ANTIARITMICI
CLASSE I B
Lidocaina,Tocainide,Mexiletina
Università degli studi di Cagliari
Facoltà di Medicina e Chirurgia
Dipartimento di Neuroscienze”B. B. Brodie
Sezione Farmacologia Clinica
Prof.ssa Maria Del Zompo
Sulla base della classificazione di Vaughan Williams appartengono alla
classe IB degli antiaritmici: Lidocaina, Tocainide, Mexiletina.
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CLASSE I B
LIDOCAINA, TOCAINIDE, MEXILETINA
•
BLOCCO CANALI Na+ (APERTI E INATTIVATI)
•
AUMENTO CORRENTI RIPOLARIZZANTI K+
EFFETTI ELETTROFISIOLOGICI
•
AUMENTO VELOCITA’ CONDUZIONE
•
REFRATTARIETA’ CELLULE VENTRICOLARI
•
DURATA POTENZIALE D’AZIONE
•
NO EFFETTO SU MIOCARDIO ATRIALE
Presentano delle differenze minime che riguardano in parte l’azione sui
canali rapidi del sodio e in parte l’azione sulla fase 3 del potenziale. La
classe 1° agisce bloccando i canali del sodio voltag gio dipendenti;
rallentano la velocità di entrata del sodio perciò la fase 1 del potenziale
d’azione. Il risultato di tale azione è una riduzione dell’eccitabilità e della
velocità di conduzione.
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EFFETTI TERAPEUTICI
•
DELLA CONDUZIONE,
•
REFRATTARIETA’
•
ONSET RAPIDO
•
TEMPO DI RECUPERO BREVE
•
ATTIVITA’
SU
TESSUTI
DEPOLARIZZATI
(ISCHEMICI,
IPOSSICI) E ALTE FREQUENZE
• TACHIARITMIE VENTRICOLARI E PREVENZIONE RECIDIVE
FIBRILLAZIONE VENTRICOLARE
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LIDOCAINA
CH3
ANESTETICO LOCALE DI TIPO
AMIDICO
O
NH
C
CH3
CH2
N
CH3
CH3
Lidocaina
•
BLOCCA SIA I CANALI APERTI SIA INATTIVI
•
IL CANALE AL Na+ IN PRESENZA DI LIDOCAINA SEMBRA
ASSUMERE UNA CONFORMAZIONE NONCONDUCTING
•
IL RECUPERO DAL BLOCCO E’ MOLTO RAPIDO (TESSUTI
ISCHEMICI)
•
ABOLIZIONE
AUTOMATISMO
VELOCITA’ CONDUZIONE
ECTOPICO
E
RIDUZIONE
La lidocaina è un anestetico locale che è utile anche per il trattamento
acuto per via endovenosa delle aritmie ventricolari. La lidocaina blocca i
canali al sodio cardiaci sia aperti sia inattivi. In particolare, sembra che in
presenza del farmaco i canali al sodio assumano una conformazione che
non permette loro la conduzione. Il recupero dall’inattivazione è molto
rapido, pertanto la lidocaina esercita un effetto maggiore in tessuti
depolarizzati e/o in tessuti a rapida conduzione.
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LIDOCAINA – FARMACOCINETICA ED EVENTI
AVVERSI
•
BEN ASSORBITA ORALMENTE MA VA INCONTRO A PRIMO
PASSAGGIO
•
LEGAME CON α1- GLICOPROTEINA (70 %)
•
EMIVITA= 100-120 MINUTI
•
CRISI
EPILETTICHE
(AD
ALTI
DOSAGGI),
TREMORI,
DISARTRIA, NISTAGMO
METABOLISMO
EPATICO 70 %
(DEALCHILAZIONE)
DUE METABOLITI CON
ATTIVITA’ ANTIARITMICA
E ANESTETICO LOCALE
MONOETILGLICINA
XILIDIDE
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LIDOCAINA – INTERAZIONI FARMACOLOGICHE
• AUMENTO CONCENTRAZIONI DI LIDOCAINA CON:
•
CIMETIDINA
•
TOCAINIDE
•
POLIMIXINA B E
NEOMICINA
•
MEXILETINA
•
PROCAINAMIDE
•
PROPANOLOLO e ß
BLOCCANTI
•
CHINIDINA
•
•
AMIODARONE
MIORILASSANTI NON
DEPOLARIZZANTI
• LA LIDOCAINA AUMENTA LE CONCENTRAZIONI DI :
•
SUCCINILCOLINA
La clearance della lidocaina è ridotta nella patologie a carico del fegato
durante trattamento con cimetidina o beta-bloccanti e durante infusione
prolungata.
Il propanololo prolunga l’emivita plasmatica della lidocaina.
La lidocaina è metabolizzata dal CYP3A4, in caso di contemporanea
somministrazione di farmaci inibitori di tale citocromo si può avere un
innalzamento delle concentrazioni ematiche della lidocaina causando un
aumento della tossicità del farmaco.
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CLASSE I C
PROPAFENONE, FLECAINIDE, INDECAINIDE,
MORICIZINA
•
BLOCCO CANALI Na+ (APERTI)
•
BLOCCO CORRENTI K+ E Ca2+
EFFETTI ELETTROFISIOLOGICI
•
FORTE RALLENTAMENTO CONDUZIONE
•
MARCATA DEPRESSIONE Vmax
Sulla base della classificazione di Vaughan Williams appartengono alla
classe IC degli antiaritmici: Propafenone, Flecainide, Indecainide,
Moricizina
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EFFETTI TERAPEUTICI
•
SOPPRESSIONE AUTOMATISMO SA, RALLENTAMENTO AV E
CONDUZIONE
•
A NORMALI FREQUENZE NESSUN EFFETTO SU POTENZIALE
D’AZIONE E REFRATTARIETA’
•
BLOCCO CANALI Na+ DURATURO
POTENZA
A
FREQUENZE ALTE
FLECAINIDE MOLTO USATA PER TACHIARITMIE PAROSSISTICHE
ATRIALI (PREVENZIONE E TRATTAMENTO)
SCARSO EFFETTO SULLE ARITMIE
VENTRICOLARI
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PROPAFENONE
CH2
CH2
CO
O
CH2
CHOH
CH2
NH
C3H7
Propafenone
•
BLOCCANTE DEL CANALE AL Na+
•
DIMINUISCE LA CONDUZIONE NEI TESSUTI FAST-RESPONSE
•
ANTAGONISTA BETA ADRENERGICO
•
PROLUNGA IL PR E IL QRS
•
EFFETTI AVVERSI: ACCELERAZIONE RISPOSTA
VENTRICOLARE, ESACERBAZIONE DELLO SCOMPENSO
CARDIACO E BRONCOSPASMO CON BRADICARDIA SINUSALE
Il propafenone è un bloccante dei canali per il sodio con un tempo di
recupero relativamente lento. Alcuni studi suggeriscono che il
propafenone blocchi i canali per il potassio come la flecainide. La sua
azione elettrofisiologica principale consiste nel rallentare la conduzione
nei tessuti a risposta rapida. Il farmaco è una miscela racemica, mentre
gli enantiomeri non differiscono nella loro proprietà di blocco del canale
per il sodio, l’S-(+)-propafenone è un beta-bloccante in vivo e nell’uomo. Il
propafenone allunga l’intervallo PR e QRS.
Gli effetti collaterali che si possono verificare durante la terapia con il
propafenone includono accelerazione della risposta ventricolare in
pazienti con flutter atriale, aumento della frequenza o della gravità di
episodi di tachicardia ventricolare da rientro, peggioramento
dell’insufficienza cardiaca ed effetti collaterali da blocco beta-adrenergico
quali bradicardia e broncospasmo.
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PROPAFENONE - FARMACOCINETICA
•
LEGATO 97 % α - GLICOPROTEINA ACIDA
•
METABOLISMO EPATICO: FECI E URINE
•
DUE METABOLITI: 5-IDROSSIPROPAFENONE E N-DEALCHIL
PROPAFENONE
•
EMIVITA: 7-8 ORE
•
AGGIUSTAMENTO DOSE IN INSUFFICIENZA EPATICA O
RENALE
•
INIBISCE CITOCROMO P 450 (CHINIDINA, DIGOSSINA, ΒBLOCCANTI, WARFARIN)
Il propafenone è assorbito bene ed è eliminato per via epatica e renale.
L’attività del citocromo CYP2D6, un enzima che funzionalmente è assente
nel 7% circa della popolazione caucasica e afro-americana, è il principale
fattore che determina la concentrazione plasmatica del propafenone e
quindi l’azione clinica del farmaco. Nella maggior parte dei soggetti, il
propafenone subisce un pronunciato metabolismo di primo passaggio a 5idrossipropafenone, un metabolita equipotente al propafenone nella
capacità di blocco del canale per il sodio, ma meno potente come betabloccante. Un secondo metabolita, l’N-dealchil propafenone, è formato da
metabolismo non mediato da CYP2D6, ed è meno potente come bloccante
del canale per il sodio e come beta-bloccante. Il metabolismo mediato dal
citocromo CYP2D6 è saturabile, per cui piccoli aumenti della dose
somministrata possono aumentare la concentrazione plasmatica di
propafenone in modo non proporzionato.
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FLECAINIDE
CF3CH2O
H
CONHCH2
N
OCH2CF3
Flecainide
•
BLOCCA LA CORRENTE AL Na+ E LA CORRENTE AL K+
RITARDATA
•
SI DISSOCIA MOLTO LENTAMENTE DAL CANALE AL Na+
•
PROLUNGA LA DURATA DEL PR, QRS E QT ANCHE A
FREQUENZE NORMALI
•
EFFETTI AVVERSI: VISIONE OFFUSCATA, ESACERBAZIONE
SCOMPENSO CARDIACO CONGESTIZIO
•
ARITMIE LETALI
L’effetto della flecainide sembra essere attribuibile alla velocità di
recupero dal blocco molto lenta dopo blocco dei canali al sodio. La
flecainide in vitro blocca le correnti al sodio e le correnti delayed rectifier
del potassio a concentrazioni simili. In vitro blocca anche le correnti al
calcio. La durata del potenziale d’azione è diminuita nelle cellule del
Purkinje, probabilmente per il blocco dei canali per il sodio ad apertura
ritardata, ma prolungata nelle cellule ventricolari, probabilmente a causa
del blocco delle correnti delayed rectifier.
La flecainide prolunga la durata del PR, del QRS e degli intervalli QT
persino con ritmi cardiaci normali.
La flecainide produce pochi disturbi nella maggioranza dei pazienti:
l’effetto non cardiaco più frequente consiste nell’offuscamento dosedipendente della vista. In pazienti con funzione ventricolare sinistra ridotta
si può aggravare lo scompenso cardiaco congestizio. L’effetto più grave
consiste nell’induzione o aggravamento di aritmie potenzialmente fatali.
La flecainide può anche causare blocco cardiaco in pazienti con patologie
del sistema di conduzione.
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FLECAINIDE - FARMACOCINETICA
•
ASSORBITA BENE PER VIA ORALE
•
EMIVITA: 10 ORE
•
METABOLISMO EPATICO (CYP2D6)
•
ESCREZIONE RENALE
La flecainide è ben assorbita. L’emivita di eliminazione è minore con
acidificazione delle urine (10 ore) che con alcalizzazione (17 ore).
L’eliminazione avviene sia per escrezione renale del farmaco
immodificato, sia mediante metabolismo epatico a metaboliti inattivi.
Quest’ultimo è mediato dal CYP2D6. Comunque, persino in pazienti in cui
questa via è assente, per polimorfismo genetico o inibizione di altri
farmaci, l’escrezione renale è generalmente sufficiente a prevedere
l’accumulo del farmaco.
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