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Trappole e trabocchetti nei challenges dell’allergia alimentare
Tra le poche certezze della medicina, fino a qualche giorno fa, c’era quella riguardante
l’allergia alimentare: la dieta di eliminazione ed i test di scatenamento a doppio cieco
rappresentano il gold standard per una corretta diagnosi di allergia alimentare. Questo
rappresenta il metodo diagnostico migliore che evita (di fronte alla miriade di ciarlatani che
ruotano intorno all’allergia alimentare) inutili privazioni dietetiche, stress psicologici, spese
inutili per le famiglie. Ma…..
Di recente abbiamo ascoltato una relazione del Prof Lucio Armenio, Direttore della Clinica
pediatrica di Bari, che, a Fasano, ha segnalato questo lavoro.
Certo pone molti dubbi ma puntualizza una tecnologia ed evidenzia le insidie che si
nascondono nella esecuzione di un test che ormai è diventato di uso routinario (in mani
esperte).
Noi eseguiamo questo test in Ospedale, presso la Divisione di Pediatria dell’Ospedale
A.Perrino di Brindisi.
Fulvio Moramarco
Pitfalls in double-blind, placebo-controlled oral food challenges
Trappole e trabocchetti nei challenges dell’allergia alimentare
B. Niggemann, K. Beyer
Department of Pediatric Pneumology and
Immunology, University Children_s Hospital Charit_,
Berlin, Germany
Ci sono parecchi insidie potenziali nella procedure diagnostiche dell'allergia alimentare. Anche se il challenge
orale controllato viene considerato il gold-standard nella diagnosi di sintomi da allergia agli alimenti, specie se
effettuato in un modo double-blind (doppio cieco) e placebo-controllato, ci sono ancora molte domande senza
risposta. Prendiamo in considerazione gli aspetti più nuovi, che possono spiegare alcune insidie incontrate
durante il challenge orale.
Insidie riguardanti il risultato del challenge orale.
Solitamente, lo scopo di tutto il challenge è una risposta ‘si’ ‘no’ per decidere se il paziente deve eliminare dalla
dieta un alimento. Tuttavia, in molti casi l'osservatore ed il medico responsabile sono tentati di valutare un
challenge come verosimilmente (questionable) positivo o verosimilmente (questionable) negativo.
Di conseguenza, può essere importante proporre dei criteri per stabilire quando arrestare un challenge e
dichiararlo positivo o negativo.
Una chiara e obiettiva reazione clinica - particolarmente se l'intervallo di tempo fra ingestione e reazione clinica
è breve - può condurre facilmente a dichiarare che il test è positivo. Ciò avviene in caso di orticaria generalizzata
o anafilassi. Tuttavia, i sintomi clinici devono essere misurabili o persino quantificabili per essere obbiettivi.
Che cosa è il vomito? Il vomito è un segno chiaro e visibile, ma naturalmente può essere di origine psicologica,
per esempio se il paziente ha un'avversione contro l'alimento o si ricorda delle reazioni cliniche del passato. Ciò
può accadere anche se il challenge viene effettuato in modo double-blind e placebo-controllato. Per questi
motivi, un episodio di vomito non dovrebbe condurre ad arrestare un challenge alimentare; il vomito dovrebbe
essere severo e/o ripetuto. Un sintomo, che si ripete una seconda o terza volta, è più probabile possa essere
determinato da una risposta positiva ad un dato alimento.
Un'altra situazione è il caso dell’orticaria. Mentre una o due macchie intorno alla bocca possono riflettere
semplicemente orticaria da contatto e l'alimento può essere tollerato se somministrato per via orale, l’orticaria o
il rossore generalizzati. possono essere una chiara ed obiettiva reazione positiva (in assenza di orticaria cronica
o di orticaria factitia).
Certamente, sintomi soggettivi quali le palpitazioni, il bruciore della lingua, il dolore addominale non sono
sufficienti per valutare come positivo un challenge all'alimento. La situazione diviene difficile se viene segnalato
prurito nella bocca o sulla pelle senza altri sintomi visibili. Anche se questo può rappresentare l'inizio di una
reazione allergica, dovrebbe essere indotta una reazione più chiara ed obbiettiva, per esempio somministrando
una dose elevata. Ci sono meno spazi per il dubbio se due o più organi sono implicati, per esempio pelle più
tratto gastrointestinale o pelle più apparato respiratorio. I sintomi dalle alte o basse vie aeree sempre un segno
chiaro e dovrebbero essere presi seriamente in considerazione, anche se viene coinvolto solo il naso.
L'intervallo di tempo fra la somministrazione dell'alimento e l'osservazione della reazione clinica è un fattore
ambivalente. Certamente, più precocemente il sintomo sarà osservato, più probabile sarà che si tratti di una
reazione vera. Sintomi clinici che compaiono 48 h dopo il challenge possono essere presi in considerazione solo
in casi speciali. Al contrario, molti autori non considerano le reazioni cliniche che compaiono dopo più di 2 h
(fase tardiva), che non permetterebbero una diagnosi di esacerbazione eczematosa, per esempio, come
sintomo alimento-correlato. Poichè l'esacerbazione eczematosa è particolarmente difficile da misurare,
dovrebbe essere usato un sistema di punteggio della severità quale l'indice SCORAD. Per una reazione positiva
sembra realistico richiedere una differenza di almeno 10 punti.
Se una decisione non è possibile in base ad una reazione clinica poco chiara, ma si temono danni al paziente in
caso di somministrazione di una dose più elevata, ci sono due possibilità: aspettare altri 15 minuti, o ripetere
ancora la stessa dose.
Challenge falsi positivi e falsi negativi
Possibili cause di falsi negativi
L’uso di farmaci durante il challenge per colpa dei medici (per esempio che non ritirano un farmaco
potenzialmente interferente in tempo utile prima del test) o dei genitori (per esempio una madre che ignora gli
effetti interferenti e somministra un antistaminico senza informare il medico).
Un'ipotesi è che una tolleranza specifica di breve durata (SOTI) possa essere indotta aumentando la quantità di
alimento offendente, somministrato a dosi crescenti: ciò conduce ad una tolleranza clinica.
Possibili cause di falsi positivi
Può essere praticamente difficile da effettuare una dieta rigorosa durante il challenge, per esempio se il
personale delle cucine ospedaliere non rispetta le richieste o semplicemente viene commesso un errore.
Ci sono spesso nel reparto molti altri bambini e/o ospiti: questi possono involontariamente dare al bambino un
alimento, che determina una reazione clinica positiva che può allora essere attribuita ad uno degli altri alimenti in
questione o al placebo, con conseguente valutazione falsamente positiva del challenge.
La dieta di eliminazione effettuata prima del challenge in bambini con eczema atopico può essere responsabile
di reazioni di tipo immediato non segnalate precedentemente dai genitori.
Possibili cause di reazioni false positive o false negative
La presenza di fattori favorenti è tra le spiegazioni più plausibili della inadeguata riproducibilità di un challenge.
Ciò è vero sia per le reazioni cliniche negative che per quelle positive. Il fattore favorente più noto è l’esercizio
fisico. Con l’ anafilassi a esercizio fisico, indotta da alimenti (FDEIA) e l’orticaria da esercizio fisico indotta da
alimenti (FDEIU) l'alimento da solo o l'attività fisica da sola sono ben tollerate. Invece il consumo di un alimento
dopo 30 - 45 minuti dall’esercizio fisico può produrre una chiara e possibilmente grave ed immediata comparsa
di sintomi allergici.
Altri fattori favorenti sono i farmaci (per esempio aspirina), alcool, un bagno o un sauna caldo, fattori ormonali
(per esempio periodo mestruale), infezioni respiratorie o gastrointestinali, mastocitosi sistemica o fattori
psicogeni (per esempio stress). Una combinazione di questi fattori favorenti può avere affetti avversi in fase
diagnostica o ridurre la riproducibilità di un challenge. In conclusione, se i fattori favorenti influenzano una
reazione, questa non può essere riproducibile nel test a doppio cieco e placebo-controllate (DBPCFC) dove
questi fattori non sono influenti. Per contro, i fattori favorenti possono determinare reazioni positive durante il
challenge che non si erano mai manifestate in passato.
Conseguenze possibili della decisione di interrompere un challenge
La durata di un challenge può influenzare la sintomatologia segnalata. Talvolta la sintomatologia immediata può
essere osservata più spesso durante il challenge perché gli autori non continuano a somministrare una quantità
di alimento sufficientemente grande per determinare eczemi - anche se aspettano per osservare le reazioni della
fase tardiva.
La stessa cosa può avvenire per l’anafilassi. Solitamente, i challenges non determinano grandi rischi di reazione
anafilattica severa, ma sono destinati a stabilire il dosaggio minimo che fornisca una risposta ‘Si – No’ per
decidere di una dieta. Di conseguenza sono osservati e segnalati soltanto i sintomi minori ed il pericolo insito
nell’alimento può essere sottovalutato.
Challenge orali e induzione di tolleranza specifica
Può una dieta di eliminazione precedente indurre sintomi allergici di tipo immediato in un challenge?
In bambini con eczema atopico, i genitori, senza alcun test di conferma, spesso eliminano dalla dieta il latte
vaccino. In questo caso una ulteriore dieta di eliminazione, prima del challenge, non cambierà la situazione e il
challenge dimostrerà o escluderà un'allergia clinicamente rilevante senza segnalare nuovi sintomi.
Tuttavia, una dieta di eliminazione prima del challenge in bambini con eczema atopico indotto da alimenti
potrebbe essere responsabile di sintomi clinici di tipo immediato, che non erano stato segnalati dai genitori.
Questa osservazione può essere spiegata come effetto del `SOTI invertito'. L'arresto della somministrazione
quotidiana dell'alimento durante la fase di eliminazione può condurre alla perdita di tolleranza orale specifica con
la conseguenza di `nuovi', sintomi di tipo immediato che i pazienti non avevano presentato quando l'alimento
veniva ingerito quotidianamente. Il substrato immunologico del fenomeno di manifestazioni cliniche di tipo
immediato, durante il challenge, precedentemente non osservate, non è noto.
E’ possibile che alcune persone possano ignorare la loro allergia all’alimento; essi sono asintomatici soltanto
perché sono quotidianamente SOTI (Specific Oral Tollerance Induction). Al contrario, un numero considerevole
di pazienti con una storia di allergia alimentare non reintroduce l'alimento corrispondente dopo un challenge
negativo. Quindi bisogna sempre tenere in conto che evitare un allergene può condurre ad induzione dei sintomi
allergici.
Il Challenge orale titolato può determinare una induzione alla tolleranza specifica?
Con il SOTI si realizza una tolleranza all'alimento offendente somministrato per via orale, cominciando dai
dosaggi molto bassi, che giornalmente vengono aumentati fino alla quantità assunta giornlmente. Quindi
l’alimento viene somministrato quotidianamente in una quantità di mantenimento. L'induzione specifica di
tolleranza orale (SOTI) sembra essere un processo specifico (l'induzione di tolleranza con il latte vaccino
sembra non indurre la tolleranza all'uovo di gallina) e finora, almeno in un sottogruppo di pazienti, non sembra
avere un effetto di lunga durata al termine della somministrazione in quantità regolari.
Ciò è illustrato da un caso clinico: Una ragazza di 3 anni (E.Y.) ha sofferto di eczema atopico e la mamma
sospetta un peggioramento legato ad alimenti. Test allergologici confermano sensibilizzazione al latte vaccino,
all'uovo della gallina, all'arachide, al frumento ed alla soia. Viene iniziato un DBPCFC (test a doppio cieco) con il
latte vaccino, uovo di gallina e placebo. Al secondo punto di titolazione il bambino presenta nausea e sviluppa
un rush cutaneo alla faccia (ma non vomito, né orticaria). È stato deciso procedere con il challenge alle dosi
successive (compresa la ripetizione della dose completa nel giorno successivo). Il test fu completamente
tranquillo. Il latte vaccino(responsabile della sintomatologia con doppio cieco) fu escluso dalla dieta, ma 7 giorni
dopo la madre ha somministrato al bambino due cucchiaini da tè di yogurt. Venti minuti più tardi la ragazza ha
vomito due volte, ha presentato orticaria nella zona del collo, tosse e wheezing. Fu suggerita una dieta
completamente priva di latte vaccino.
Un'ipotesi intrigante è quindi che durante il challenge può essere indotta una tolleranza orale specifica di breve
durata. Questa tolleranza clinica all'alimento, tuttavia, può essere transitoria. Vi è evidenza che persino evitare
l’alimeto per qualche giorno possa essere sufficiente per perdere la tolleranza acquistata.
Conclusioni
Le sfide a doppio cieco e placebo-controllate agli alimenti ancora rappresentano il gold standard per l’allergia
alimentare ed evitare diete ingiustificate, che possono alterare severamente lo sviluppo del bambino ed avere
anche conseguenze relative a non corretta identificazione dell’allergene offendete e dei sintomi. Tuttavia,
devono essere considerati molti aspetti per evitare le insidie insite nel tes. Anche se una standardizzazione al
100% della procedura di challenge non sembra realistica, dovemo impegnarci a migliorare la metodologia usata
finora. Al contrario, il rapporto possibile di DBPCFC e SOTI possono offrire i vantaggi potenziali per approcci
terapeutici futuri dell'allergia alimentare