuresi, liposolubili volatili perchè sciolgono la memb.)
2) a Struttura Chimica (stereospecifici, [basse], agiscono con recettori per sostanze endogene (oppioendorfine))
5.1.2] Recettori sono
1) Ionotropici canali per ioni nella membrana che agiscono modificando la permeabilità della cellula. Composti da 4/5
proteine che formano il canale e da zone lipofile fisse (la cui "α" elica può attraversare la memb.) ed idrofile a
lunghezza variabile.
2) Metabotropici composti da una proteina, formata da 7 pezzi lipofili (o sette passaggi), che agisce modificando la via
metabolica.
In entrambi i casi la parte ammino terminale lega il F. mentre quella carbossilica è il sito di fosforilazione.
5.1.3] Legami farmaco recettore
legami tra F. e R sono ionici (< 10 Kcal/ mole) o, ma solo per esteri fosforici, insetticidi, alchilanti e penicilline,
covalenti (50- 100 Kcal/ mole).
Sui legami ionici influisce il pH e più è debole e più dipende dalla distanza perchè l' Energia dipende dalla legge di
coloumb. fig 8
5.1.4] Studio del recettore
1) F. radioattivo + R e misuro a [crescenti] per vedere qual' è il max legame.
2) F. radioattivo + R e poi "tecnica di spostamento" con F. che si lega a quel determinato recettore.
indagine funzionale: diminuzione [Ca] in cellule muscolari eccitate => contrazione.
5.1.5] Relazione dose- effetto
L' effetto ha due variabili E = f (dose; tempo) fig 9 ma il tempo non è molto importante perchè farmacologicamente
lavoro in eq..
"Potenza" + ma "Efficacia" -. fig 10
- "Effetto" = antidolorifico.
- "Azione" = inobisce le cicloossigenasi e diminuisce le prostaglandine.
- "Affinità" = termine quantitativo e valore numerico della potenza. (KA).
- "Potenza" = KD = - log KA. D50 = E max/2 è l' indice di "Potenza": è più potente tanto più è basso.
- "Attività intrinseca" è la capacità di stimolare un fattore introdotto perchè alcuni F. si legano allo stesso recettore con
diversi effetti. Antagonista = 0; Agonista puro = 1; Agonista parziale = tra 0 ed 1. Caratteristica quantitativa dell'
"Efficacia".
5.1.6] Teorie
1) Occupazionale
Un recettore attivo è legato al F. e l' entità della risposta è proporzionale alla quantità di complessi FR. Quindi esiste una
relazione lineare tra effetto ed occupazione del R. Non esiste risposta da recettori non occupati e l' occupazione di un
recettore vicino non influenza l' interazione con il F.. I recettori non usati sono detti silenti.
2) Della velocità o della frequenza
L' effetto di un F. dipende dalla velocità con cui occupa R. V = (K2 [F])/ ([F] + K2/K1)
3) dell' efficacia o dell' attività intrinseca
F. che agiscono sullo stesso recettore ma con diverso effetto per via di una costante alfa.
5.1.7] Modelli FR
fig 11 e 12.
5.1.8] Grafici
1) Linewerver Burk ([bassa] = massimo errore). fig 13
2) Scatchard (+ precisa e serve a vedere se F. si lega a 2 recettori diversi o ad 1 solo). fig 14
3) Endie Hofdtee (serve a notare l' azione di Agonisti ed Antagonisti). fig 15
5.2] Definizioni recettoriali
5.2.1] Agonisti
F. che producono un effetto e la dose è misurata con una sigmoide. fig 12
5.2.2] Antagonisti
1) competitivi
fig 16 e 17. Si lega reversibilmente allo stesso recettore dell' agonista se hanno affinità = il legame dipende dalla [ ]
(legge di azione di massa): curva = se [uguali]. Poichè agonista deve legarsi a R e competere la curva si sposta a dx. "K
affinità" = dose di antagonista per cui bisogan raddoppiare il farmaco per avere effetto. Più importante KF di KA.
2) non competitivi
fig 18. Non competono per lo stesso sito ma se si lega al recettore (per l' Ag.) questo recettore non ha più attività.
Si ha:
1) minore "attività intrinseca" dell' Agonista
2) effetto minore per dose uguale
3) plateau abbassato
4) affinità per il recettore uguale (come se il nr. di recettori diminuisse)
3) parziali o dualisti
fig 19. Due farmaci che hanno lo stesso effetto e recettore ma 1 è più forte dell' altro. Alfa tra 0 ed 1; rispatto all'
agonista si comportano da antagonisti ma da soli si comportano da Agonisti puri.
"Effetto" = f (S) non è lineare. non serve che F. occupi tutti i R per avere l' E max. fig 20 bis
5.3] Farmacodinamia (Tipi di azione dei farmaci)
Se non c'è relazione lineare non si può calcolare [F]/2. I recettori non occupati sono "di riserva" (Cfr Parkinson).
Per spiegare "Effetto Fade" (smorzamento):
5.3.1] Teoria della Velocità
L' effetto è proporzionale ai recettori: all' inizio v maggiore ma man mano che F. si lega v diminuisce fino all' eq. dove v
ass. = v diss. Tanto + F. si distacca velocemente e tanto + l' "effetto" è grande.
L' efficacia sale, si mantiene per la presenza di recettori di "riserva" (80%) e scende.
5.3.2] Meccanismi di azione: Iterazione Farmaco- Recettore
1) Ionotropici
passaggio si apre => passano ioni Na e Ca => iper o depolarizzazione membrana => risposta (es: neuroni).
2) Metabotropici (% maggiore)
ormone o F. (LEC) => FR => Trasduttore => sistema di accoppiamento (membrana) => 2° messaggero che attiva
sistema effettore => risposta cellulare (LIC).
"Sistema di accoppiamento" = è 1 E. della membrana che risente del FR attraverso il trasduttore
"2° messaggero" = solubile nella cellula ed attiva uno o + siti effettori (E.) che provocano risposta e l' AMP c da ATP
con Adenilato ciclasi e GTP.
"Proteina G" = proteina attivata da GTP
5.3.3] Tossina attive a questo livello
1) Colera
2) Pertosse
3) Xantine
inattiva Gs, impedisce defosforilazione agisce su Gi, impedisce fosforilazione di bloccano
ed aumenta AMP c intra cellulare.
Proteina G che non è più attivata ed degradazione AMP c.
aumenta AMP c intra cellulare.
5.34] Meccanismi di trasduzione
1) alfa 2 e beta agonisti fig 22
2) alfa 1 agonisti (ciclo del fosfatidil inositolo) fig 23
3) Acido arachidonico fig 24
fosfadiesterasi
legate
alla
4) GMP c fig 25. Guanosil monofosfato ciclico. L' azione è dovuta ad NO che si forma dall' Arginina.
6] Farmacologia neonatale
Gli "effetti" dipendono da
1) specificità di fase
2) specificità di farmaco (teratogeni totali)
3) specificità di dose
Possono essere mediati da
4) un recettore
5) intermedi attivi e quindi sono i composti metabolismo ad essere teratogeni
Fattori studiati:
1) PM
2) flusso sanguigno placentale
3) liposolubilità
4) pH diverso tra madre e feto
6.1] Effetto embriotossico
Effetti
1) Reversibili (presente in 1° sett. per la "plasticità" delle cellule non differenziate)
2) Non reversibili
1) Letale
2) Non letale
1) Mutazione
2) Anomalia funzionale
3) Anomalia strutturale (Malformazione (effetto Teratogeno) ad es.
da Talidomide, o ritardo crescita)
7] Principi di farmacologia quantitativa
7.1] Variabilità di risposta ai farmaci
La quantità di farmaco che arriva al bersaglio è variabile.
7.1.1] fattori prevedibili che modificano l' effetto.
1) razza (curaro endovena; atropina midriatico e non tx per cavie).
2) sesso
3) taglia
4) età Neonato vedi.
5) salute
6) ambiente
7) stagione
8) fattori psicologici
7.1.2] fattori imprevedibili
7.1.2.1] Variabilità individuale
Ogni individuo risponde a modo suo. La "biometria" studia le statistiche delle variazioni individuali. Grafico "quantale"
= si o no. fig 26
"Ceofficiente terapeutico" = DL50 / DE50 = x. se x >>> allora è sicuro.
"Fattore certo di sicurezza" = DL1 / DE99 = x. nr. dosi letali = x / 1.
7.1.2.2] Ipo ed iper reattività
risposta quantitativa non normale. variare il dosaggio.
7.1.2.3] Idiosincrasia
risposta qualitativamente non normale dovuta ad anomalie genetiche o altri fattori che porta all' uso di F. di 2nd scelta.
Es:
A) Acetilcolina ha diversa colinesterasi che hanno diversa affinità per la succinilcolina che è usata in anestesia
B) Isoniazide che ha diversa velocità di acetilazione
C) Carenza di Glucosio 6 P deHasi che lede il tessuto bersaglio
7.1.3] fattori dovuti a più somministrazioni
7.1.3.1) Farmacotolleranza
situazione in cui bisogna somministrare dosi maggiori per avere lo stesso effetto.
Meccanismi di adattamento
1) indiretti o di tipo farmacocinetico
- diminuzione di assorbimento
- aumento del metabolismo, eliminazione ed attività enzimatica
- diminuzione del passaggio di membrana
- sequestrati (binding) come inerti
2) diretti
- modifica struttura recettoriale (desensibilizza, etc)
- modifica loro numero
7.1.3.2) Farmacodipendenza
Stato temporaneo cronico di intossicazione da F.
caratteristiche
1) Insopprimibile desiderio o bisogno del F.
2) Tendenza ad aumentare la dose
3) Dipendenza fisica e/o psichica dall' effetto del F.
- tolleranza e dipendenza dopo dosi con effetto Fcologico
- uso di antagonisti non causa tolleranza agli agonisti ma il loro uso associato la previene.
7.1.4] Farmacoallergia
reazione avversa ad un determinato farmaco dovuta ad un precedente contatto con lui o uno simile. Effetto non
proporzionale alla dose. Effetto su ridotta % di popolazione.
Sono
1) localizzate o diffuse
2) immediate, accellerate, tardive
Dipendono da
1) Natura del F. legata a "caratteristiche antigeniche"
2) Via di somministrazione
3) Predisposizione paziente
4) Grado di esposizione precedente
Frequenza legata a
1) natura del farmaco e dovuta alle sue caratteristiche antigeniche
2) vie di somministrazione (cute molto più esposta e piena di recettori).
Profilassi
1) anamnesi da parte del medico
2) test
Cura
1) bloccare la migrazione cellulare (FANS)
2) inibire la liberazione di mediatori solubili (cortisonici)
3) competere a livello recettoriale (antistaminici)
4) azione antagonista su organi effettori (beta adrenergici)
7.1.5] altri fattori
1) genetici
2) autoimmunità
3) iterazione tra farmaci
8] CHEMIOTERAPIA
8.1] Definizione
Trattamento farmacologico per debellare patologie da cellule anomale e/o estranee colpendole "selettivamente".
- Trattamento farmacologico a base di farmaci + tossici per l' infestante che per l' ospite ("selettivo"). Spettro definito.
- Se l' infezione è dovuta a + di un agente infettante bisogna effettuare test di sensibilità per definire lo spettro
necessario.
Classificazione F. CAb
1) Spettro d' azione
G+
Gampio spettro
2) Modo d' azione
Batteriostatici (+) contano sul sistema immunitario per eliminare l' infezione
Battericidi (- numerosi)
3) Meccanismo d' azione
4) Famiglie di appartenenenze
5) Tipo di resistenza batterica acquisita
8.2] Criteri d' uso
1) anamnesi (per allergia)
2) indicazioni dell' infezione
3) conoscenza della sensibilità dell' agente eziologico
4) valutazione Tx del F.
5) valutazione condizioni basali ospite
6) scelta F. a spettro limitato (se ampio = resistenza)
7) posologia: dose di attacco e di mantenimento
8) tempo 5- 6 gg.
8.3] Meccanismi di azione dei chemioantibiotici
Dà un' idea dello spettro, della selettività e degli effetti secondari
1a) Inibizione sintesi parete batt.
nessuna azione secondaria. comune a molti insetticidi. Non cresce la parete e ciò
1b) Attivazione enzimi distruttori
provoca lisi per pressione osmotica (es sulfamidici che inibiscono sintesi ac. folico)
2) Azione su embrana
Selettivi:
- alterazione della permeabilità degli ioni (polimisine)
- facilitano uscita di materiale citoplasmatico (tirocidina)
- facilitano passaggio cationi organici (valinomicina
- creano pori nella membrana (gramicidina)
Non selettivi
- es: antisettici uso locale
3) Azione su sintesi proteica:
- inibizione traslocazione da sito A a sito P (macrolidi)
- inibizione dell' inizio della catena per distorsione dell' funzione lettura (streptomicina)
(si aprofitta della diversa velocità di
- inibizione dell' attacco dell' ammino acil t RNA al sito A del ribosoma (tetracicline)
sedimentazione delle subunità per
- blocco del trasferimento del peptide nascente dal sito P al sito A (cloramfenicolo); fine
avere selettività)
prematura della catena proteica (puromicine)
- inibizione della formazione dell' ammino acil t RNA (etionamina)
4) Azione su ac. nucleici
- inibitori della sintesi delle basi puriniche e pirimidiniche (azaserine)
- inibizione della DNA polimerasi (ac. nalidissico)
- inibizione RNA polimerasi (rifamicine)
5) Antimetaboliti
- inibizione
1) della diidropterato sintetasi = sulfamidici
2) della diidrossifolato riduttasi = trimetoprim
3) del consumo di ossigeno
dovuto ad alterazione
1) delle membrane
2) del sistema enzimatico che trasferisce H
dalla deiHasi all' ossigeno molecolare
8.4] Farmacoinsensibilità
Inefficacia di un F. nei confronti di un determinato ceppo batterico (proprietà intrinseca riguardante lo spettro d' azione)
8.5] Farmacoresistenza
capacità di una cellula batterica o tumorali di mantenere le funzioni vitali in presenza di un F. letale al ceppo originario
(proprietà acquisita geneticamente)
8.5.1] Alla sua base
1) Mutazione
2) trasferimento genetico trasmissibile per:
1- trasformazione = passaggio di materiale genetico dall' ambiente al batterio
2- trasduzione = passaggio di materiale genetico da un batterio ad un altro ad opera di un fago
3- coniugazione = trasporto da un batterio donatore ad un batterio accettore
3) amplificazione
Proprietà:
- acquisita a livello genetico
- indipendente dalla presenza di F.
- codificata dai fattori R (plsmidi) che sono mutazioni non letali ed in certe condizioni favorevoli e
contengono le informazioni necessarie al mantenimento delle attività vitali in presenza di F.. Ogni R è specifico di una
determinata modifica biochimica e può conferire resistenza nei confronti di una classe di farmaci (metodo di azione o
struttura simile).
Certi fattori R sono antecedenti al F. corrispondente; il F. lo diffonde per selezione eliminando la popolazione non
resistente ("Amplificazione").
8.5.2] Profilassi
1) usare F. con criteri esatti e specifici
2) dose terapeutica precisa mantenuta fino alla fine dell' infezione
3) usare terapie di appoggio ed associazioni
8.5.3] Meccanismi
1) diminuzione di [F] intracellulare. Es: esistono recettori ATP dipendenti che espellono tetracicline dagli organi
resistenti.
2) aumento della disattivazione del F.. Es: insetticidi.
3) diminuzione della conversione del profarmaco in composto attivo. Es: Fluoracile.
4) aumento dei metaboliti endogeni al batterio o alla cellula che antagonizzano il F. Es: Sulfamidici ed ac. p- ammino
benzoico.
5) alterato aumento di enzimi target o recettori.
6) diminuita affinità per i recettori. Es: Streptomicina su ribosoma.
7) aumento dei meccanismi di riparazione degli effetti del F. Es: Alchilanti.
8) diminuita attività di enzimi necessari all' attività del F.
8.5.4] Associazioni ed antagonismo
Obiettivi
- uso di diversi meccanismi di azione possibilemnte sinergici
- uso di F. a diversa cinetica di distribuzione per avere [ ] utile nell' organo
Indicate
- per potenziare l' azione antibatterica
- per evitare resistenze
- per sfruttare la F cinetica
- per facilitare la penetrazione intracellulare
Effetti:
1) sinergismo (cido + cida)
effetti finali superiori alla somma. Es: Sulfamidico + Trimetroprim
2) antagonismo (cida + statico)
1- competizione microbiologica. Es: Cloramfenicolo rende microorganismi insensibili a penicilline
2- antagonismo chimico. Es: acido + base
3- per lo stesso meccanismo
4- a livello renale
5- per fattore cinetico
Lunga emivita + breve emivita e con - affinità (il 2° è inutile)
8.6] Antineoplastiche
Tipi:
1) cellule dell' organismo con caratteri mutati (controllo crescita => tumore maligno)
2) cellule mature o no che perdono la funzionalità
Diversità:
1- non serve blocco statico perchè l' organismo non le elimina
2- si opera su cellule organismo per cui grande selettività
Esistono F. ciclo
- specifico per un punto determinato del ciclo di crescita.
- aspecifico.
Polichemioterapia personalizzata con sospensioni per effetti 2nd specie su cellule in proliferazione (cute, capelli, cellule
bianche e mucose). Esiste un fenomeno di resistenza.
9] FARMACOGNOSIA
9.1] Variabilità nell' attività di una droga
9.1.1] Fattori Naturali
1) endogeni o genetici
- Età o stadio di sviluppo (tempo balsamico = momento di max concentrazione di droga nella pianta).
- Selezione del ceppo in grado di dare quantità maggiori
- Ibridazione di + specie x rafforzare un carattere
- Mutazione genetica dovuta a varii agenti
- Poliploidia = maggior concentrazione cromosomica (per riscaldamento)
2) esogeni o ecologici
- Clima (luce e temperatura)
- Latitudine ed altitudine
- Terreno
- Fattori biotici (simbiosi o antibiosi con altre piante)
9.1.2] Fattori Artificiali
9.1.2.1] Per reazione spontanea
- ossidazione
- polimerizzazione
- evaporazione
- racemizzazione
9.1.2.2] Per attività enzimatiche
1- idrolasi (es: glicosidi da scillarene a proscillaridina + glucosio)
2- ossidasi (es: perossidasi attiva su morfina in lattice ne altera 50%)
3- imbrunimento enzimatico per polifenolossidasi (Polifenoli => chinoni => comp. colorati). Cause = danni al
tessuto, polverizzazione, sbalzi di temperatura. Bloccato da acido ascorbico o da SO2 (an Solforosa).
4- irrancidimento cioè liberazione ac. grassi per lipasi. Bloccato da essicamento e/o disidratazione ,
riscaldamento
con solfato di sodio, ...
a) chetonico per via di micrococchi tipo aspergillus niger e con umido.
b) perossidico per grassi con gliceridi (alfa- beta) x assunzione autocatalitica di ossigeno (in gamma).
Catalizzata da Metalli e luce.
9.1.2.3] Per attività metaboliche di saprofiti e/o insetti
9.2] Conservazione delle droghe
9.2.1] Blocco momentaneo sistemi enzimatici
1- Essiccamento:
ad aria
a calore (stufa 60°)
liofilizzazione
2- Congelamento
3- Aggiunta chimica (pH, pressione osmotica, antisettici)
9.2.2] Stabilizzazione
1- a secco (stufa 80°- coagula proteine)
2- ad umido
= in liquidi bollenti
= a vapore (acqua o EtOH in autoclave a bassa pressione)
9.3] Droghe vegetali ed animali organizzate e non organizzate
Costituenti droghe:
1) organizzate o primarie di cui si dà
- origine
- aspetto
- caratteristiche di raccolta
- caratteristiche di preparazione
- caratteristiche di conservazione
2) non organizzate o insolite o secondarie
9.4] Analisi
9.4.1] Norme per l' identificazione
Morfologia
fiori, fusto, radici, ...
Caratteristiche fisiche
1) frattura
2) consistenza
3) struttura
4) solubilità e potere rotatorio
Caratteristiche organolettiche
odore e sapore
Strutture microscopiche
1) polvere, polline e spore
2) nr. stomi / mmq
3) indice di amido (diametro)
4) rapporto palizzata
Analisi chimica
1) nr. di saponificazione
2) nr. di acetilene
3) nr. di esteri
4) nr. di iodio
9.4.2] Controllo qualità
Purezza - materiale estraneo (accidentale) o sofisticazione (dolosa)
- infestazione da insetti
==> analisi con licopodio
9.4.3] Controllo attività
1- Dosaggio chimico
2- Dosaggio biologico (in vivo ed in vitro)
"Titolo" = quantità minima di PA presente in droga oppure numero minimo di UI di attività specifica per unità di peso.
9.4.4] Controllo purezza o innocuità
Sterilità = verificata in terreni di cultura per evidenziare miceti, schistomiceti e virus.
9.5] Droghe contenenti
1) carboidrati
1- Monosaccaridi
Azione per pressione osmotica intestinale. Energetici e per os lassativi, per vena diuretici.
Manna
D. Succo zuccherino del Frassino consolidato all' aria; C. Mannitolo (> 50%).
2- Polisaccaridi eterogenei
Insipidi, contengono mucillagini che gonfiano con acqua dando colloidi non adesivi; alcuni contengono acidi. per os
lassativi, su pelle protettivi. In genere consolidanti le FF.
Altea officinalis (malvacea) e Malva
U. emolliente e protettiva sulle mucose orale e GI in caso di irritazione.
3- Carboidrati e ac. organici a breve catena
Blandi lassativi; D. polpa del frutto
Cassia fistula (Leguminosa) e Tamarindo indico (Leguminosa)
2) trigliceridi o Ac. grassi.
Ricino = acido ricinoleico lassativo ed irritante.
Olio di spermaceti = lassativo emoliente
3) fenoli e polifenoli
1- Antranoli ed antrachinoni
Esistono come resine (liberi) o coniugate con zuccheri (in forma glucosidica); irritante mucosa I, purgativi ed irritanti di
contatto; antisettici.
-oli = Irritanti e non assorbiti se non da flora int. che li riduce. Devono essere invecchiati almeno un anno.
-oni = lassativi del crasso.
Saggi colorimetrici molto precisi.
Aloe (Lilliacea)
Frangula (Ramnacea)
D. succo di foglie conc. o crist.
D. corteccia essiccata
Cascara (Ramnacea)
Senna (Leguminosa)
D. corteccia essiccata
D. foglie
2- Derivati della floroglucina
Felce maschio (polipodiacea)
D. rizoma; C. ac. filicinico e butirrico; U. antielmintico per paralisi.
3- Tannini
Tannanti per pelli o astringenti; coagulano proteine.
Azione astringente che causa
1) vasocostrizione
Usi
- astringente
2) diminuzione secrezione ghiandolare
- antisettici
3) leggermente analgesico
- anestetici
Determinazione quantitativa
1) metodo di aglutinazione
- antidoti per avvelenamenti
2) metodo della pelle
Sono:
1- idrolizzabili
depsidi = esteri acidi polifenolici
glucosidi = liberano zucchero per idrolisi
2- in forma condensata
Noce di galla
Galla dovuta a puntura di un imenottero che depone uovo in germoglio di quercia.
Amamelide
U. esterno per cura emorroidi e varici; C. tannini.
4) saponine
Tx in vena perchè emolitici (mg/Kg). Sost. amorfe, inodore, starnutorie, irritanti per mucose, tussigeni.
Metodi di identificazione: 1- max diluizione per avere emolisi
2- indice di schiuma
3- indice pesce (60% / 1h)
Azioni:
vomitorio
purgante
stabilizzante delle emulsioni (tensioatt.)
sinergia con digitali
rende la memb. + permeabile
1- Triterpeniche
Poligala Senega (poligalacea)
D. radice e rizoma; C. senegina, ac. poligalico; U. espettorante (scioglie muco polmonare ma irrita mucosa gastrica).
Liquirizia (Leguminosa)
D. radice o rizoma; C. glicirrizina; U. eccipiente per masse pillolare, edulcorante, lievemente purgante con antrachinoni
per l' ulcera poichè diminuisce contrattilità gastrica.
2) Nucleo steroidico
Tx, hanno OH liberi, esterificati o legati a zucchero (glicosidi cardiotonici). Per via dell' idrolisi bisogna determinare il
titolo. Antiipertensivi ed antinevralgici.
Digitale (scrofulariacee)
D. foglie essiccate raccolte al 2° anno; C. ac. organici, coloranti, glucosidi cardiocinetici, enzimi e saponine ...; U.
Regola- Rallenta- Rafforza.
Strofantus (Apacinacea)
D. semi; C. strofantine ed uobaina.
Scilla (Lilliacea)
D. bulbo; C. mucillagine, glucosio, tannini e 2 glucosidi (Scillaren A e B).
Mughetto (Lilliacea)
D. tutta la pianta; C. convallatossina, convallaside, ... e saponine.
5) alcaloidi
1- nucleo xantinico o purinico
Eccitanti SNC a livello bulbare e corticale; vasomotore e respiratorio su SNP, diuretico e vasodilatatore, tonico
spasmolitico. Tutti semi.
Cala
Cacao
Tonico nervino.
Unico uso burro di cacao.
Caffè e The
2- nucleo steroidico
Aconitum
C. aconitine; U. anestetico locale, antinevralgico ma troppo Tx.
Veratro
3- nucleo tropanico
Tutti parasimpaticolitici (anticolinergici postgangliari), midriatici, antisecretori, spasmolitici, cardioaccelleratori.
Atropina e Joshomina hanno effetto eccitatorio corticale a dosi Tx; solo scopolamina sedativo antiasma, antispastico,
narcotico ed antiparkinson.
Belladonna
C. 98% Joshimmina.
Giusquiamo e Stramonio
C. scopolamina e joshiammina in parti eguali; F. sigarette (asma), ovuli (spasmi a sfinteri), olio (cute).
Coca
Blocca ripompaggio NA e produzione 2nd messaggero; benessere fisico, anestetico mucosa G, tonico nervino.
4- nucleo isochinolinico
Oppio
C. morfina, tebaina, papaverina, codeina; U. narcotico, analgesico, costipante;
Ipecuana
C. emetina (70%) e cefelkina; U. emetico, antiamebico ed espettorante.
Curari
Azione anticolinergica a livello placca motrice (blocca trasmissione parasimpaticolitica) ma non per os. U. coadiuvanti
anestesia generale.
5- nucleo idolico
Stricnina, brucina, ergotamina, reserpina (agisce su NA recettore (aumenta fuoriuscita NA ed aumenta pressione)).
Yoimbè
C. joimbina e corinantina; Effetto eccitante stricninico (antiadrenergico).
Rawolfia
C. reserpina e joimbina; U. sedativo, purgante, antielmintico, antiipertensivo.
Noce vomica
D. semi; C. stricnina; Eccitante midollare (accessi tetanici).
Segale cornuta
Sclerozio di Claviceps purpurea (ascomiceto) = 1 anno mentre in polvere = 5 anni.
Diverse forme:
in fase riproduttiva (sessuata)
in fase moltiplicativa (carridica)
in fase di conservazione.
Alcaloidi:
ergotamina
ergotossina
ergometrina
ENZIMI
Proteolitici
Pancreatina
Tripsina
Chenotripsina
Pelmolitici
Streptochinasi
Streptodormasi
Urochinasi
DOMANDE D' ESAME
1°
2°
- F. in gravidanza (limitazioni della barriera, fattori di - Modelli di studio del trasporto dei Framaci e trasporti stessi
scambio madre feto, velocità e metabolimo come limiti di (diffusione e trasporto, endocitosi e neurotrasmissione,
passaggio al feto, se aumenta il tempo aumenta la possibilità, terminazioni nervose isolate, binding o accumulo all' interno,
variazione del metabolismo, valutare se il F. è necessario al specificità, affinità, velocità, saturabilità)
feto)
-
- Tempo balsamico (tempo di raccolta migliore per avere
Farmacoresistenza
microorganismi,
(meccanismi
modificazione
di
degli
resistenza
enzimi
dei titolo max.)
della
permeabilità e del metabolismo)
- Claviceps purpurea
3°
4°
- Teoria occupazionale
- I recettori (definizione)
- Vari tipi di antagonismo
- Definizione di Farmaco
- Linearizzazioni
- Come fanno i F. ad agire
- Studio dei recettori
- Azione dell' alcool
- Grafici antagonisti- agonisti
- Azione di un F. che non agisce per recettori (purganti
- K di affinità
osmotici, Antiacidi, anestetici generali) e metodi di azione
- Recettori
-Ionotropi e metabotropici
- Disegno della membrana
- Costituzuione fisica
- Formazione 2nd messaggero (AMPc) ed i 4 meccanismi di - Iterazione FR
trasduzione
5°
6°
- Teoria occupazionale
- Biotrasformazioni dei F. nel metabolismo
- Teoria della velocità
- Cos' è un profarmaco
- Formula dell' iterazione FR e sua graficazione
- Induzione enzimatica
- Perchè esistono diverse teorie
- Vantaggi e svantaggi dell' induzione
- F. agonisti ed antagonisti (definizione, attività intrinseca)
- Inibizione enzimatica (Ranitidina ed antiulcera)
- Purezza delle droghe
- Droghe contenenti antrachinoni
- Metodo per analizzare la presenza di insetti
- Sofisticazioni ammesse
7°
8°
- Trasporti dei farmaci attraverso la membrana
- Meccanismo di azione dei F. chemiantibiotici
- Trasportio sinaptico
- Meccanismi per statici e per cidi
- Risultato dell' inibizione del sistema di ricaptazione con - Descrizione parete e membrana
Imipramina
- Droghe che contengono saponine
- Fattori che determinano il contenuto di PA (elenco
completo)
- Dove avviene la sintesi della proteina
