Radionuclidi nella Medicina Nucleare:
LA MEDICINA NUCLEARE
E’ una branca specialistica che si avvale dell’uso di radionuclidi artificiali in
forma non sigillata a scopo diagnostico, terapeutico e di ricerca biomedica.
Da soli o legati a molecole vettrici i radionuclidi vengono introdotti
nell’organismo sotto forma di soluzioni, sospensioni, aerosol; si comportano
come traccianti funzionali (permettendo studi diagnostici in “vivo”) oppure si
concentrano in tessuti patologici permettendone il riconoscimento.
Le immagini medico-nucleari vengono ottenute tramite la rilevazione di
fotoni emessi dai radiofarmaci metabolizzati dall’organismo e accumulati nei
punti di interesse.
E’ quindi il paziente che emette raggi gamma: tale emissione viene
registrata da apposite apparecchiature i tomografi SPECT e PET in grado
poi di ricostruire la corrispondente immagine.
Sviluppo Storico
1920 L’inizio…….
1926 Prima applicazione
terapeutica
1930 Periodo di Curie &
Joliot
Sviluppo Successivo
1940 Strumentazione per
“Imaging”
1950 Radiofarmaci moderni
1970 Introduzione della PET
Futuro
l Tecnologia
l Nuovi
delle Immagini
Prodotti Radiofarmaceutici
l ‘Molecular
l Sviluppi
medicine’
legati alla Genetica
La Radioattività
La Radioattività è un processo naturale, ma può
essere anche indotto in seguito a bombardamento
con elevata energia, mediante uso di opportune
particelle (es.. Neutroni, elettroni, e altri nuclei)
Questo tipo di processo viene di solito definito
come Trasmutazione Nucleare
Nuclide: uno specifico atomo con un numero definito di protoni e neutroni.
RADIOISOTOPI:
Isotopi non stabili in natura che quindi subiscono processi di decadimento
spontaneo.
DECADIMENTO DI UN RADIONUCLIDE
DECADIMENTO DI UN RADIONUCLIDE
Radionuclidi usati in
Medicina Nucleare
Possono essere suddivisi in due tipi:
1) Radionuclidi per uso diagnostico
! Dovrebbero emettere solo raggi γ
! Le particelle α e β sono assorbite all interno del corpo
e perciò incrementano la dose di radioattività consentita
al paziente oltre ai possibili danni arrecati.
2) Radionuclidi usati a scopo terapeutico
! Di solito sono raggi β
! In tal modo l elevata energia viene distribuita solo nella
zona interessata, limitando I danni ai tessuti circostanti.
Radionuclidi usati in
Medicina Nucleare
α
neutrone
β
γ o raggi-X Il positrone (detto anche antielettrone) è l'antiparticella dell'elettrone. Ha carica
elettrica pari a +1, e spin di 1/2, e la stessa massa dell'elettrone.
Quando un positrone si annichila con un elettrone, la loro massa viene
convertita in energia, sotto forma di due fotoni ad altissima energia nella banda
dei raggi gamma, secondo il seguente processo:
e+ + e 2 fotoni γ
Un positrone può essere generato dal decadimento radioattivo con emissione
di positroni, o dall'interazione con la materia di fotoni con energia superiore a
1,022 MeV. Questo processo viene chiamato produzione di coppie, in quanto
genera sia un positrone che un elettrone, dall'energia del fotone. Il positrone ha
la carica elettrica di un protone ma massa pari a quella dell'elettrone, cosa che
rende l'atomo di positronio 2.000 volte più leggero rispetto all'atomo di
idrogeno.
Cosa è importante considerare in un
Radionuclide per uso diagnostico
Per uso diagnostico bisogna tener conto
dei seguenti fattori :
l
l
l
La dose di radiazione da somministrare
al paziente
Penetrazione nei tessuti
Efficienza ad essere rivelato
Le tre più importanti proprietà da considerare
nella scelta di un radionuclide:
l
L’emivita fisica
l
Il tipo di radiazione emessa
l
L’energia della radiazione emessa
Altri fattori da considerare:
l
l
l
l
Non deve essere tossico
Una elevata attività specifica
peso MBq/g)
Carrier free
Disponibilità e costo
(attività/
Il radionuclide più utilizzato attualmente in Medicina Nucleare è il 18F, la sua
produzione richiede l’utilizzo di un acceleratore circolare di particelle: il
Ciclotrone .
TOMOGRAFO SPECT
Un tomografo a fotone singolo si
basa sulla rivelazione di un singolo
fotone emesso da un nucleo
radioattivo. Il radionuclide più
utilizzato è il Tc99m complessato da
vari leganti in modo da ottenere un
radiofarmaco specifico per le varie
applicazioni.
TOMOGRAFO PET
Un tomografo ad emissione
di positroni si basa sulla
rivelazione in coincidenza dei
due fotoni generati dall’
annichilazione tra il positrone
emesso da un nucleo
radioattivo ed un elettrone
della materia circostante. Il
radionuclide più utilizzato è il
F18.
TOMOGRAFO SPECT (Single Positron Emission Tomography) La SPECT utilizza isotopi radioattivi che
emettono radiazioni gamma, cioè
radiazioni elettromagnetiche, come la
luce o le onde radio, ma con frequenza
ed energia più elevate. Gli isotopi
radioattivi utilizzati per la realizzazione dei
radiotraccianti impiegati in questa
metodica (come ad esempio il
Tecnezio-99m) sono facilmente disponibili
commercialmente.
Il sistema di rivelazione (tomografo
SPECT) è costituito da un rivelatore
rotante intorno al paziente per registrare
le radiazioni emesse nelle molteplici
direzioni angolari.
l rivelatore è una gamma camera, ovvero un rivelatore di radiazioni di grandi dimensioni (es. 35x55 cm), che, nel processo di rivelazione di una radiazione gamma, ne assorbe l’energia e la trasforma in impulsi ele?rici. Ogni volta che la gamma camera rivela una radiazione, viene prodo?o un impulso. Gli impulsi vengono digitalizzaB e tu?e le informazioni vengono pertanto registrate e memorizzate da un calcolatore ele?ronico. Per ognuna delle molteplici posizioni della gamma camera a?orno al paziente durante l’esecuzione dell’esame SPECT, la rivelazione di un numero elevato di radiazioni e il riconoscimento del punto da cui le radiazioni sono state emesse dal corpo del paziente, porta alla formazione di una immagine di distribuzione del tracciante radioaHvo (immagine scinBgrafica). Le immagini scinBgrafiche non sono tu?avia immagini tomografiche (immagini di sezioni corporee), in quanto sono o?enute registrando le radiazioni emesse dal corpo del paziente senza informazioni sulla profondità del punto da cui sono state emesse. Per o?enere immagini tomografiche, le singole immagini scinBgrafiche, registrate dalla gamma camera nelle diverse posizioni angolari a?orno al paziente, vengono elaborate da complessi algoritmi matemaBci di ricostruzione che forniscono le immagini di distribuzione del radiotracciante secondo piani di sezione assiale (ovvero perpendicolari all'asse corporeo. Schema di formazione di immagini SPECT Le sezioni assiali possono essere rielaborate mediante calcolatore ele?ronico e organizzate in sezioni sagi?ali, coronali o secondo l'orientamento desiderato, mediante tecniche di interpolazione. Sezioni coronali e sagittali derivate da sezioni assiali SPECT
TOMOGRAFO SPECT (Single Positron Emission Tomography) Per rendere il sistema di rivelazione più efficiente e ridurre i tempi di esecuzione dell’esame, esistono tomografi SPECT a testa mulBpla, ovvero cosBtuiB da 2 o 3 gamma camere rotanB, che rivelano simultaneamente la radioaHvità in diverse posizioni angolari. Le cara?erisBche tecniche dei sistemi di rivelazione di corrente generazione sono tali da o?enere una buona qualità delle immagini SPECT, ma inferiore rispe?o a quella della PET e di altre tecniche tomografiche (TC e RM). Ad esempio, la capacità di riconoscere stru?ure di piccole dimensioni o stru?ure tra loro vicine (risoluzione spaziale della tecnica) è dell’ordine di 7-­‐8 mm in SPECT, mentre di 4-­‐5 mm in PET e inferiore a 1 mm in TC e RM. Positron Emission Tomography
(PET)
Positron Emission Tomography
(PET)
La PET utilizza radiotraccianti che emettono positroni
(particelle che hanno la stessa massa degli elettroni,
ma carica elettrica positiva).
Gli isotopi radioattivi usati per rendere radioattivi i
radiotraccianti PET (carbonio-11, ossigeno-15,
azoto-13 e fluoro-18) hanno tre principali caratteristiche
(che li differenziano dagli isotopi radioattivi usati in
SPECT):
Decadono con l’emissione di positroni
Decadono rapidamente, in tempi dell’ordine dei
minuti.
Positron Emission Tomography
(PET)
E’ quindi necessario che un centro PET sia dotato, oltre che di un tomografo
PET, anche di un ciclotrone (macchina acceleratrice di particelle usata per la
produzione degli isotopi radioattivi) o che ci sia un ciclotrone nelle vicinanze.
La PET è dunque una tecnica più complessa e costosa rispetto alla SPECT, e
per questo per molto tempo è stata la meno diffusa.
Rappresentano (ad eccezione del fluoro-18) i corrispettivi radioattivi dei
composti naturali costituenti la materia (carbonio, ossigeno, azoto). Il
fluoro-18, isotopo "pseudo-naturale", viene impiegato in quanto può essere
facilmente sostituito in una molecola ad un nucleo di idrogeno. Anche se
solamente un numero limitato di radiotraccianti emittenti positroni è entrato
nella pratica clinica della PET, teoricamente è possibile “marcare” un numero
infinito di composti normalmente presenti nell’organismo per formare
radiotraccianti adatti a studiarne le diverse funzioni. La disponibilità di
radiotraccianti “fisiologici” rappresenta una caratteristica favorevole della PET
(in particolare rispetto alla SPECT).
Positron Emission Tomography
(PET)
l
E’ una forma di “imaging” nucleare che fa uso
di positroni:
–
–
l
carbonio-11 (incorporato nel glucosio)
fluoro-18, azoto-13, ossigeno-15.
Tutti questi radioisotopi hanno breve emivita
(carbonio-11, 20.3 min) – e perciò devono
essere preparati al momento mediante un
ciclotrone.
Alcuni esempi di radionuclidi usati nella PET:
Radionuclide
Carbonio-11
Rame-64
Emivita
20.3 min
12.8 h
Iodio-122
Iodio-131
3.76 min
8.1 giorni
Ferro-52
Azoto-13
8.2 h
9.9 min
Stronzio-85
Ossigeno-15
Tecnezio-99m
64 giorni
123 sec
6h
Applicazioni
Studi metabolici
Diagnostica per cancro e disordini
metabolici.
Studio a livello ematico
Diagnosi disturbi della tiroide e
cancro
Tracciante del Fe per le ossa.
Usato come 13NH per studi di
perfusione a livello cardiaco
Studio metabolismo della ossa
Usato per studi flussi ematici.
Il radionuclidi più ampiamente usato
come radiofarmaco
PET
l
l
l
Per esempio, i pazienti possono essere trattati
con glucosio marcato per monitorare il
metabolismo celebrale.
L’emissione di positroni porta ad annichilazione:
Due raggi gamma viaggiono in direzioni opposte
0
0
0
e
+
e
→
2
+1
−1
0γ
Principi della PET
l
l
l
I raggi γ sono rivelati da due detector
localizzati a 180° tra loro.
Lo scanner è caratterizzato da un numero
elevato di detector.
In genere un’immagine viene ottenuta dopo la
produzione di diversi milioni di eventi di
annichilazione.
Principi della PET
Un positrone (elettrone positivo) emesso per decadimento di
un nucleo radioattivo presente nell’organismo dopo la
somministrazione del radiotracciante, percorre una breve
distanza (dell’ordine di frazioni di mm) e, dopo aver ceduto in
interazioni successive tutta la sua energia, incontra un
elettrone della materia. L’interazione tra un elettrone e un
positrone dà luogo ad un evento, noto come evento di
annichilazione, in cui le masse del positrone e dell’elettrone
scompaiono per generare due radiazioni elettromagnetiche
emesse a 180° l’una rispetto all’altra.
Principi della PET
Un tomografo PET è costituito in genere da anelli
di migliaia di rivelatori di dimensioni molto piccole
(dell’ordine di pochi millimetri, ciascun rivelatore),
che permettono di rivelare le radiazioni
elettromagnetiche di annichilazione che
fuoriescono dal corpo del paziente,
simultaneamente, in molteplici posizioni angolari.
La rivelazione delle radiazioni dà luogo ad impulsi
elettrici che, digitalizzati, vengono registrati e
memorizzati da un calcolatore elettronico. Come
per la SPECT, i dati acquisiti vengono poi
elaborati mediante algoritmi di ricostruzione, per
ottenere immagini di radioattività (distribuzione
del radiotracciante) in sezioni corporee.
I sistemi e le tecniche di rilevazione PET hanno avuto in questi anni una
rapida e importante evoluzione, che ha portato alla produzione di immagini di
elevata qualità con una risoluzione spaziale dell’ordine di 4-5 mm.
Sezioni assiali di uno studio cerebrale PET con 18F-FDG, che mostrano le zone dell'encefalo
metabolicamente attive
Il ciclotrone è un acceleratore circolare di particelle che utilizza la presenza di
due entità:
1- Il campo Elettrico, che fornisce le spinte per l’accelerazione delle particelle
2- Il campo Magnetico, che direziona le particelle accelerate.
Si tratta di un dispositivo costituito, tipicamente, da due semidischi che hanno
carica opposta e nei quali viene praticato il vuoto. I due semidischi sono posti
tra i poli di un potente elettromagnete. Il campo elettrico permette di
accelerare particelle cariche, mentre la contemporanea presenza di un campo
magnetico deflette le particelle lungo orbite di tipo circolare. Gli ioni, la cui
sorgente (dispositivo riempito di un gas, originariamente neutro, che viene
ionizzato tramite una scarica di corrente) è collocata in prossimità del centro
del dispositivo, entrano nel semidisco che si trova inizialmente ad un
potenziale di carica opposta, e lo percorrono secondo una traiettoria curva.
Nell'istante in cui gli ioni rientrano nell'interspazio compreso tra i
due semidischi le polarità vengono invertite e le particelle entrano
nell'altro semidisco ad una velocità aumentata. Ripetendo più volte
tale operazione, le particelle sono indotte a muoversi secondo
traiettorie di raggio sempre maggiore, con sviluppo a spirale, e a
velocità progressivamente crescenti. Infine, esse vengono deviate
dalla periferia di uno dei due semidischi e inviate sul bersaglio
scelto (nuclide da trasformare artificialmente in un radioisotopo
emettitore di positroni).
Sorgente di ioni
Camera d’accelerazione delle particelle
Il ciclotrone è un
acceleratore circolare
nel quale particelle
elettricamente cariche
possono essere
accelerate ad elevata
velocità attraverso
orbite successive
Estrazione
Target
Il ciclotrone è stato progettato con l'intenzione di superare le limitazioni
dell'acceleratore lineare. In questo dispositivo le particelle cariche sono
accelerate in linea retta all'interno di un tubo a vuoto contenente una serie di
elettrodi cilindrici. A questi elettrodi è applicato un potenziale elettrico
alternato in modo che il potenziale successivo alla posizione delle particelle
sia sempre attrattivo.
All'epoca non era possibile generare onde radio contemporaneamente ad
alta frequenza ed alta potenza, per cui gli stadi di accelerazione dovevano
essere spaziati tra loro (per avere il tempo di cambiare il potenziale
dell'elettrodo prima dell'arrivo della particella) oppure più stadi erano
necessari (per compensare la limitata potenza). Per ottenere energie elevate
era necessario costruire acceleratori lunghi e oltre un certo limite troppo
costosi. Successivamente gli acceleratori lineari poterono disporre di
maggiore potenza, ma il ciclotrone è comunque più conveniente.
Anche il ciclotrone presenta alcuni limiti. Il maggiore acceleratore
lineare operativo è lo Stanford Linear Accelerator (SLAC), lungo
3,2 km e molto più potente del più grande ciclotrone. Queste elevate
prestazioni sono raggiunte anche grazie all'utilizzo di generatori di
alta frequenza ad alta potenza, i klystron.
Poiché il ciclotrone accelera le particelle su un percorso circolare, è
possibile ottenere lunghi percorsi in poco spazio e può essere
alimentato con un unico e relativamente economico sistema
elettronico.
ParBcolarmente importante è il caso dei target per la produzione di 18F. Il materiale bersaglio è acqua arricchita nell'isotopo stabile 18 dell'ossigeno. L'impa?o degli ioni acceleraB provoca la seguente reazione nucleare: O(p,n)18F 18
Dal punto di vista chimico il fluoro è prodo?o in forma anionica; quindi quella che si viene a formare, nel corso dell'irraggiamento, è una soluzione di acido fluoridrico. Il corpo del target, dunque, oltre ad essere fortemente irraggiato, è anche a?accato da un acido altamente corrosivo a temperature così elevate. Si richiede, perciò, che i materiali usaB per contenere il bersaglio target siano dotaB di oHme cara?erisBche di conduHvità termica (es. l'argento) e di inerzia chimica (Btanio) [18F]FDG: dalla produzione
all’immagine clinica PET
Trasporto dei radionuclidi
Radionuclide
Emività
Tempo utile
Destinazione
per utilizzo
Tipo trasportodistanza
Ossigeno 15
2 min
6 min
Uso interno
Azoto 13
10 min
30 min
Stessa città
Terrestre 5 Km
Carbonio 11
20 min
60 min
Città vicina
Aereo
100Km
Terrestre 40Km
Fluoro 18
120 min
5 ore circa
Città distanti
Aereo 700Km
Terrestre 400Km
1- Si possono valutare gli aspetti fisiologici e biochimici piuttosto che quelli
anatomici
2- Offre una prospettiva diversa della malattia ponendo le premesse per una
diagnosi più precoce e precisa
3- La trasformazione maligna delle cellule si associa ad una elevato consumo
di glucosio
4- L’incremento del consumo di glucosio è maggiore nei tumori a rapida
crescita e più aggressivi
Il percorso del [18F]FDG
Produzione 18F: il ciclotrone
Sintesi del [18F]FDG
Controlli di qualità
Esame PET con [18F]FDG
Immagine FDG-PET
Generatore
di idrogeno
Sorgente di
ioni
Camera di
accelerazione
estrazione
target
Generazione del radioisotopo 18F
Un generatore di idrogeno attua l’elettrolisi dell’acqua
L elettrolisi è un processo elettrochimico che scinde l’acqua in
idrogeno e ossigeno molecolare
Catodo
2H++2e-
H2
Anodo
O2-
½ O2 + 2 e-
Reazione globale: H2O
H2 + ½ O2
Generazione del radioisotopo 18F
catodo
anodo
plasma
L idrogeno molecolare
viene mandato nel centro
del ciclotrone dove la
sorgente di ioni effettua la
rottura eterolitica del legame
catodo
Generazione del radioisotopo 18F
Gli ioni idruro vengono accelerati dal ciclotrone, passano attraverso
una lamina di carbonio che li converte in protoni strappando i 2
elettroni, poi colpiscono il target.
La reazione
18
O
+p
F
18
+n
In verità……
18
H 2O
+p
H
+ 18 -
F +p+n
L FDG segue il metabolismo
degli zuccheri, inizia la glicolisi
ma non è riconosciuto dal
secondo enzima del ciclo e
rimane bloccato nelle cellule.
In particolare le cellule
neoplastiche hanno
un intensa attività glicolitica e
quindi accumulano maggiori
quantità di farmaco.
SINTESI DEL18F-FDG
La sintesi del [18F]-FDG
FASI DELLA SINTESI
1- Separazione dell’ acqua arricchita da 18F con resine a scambio anionico.
2- Il 18F viene eluito con una sostanza di carbonato di potassio.
3- All’ interno di un fornetto viene effettuata una distillazione azeotropica
aggiungendo acetonitrile
4- Avviene la reazione: aggiungendo il precursore tetracetilmannosio-triflato e
si ottiene fluoro-tetracetil-glucosio.
5- A questo punto viene iniettata una soluzione di NaOH dando luogo alla
reazione di idrolisi.
6- L’ FDG viene eluito con una soluzione acquosa che rende pH e osmolalità
compatibili con quelli biologici.
Ministero della Salute – DM 30/03/205
NORME DI BUONA PREPARAZIONE DEI
RADIOFARMACI PER MEDICINA NUCLEARE
Per ogni preparazione deve essere allestito un relativo fascicolo che deve
contenere almeno le seguenti informazioni:
1) Numero del lotto/preparazione
2) Indicazione del numero di dosi preparate
3) Identificazione del paziente
4) Data di preparazione compresa ora/minuti /sec
5) Nome del medico richiedente
6) Composizione completa, forma farmaceutica e posologia
7) Numero del lotto delle materie prime, altre sostanze e materiali
utilizzati
Ministero della Salute – DM 30/03/205
NORME DI BUONA PREPARAZIONE DEI
RADIOFARMACI PER MEDICINA NUCLEARE
8) Riferimento alle SOP seguite
9) Documentazione dello stato dei locali e degli apparecchi usati
10) Data limite di utilizzazione della preparazione
11) Nome e firma del preparatore
12) Controlli di qualità effettuati, datati e firmati dal responsabile
dei controlli di qualità
13) Conclusioni sull’utilizzo (accettazione o rifiuto) mediante
data e firma, da parte del responsabile del rilascio
La sintesi del [18F]FDG
Modulo di sintesi schermato e completamente automatico
La sintesi del [18F]FDG
Preparazione del Kit
monouso sterile
Kit monouso sterile e
precursori del [18F]FDG
CONTROLLO DI QUALITA’
Purezza chimica e
radio-chimica
Queste due analisi vengono effettuate con metodi
cromatografici.
CONTROLLO DI QUALITA’
HPLC
CONTROLLO DI QUALITA’
Purezza radionuclidica
Spettrometro multicanale con rilevatore al germanio
CONTROLLO DI QUALITA’
Quali molecole non
radioattive sono presenti ?
Purezza chimica:
Solventi
Qual e l Acidità della
soluzione ?
Misura del pH
Sono presenti
microrganismi ?
Sterilità e Apirogenicità
Quali molecole radioattive
sono presenti ?
Purezza Radiochimica
Fluoruro libero
18F-FDM
Prodotti Acetilati
Quali atomi radioattivi sono
presenti ?
Purezza Radionuclidica
Qual è la concentrazione della
soluzione ?
Osmolarità
Metabolismo
del glucosio
Iniezione ev di [18F]FDG
Trapping
metabolico
L’FDG entra nelle cellule come analogo del glucosio, inizia la glicolisi ma non è
riconosciuto dall’enzima che attua la seconda reazione del ciclo e quindi
rimane intrappolato nella cellula.
Accumulo maggiore nei tessuti
con elevata attività glicolitica:
Cuore
Cervello
Tessuti neoplastici
Processi infiammatori
PET di un paziente con Mieloma
multiplo diffuso.
PET di un paziente con cancro
Adenocistico diffuso.
PET e Alzheimer
Paziente con carcinoma polmonare
01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
ZEVALIN
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ibritumomab tiuxetano* 1,6 mg per ml
Ciascun flaconcino contiene 3,2 mg di ibritumomab tiuxetano.
* prodotto con tecniche di ingegneria genetica a partire da una linea cellulare di ovario di Criceto Cinese
(CHO), coniugato con l’agente chelante MX-DTPA
Zevalin è fornito sotto forma di kit per radiomarcare l’ibritumomab tiuxetano con ittrio-90.
La formulazione finale dopo la radiomarcatura contiene 2,08 mg di ibritumomab tiuxetano in un volume
totale di 10 ml.
Per gli eccipienti, vedi paragrafo 6.1.
03.0 FORMA FARMACEUTICA
Kit per preparazione radiofarmaceutica per infusione.
http://theworkswebinars.com/theworkswebinars/survey_logos/zevalin_logo.jpg
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Zevalin radiomarcato con [90Y] è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da linfoma nonHodgkin (NHL) follicolare a cellule B CD20+ ricaduti o refrattari a rituximab.
Tecnezio 99m
L’importanza del Tecnezio 99m
Il Tecnezio è un metallo Grigio-argenteo che
assomiglia molto al platino e si scurisce lentamente
all aria. La maggior parte degli isotopi del Tecnezio
sono stati creati artificialmente dall uomo. Esso trae il
suo nome dal Greco technetos che significa artificiale,
ed è stato prodotto per la prima volta artificialmente
nel 1937 a partire dal molibdeno usando un
bombardamento con neutroni in un ciclotrone.
Proprietà del Tecnezio
Non esistono isotopi stabili, ossia non radioattivi, del
Tecnezio.
Dei dieci maggiori isotopi radioattivi del Tc presenti in
natura, solo tre ­ Tecnezio-97, Tecnezio-98 e
Tecnezio-99 ­ hanno una emivita sufficientemente
lunga per essere presi in considerazione
Tecnezio-99m
Il Tecnezio 99m è il radionuclide più ampiamente
usato per scopi diagnostici (può arrivare fino al 90%
come radionuclide usato). Esso è un radioisotopo
metastabile per cui decade a Tecnezio-99 mediante
l’emissione di un raggio γ.
99mTc
→ 99Tc + γ
Ed è questa la forma più usata come radiofarmaco.
Produzione del Tecnezio-99m
l
Produzione mediante Ciclotrone:
E’ possibile produrre Tc 99m mediante bombardamento
del Mo 98, Mo 100, oppure a partire dall’ uranio 238.
l
Produzione medinate Generatore:
In questo caso il Molibdeno 99 decade spontaneamente a
Tecnezio 99m.
Questa tecnica è stata introdotta negli anni ‘60
Produzione del Tecnezio-99m
99
Mo ha una emivita di 67 h e decade
mediante emissione di particelle β - a 99mTc
(emivita di 6 h)
l Il rapporto tra le emivita dei due radionuclidi
è ideale
99m
99
l
Tc decade ulteriormente a Tc il quale è
radioattivo ed ha una emivita di 2x105 anni!
l
Soluzione salina
Fiale per la raccolta
di Tc-99m come sodio
pertecnatato
Involucro
di protezione
Mo-99 su una
colonna di alluminia
Ammonio Molibdato
Prodotto in ciclotrone
Generatore di Tc99m
Per quanto tempo bisogna eluire…..
99m
l Occorre
un tempo pari a 5 emivite di
Tc
(5x6=30 h ) per raggiungere l’equilibrio
l All’equilibrio
99m
l’attività del Tc nella
colonna è approssimativamente uguale a
99
quella del Mo
Proprietà del Tecnezio-99m
Il Tecnezio-99m è ampiamente usauto in quanto:
i) La sua emivita è di 6 ore. Questo è un tempo più che sufficiente
per scopi diagnostici. Non è neppure eccessivamente lungo sicchè il
paziente non è esposto inutilmente ad alti livelli di radioattività dopo
l’indagine diagnostica.
i) Non emette particelle α e β. Queste particelle sarebbero dannose
solo al paziente.
iii) L’energia dei raggi γ è sufficiente per gli scopi dovuti
iv) Può essere incorporato in un ampia varietà di radiofarmaci.
v) E’ relativamente economico.
Uso del Tecnezio-99m
Il Tecnezio-99m può essere usato in differenti casi:
þ Per marcare globuli rossi.
þ Sollievo dolore per reliever Cancro alle ossa.
þ A scopo diagnostico.
þ Per capire i processi fisiologici che sono alla base di
alcune patologie.
þ Usato per imaging in Medicina Nucleare.
Altri esempi di Radionuclidi
Cobalto 60:
• Produce raggi γ di sufficiente energia (1.17 e 1.33 MeV)
• La sua emivita è molto elevata (5.3 anni)
• Prodotto per bombardamento in un reattore nucleare
Iridio-192.
• Usato nel trattamento del cancro alla mammella ed in alcune
forme di cancro della bocca.
• Emette particelle beta e raggi gamma di bassa energia,
depositando gran parte dell energia nella zona interessata.
(emivita 74 giorni).
Altri esempi di Radionuclidi
Iodio-131
• Emette particelle beta e raggi gamma.
• In dose moderata è usato nel trattamento di tiroide
iperattiva mediante distruzione di cellule sane.
• Ad alto dosaggio è usato nel trattamento di cancro
alla Tiroide.
Medicina Nucleare: uso diagnostico
l
l
Introdurre un appropriato radionuclide nel
corpo delpaziente.
La selezione viene fatta in base all’organo da
monitorare:
–
–
l
Oppure in assenza:
–
l
Tallio-201 (cuore)
Iodio-123 (tiroide)
Tecnezio-99m (flusso ematico).
Rivelare il radioisotopo dall’esterno.
Tecnezio-99m
l
E’ il radioisotopo ideale in diagnostica:
–
–
–
–
l
Emivita di 6 h
γ-emittente (facile da rivelare)
Decade a tecnezio-99
tecnezio non è biologicamente attivo.
Processo di decadimento:
99m
99
0
43Tc→ 43Tc+ 0 γ
Tecnezio-99m come agente di
perfusione
l
l
l
Sestamibi marcato con Tecnezio-99m : agente
tracciante alternativo con molti vantaggi a
livello di imaging .
Meccanismo: iniezione del tracciante per IV—
il tracciante si diffonde in funzione del flusso
coronarico.
La distribuzione rimane stabile nel tempo
senza fenomeni di ridistribuzione.
Tecnezio-99m ed altri agenti di
perfusione
l
Usi
–
–
–
Anormalità di perfusione (tallio-201 oppure 99mTcsestamibi)
Effettuare single-photon emission computed
tomography (SPECT) imaging
Valutare la presenza di alterazioni significative a
livello coronarico; coronary artery disease (CAD)
“Imaging” Gastrointestinale e
Respiratorio
Tratto Gastrointestinale
Procedure e Studi GI eseguiti
l Reflusso
Gastroesofageo
l Svuotamento
gastrico
l Fegato-milza
l Disturbi
epatobiliari
l Diffusione
nel tratto GI
Reflusso Gastroesofageo
l 99mTc
in colloidi con zolfo in liquidi
l Somministrazione di dosi orale
l Acquisizione dinamica
l Esame diagnostico
Svuotamento gastrico
l 99mTc
in colloidi con zolfo in cibo
l 111In DTPA disperso in liquidi
l Somministrazione orale
l Acquisizioni dinamiche o multiple
statiche.
Scan Fegato-Milza
l 99mTc
in colloidi con zolfo
l Somministrazione IV
l Dimostrare funzionalità cellule
Kupffer
l Acquisizione SPECT
Scan Epatobiliare
l
Derivati
–
l
l
l
99mTc
IDA
mebrofenina oppure disofenina
Somministrazione IV
Dimostrare la funzionalità degli epatociti e
del transito biliare.
Acquisizioni dinamiche
Diffusione GI
l Marcatura
con 99mTc globuli rossi
l Somministrazione IV
l Acquisizioni Dinamiche
l Procedura di emergenza
Sistema Respiratorio
Studi a livello Respiratorio
l
Studio di perfusione polmonare
–
l
Studio di ventilazione polmonare
–
l
Determinare il flusso ematico
Efficienza respiratoria
E’ possibile determinare casi di embolia
Radiofarmaci Utilizzati
l 99mTc
MAA per lo studio di perfusione
(Technetium 99mTc albumin aggregated)
Studio di Ventilazione
l 133Xenon
l
gas oppure
99mTc DTPA sottoforma di aereosol
Physical Decay Chart: Tc 99m, half-life 6.02 hours
Hours
Fraction
Remaining
0*
1
2
3
4
5
6
1.000
0.891
0.794
0.708
0.631
0.562
0.501
Hours
Fraction
Remaining
7
8
9
10
11
12
0.447
0.398
0.355
0.316
0.282
0.251
Sistema Nervoso Centrale
Tipi di Studi
l Perfusione
–
Celebrale
Valutare irrorazione del tessuto nervoso
l PET
per studiare il metabolismo
l Cisternogramma
–
Valutare il flusso cerebrospinale
Perfusione Cerebrale
l
Radiofarmaci di Scelta
–
Non possono attraversare la Barriera
ematoencefalica intatta
l 99mTc
–
DTPA oppure 99mTc glucoeptanoato
Attraversano la Barriera ematoencefalica
intatta
l 99mTc
HMPAO oppure
99mTc
ECD
Studi di Perfusione
l
Diverse patologie tra le quali anche
l’Alzheimer
l
SPECT eccetto in caso di morte celebrale
Cisternogramma
l Studiare
la fisiologia del SNC
l Diagnosi
di Idrocefalo
Radiofarmaci
l 111Indio
l
l
DTPA
Iniezione Intratecale
Immagini statiche
– Prese a 6, 24 e 48 h post-iniezione
Cosa è possibile ottenere……
Kit in Commercio……..
Preparati pronti per l uso
OSTEOLITE®
Kit for the preparation of Technetium Tc 99m Medronate for Injection.
Highlabeling efficiency for excellent target-to-background levels.
Optimal imaging results 1-4 hours after administration.
Excellent image quality due to high lesion-to-normal bone ratio.
Room temperature storage both before and after reconstitution.
Long shelf life, up to 30 months.
Choice of 5 vial kit or 30 vial convenience pack.
HEPATOLITE®
Kit for the preparation of Technetium Tc 99m Disofenin for Injection.
Specifically indicated to diagnose and rule out acute cholecystitis.
Fast preparation is ideal for stat procedures.
Effective imaging even in patients with elevated bilirubin levels.
Room temperature storage both before and after constitution.
Choice of 5 vial kit or 30 vial convenience pack.
PYROLITE®
Kit for the preparation of Technetium Tc 99m Sodium (Pyro- and Trimeta-)
Phosphates for Injection.
Proven performance from the original Pyrophosphate agent.
High labeling efficiency for high-quality cardiac blood-pool studies and
gastrointestinal bleeding detection.
Room-temperature storage both before and after reconstitution.
Excellent stability, up to 18 months shelf life.
PULMOLITE®
Kit for the preparation of Technetium Tc 99m Albumin Aggregated for
Injection.
Particle size and number are controlled for homogeneous lung distribution.
Indicated for use in pulmonary perfusion in pediatric and adult patients.
High labeling efficiency for excellent target-to-background levels.
Quick and easy preparation reduces radiation exposure and saves time.
Room temperature storage prior to reconstitution.
Excellent stability, up to 18 month shelf life.
CIS-SULFUR COLLOID™
Kit for the preparation of Technetium Tc 99m Sulfur Colloid Injection.
Indicated for intravenous, oral, and peritoneal dosage.
Colloidal particle size distribution ensures uptake by functioning
reticuloendothelial cells of the liver, spleen, and bone marrow.
Use in pediatric and adult patients.
Sole manufacturer of Sulfur Colloid in the U.S.
CIS-PYRO™
Kit for preparation of Technetium Tc 99m Pyrophosphate Injection.
Blood Pool Imaging: Diagnostic agent for the detection of gastrointestinal
bleeding and for gated blood pool studies.
Cardiac Imaging: Adjunctive diagnostic agent for detection of acute
myocardial infarction.
Bone Imaging: For demonstration of sites of altered osteogenesis.
High tin content for increased red cell binding capacity.
Shelf life up to 12 months at room temperature storage.
Uno sguardo alla loro struttura….
Technetium HydroxyDiphosphonate (HDP)
Technetium Diphosphonate (MDP)
Technetium Pentetate (DTPA)
Technetium Mertiatide
Technetium Disofenin
Technetium Medronate
Technetium Medronic Acid
Esempio di Preparazione di un Radiofarmaco
Preparation and QC
Step 1: Ricostruzione
l
(Use aseptic technique throughout)
l
1. Place the vial in a shielding container and swab the
rubber septum with the sanitising alcohol swab
2. Warm to 15 - 30ºC (15 min at room temp.)
3. Prepare a lead shielded boiling water bath
4. Using a shielded syringe, inject into the vial the required radioactivity of up to 1.8 GBq (patient
dose 555 - 740 MBq) of sterile oxidant free eluate from a Technetium generator diluted as
appropriate with Sodium Chloride 0.9% for Injection to a total volume of 1ml.
Before withdrawing the syringe from the vial withdraw a volume of gas from the space above the
solution equal to the volume of pertechnetate added to normalise the pressure in the vial.
5. Swirl the shielded vial gently for 10 seconds to ensure complete dissolution of the powder.
l
l
l
l
Step 2: Ebollizione
l
6. Transfer the reaction vial to a shielded water bath
and boil the vial for 10 minutes in an upright position.
l
7. Remove the vial and allow to cool at room temp. for
15 minutes.
The vial should not be cooled under
running water, as this may impede labeling.
l
l
8. Assay the total radioactivity, complete the user
radiation label and attach it to the lead-shielded vial
9. Visually inspect the reconstituted solution at a safe
distance through leaded glass. Do not use if the
solution is not clear or if it contains visible particulate
matter.
NO
Step 3: Controllo di Qualità
You need:
l 1.
Two Gelman ITLC-SG strips (2 cm x 10 cm)
l 2. Two developing tanks and covers
l 3. 1:1 (v/v) methanol / 1M ammonium acetate (MAM)
l 4. Saturated sodium chloride solution (SSCS)
l 5. One 1 ml syringe and 21-gauge needle
l 6. Suitable counting equipment
Step 3: Controllo di Qualità
l 1:1
Methanol / 1M Ammonium Acetate (MAM)
– 1M
l
l
l
– 1:1
l
Ammonium Acetate add 3.9 ± 0.1 grams of solid ammonium acetate to a 50 ml
volumetric flask
add approximately 15 ml of distilled water to the flask,
stopper, and swirl to dissolve the solid.
add distilled water up to the 50 ml mark, mix thoroughly
Methanol / 1M Ammonium Acetate (MAM)
Carefully mix one part methanol with one part 1M
Ammonium Acetate
Step 3: Controllo Qualità
l
Saturated sodium chloride solution (SSCS)
l
add 5 grams sodium chloride to the bottom of one chromatography
chamber
add approximately 10 ml of distilled water to the solid sodium chloride
shake periodically during 10 to 15 minutes
Note:
solid sodium chloride should remain at the bottom of the jar
if there is no residue, add more solid sodium chloride and shake again
for 10 to 15 minutes
continue until a solid residue remain
l
l
l
l
l
l
Metodi usati
l
1. Pour the MAM and SSCS into separate developing tanks to a depth of
approximately 0.5 cm. Cover the tanks and allow to equilibrate with the
solvent vapours.
l
2. Place the developing tanks behind a lead shield.
l
3. Mark two Gelman ITLC-SG strips with a light pencil at 1 cm from the
bottoms of each.
l
4. Spot one big drop (approximately 10 microlitres) of 99mTc-depreotide at
the origin of each strip using the hypodermic needle.
l
CAUTION:
Spots must never be allowed to dry
Place the strips immediately after applying the drop in the developing
tanks (within few seconds!!!)
Do not allow the needle to touch the strip.
l
l
l
10 cm
2 cm
2 cm
2x
Gelman
ITLC-SG
strips:
(2 x 10 cm)
Apply 10
microlitre of
reconstituted
solution
Start
1 cm
l 5.
Place one ITLC-SG strip in the MAM developing solvent. Place the second ITLC-SG
strip in the SSCS developing solvent. Place the strips upright in the respective developing
solvent such that the spot is above the solvent line and the top of each strip leans against
the side of the tank. Cap the developing tanks.
l CAUTION:
Do not allow the sides of the
strip to contact the side of the tank.
l 6.
Allow the solvent front to move to the
top of the strip (10-20 minutes)
l 7.
Remove the strip from the tank
Determinazione Finale
Gelman strip 1
MAM
Front
l 8.
Cut the strips as described
below:
l MAM:
Gelman strip 2
SSCS
MAM t
SSCS t
"
cut the strip at Rf 0.40
Rf = 0.75
SSCS b
"
l SSCS:
Rf = 0.40
cut the strip at Rf 0.75
MAM b
Start
1 cm
l 9.
Count each strip section in a dose calibrator and interpret the results as follows:
l A
is the percentage of technetium-99m non-mobile material
Radioactivity in MAM bottom
l A = --------------------------------------------------------------------- x 100%
l
Radioactivity in MAM bottom and MAM top
l
l B
(MAM b)
= ------------------------------ x 100%
(MAM b + MAM t)
is the percentage of technetium-99m pertechnetate and technetium-99m labelled impurities
Radioactivity in SSCS top
(SSCS t)
l B = ---------------------------------------------------------------------- x 100% = ------------------------------- x 100%
l
Radioactivity in SSCS bottom and SSCS top
(SSCS b + SSCS t)
l
l 10.
RCP (radiochemical purity) = % of 99m TC depreotide = 100% - (A + B)
l A value of at least 90% should be obtained in a satisfactory preparation.
Cromatografia
Cromatografia
