3. Sistemi ACh NA 5HT
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I PRINCIPALI SISTEMI NEUROTRASMETTITORIALI (1/3) ACETILCOLINA, NORADRENALINA, SEROTONINA Miriam Melis, PhD Funzioni dei neurotrasmettitori Acetilcolina Movimento Funzioni autonome Apprendimento e memoria Noradrenalina Attivazione fisiologica Vigilanza Umore Serotonina Sonno Appetito Umore Acetilcolina TEC NPV Juglone inibizione stimolazione •Reversibili •Irreversibili Farmaci attivi alla sinapsi colinergica Anatomia dei principali sistemi colinergici nel cervello Basal forebrain complex Pontomesencephalic complex Recettori per l’Acetilcolina Muscarinici Nicotinici Recettori colinergici alla sinapsi Recettori nicotinici Struttura dei recettori nicotinici z z z z z y x y x y Recettore nicotinico muscolare Recettore nicotinico neuronale Struttura dei recettori nicotinici Recettori Nicotinici Diverse proprietà biofisiche e farmacologiche dei recettori nicotinici Bassa affinità per ligando Alta affinità per ligando Rapida desensitizzazione Lenta desensitizzazione Alta permeabilità al Ca2+ Bassa permeabilità al Ca2+ NIC 10 µM NIC 1 µM Segnale intracellulare a valle dell’attivazione dei recettori nicotinici Albuquerque, E. X. et al. Physiol. Rev. 2009 Distribuzione dei recettori nicotinici nel cervello Gotti et al., 2006 I nuclei colinergici pontomesencefalici del tegmento (PMT) innervano le aree dopaminergiche PMT Recettori nicotinici nel sistema della gratificazione Changeux, 2010 Il fumo di sigaretta aumenta la liberazione di dopamina nello striato Brody et al., Am J. Psych, 2004 La risposta edonica alla nicotina è proporzionale alla liberazione di dopamina Il fumo di sigarette satura i recettori nicotinici 42 2-[18F]fluoro-3-(2(S)-azetidinylmethoxy) pyridine (2-F-A-85380) positron emission tomography (PET) images before (top row) and 3.1 hours after (bottom row) cigarette smoking. (Brody et al., 2006) Effetti dell’esposizione cronica sul cervello La nicotina modula induce dei fenomeni di plasticità a lungo termine (LTP, LTD) E una up-regulation dei recettori nicotinici con sensitizzazione agli effetti comportamentali LTP e transizione da esposizione acuta a cronica alla nicotina LTP dei neuroni dopaminergici Modificazione AMPA/NMDA (Dani et al., 2000) (Saal et al., 2003) Plasticità sinaptica ed esposizione a nicotina cronica Aumentata eccitabilità cellule DA Aumentato tono eccitatorio corticale Caillé et al, 2009 Up-regulation da nicotina cronica: ipotesi Up-regulation dei recettori ad alta affinità (42, 62 e 32). I recettori contenenti 4* e quelli 7* sono meno influenzati. Esempio di up-regulation nel cervello Perry et al., 1999 Meccanismi che sottendono la up-regulation indotta dalla nicotina cronica Turnover alla superficie cellulare Traffico dei recettori Maturazione delle subunità e assemblaggio nel ER Modificazione nella stochiometria delle subunità Blocco della degradazione delle subunità nel ER Modificazioni conformazionali dei recettori Effetti sul sistema della gratificazione 1. Iperattività neuroni Dopaminergici 2. Aumentato rilascio di dopamina Il ciclo della dipendenza da nicotina Lo striato: plasticità a lungo termine e sostanze d’abuso Gerdeman et al., 2003 “Habit forming”: una componente essenziale della dipendenza La dipendenza da sostanze (drug addiction) attiva dei pattern comportamentali che sono diretti in maniera compulsiva ed eccessiva alla ricerca della sostanza. Tali pattern spesso implicano lo sviluppo di comportamenti ripetitivi e quasi automatici che sono definiti come habits. Lo striato, che gioca un ruolo chiave nelle funzioni motorie, ha un ruolo importante anche nella formazione degli habits ed è uno dei target principali delle sostanze d’abuso. Gerdeman et al., TINS, 2003 Gene Cluster associati con la dipendenza da nicotina Relazione tra tabagismo e schizofrenia Più del 90% dei pazienti schizofrenici fuma La nicotina migliora le performance cognitive nella schizofrenia: automedicazione? La terapia sostitutiva con nicotina può essere utile nella schizofrenia. Comorbidità e prevalenza Prevalenza di dipendenza da nicotina Percent 80 60 40 20 0 Schizofrenia e recettori nicotinici (1/2) Gli schizofrenici hanno meno 7-nAChRs nell’ippocampo I livelli di mRNA per 7-nAChRs sono più bassi negli schizofrenici 1.6 1.4 control control subjects α7/β-actin 1.2 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 schizophren ic patients Schizofr. Freedman et al, Biol Psychiat 38, 22-33, 1995 Controls Medicated Non-medicated Perl, O et al., 2003 (FASEB J) Schizofrenia e recettori nicotinici (2/2) I sintomi negativi sono inversamente correlati al numero dei recettori AUTOMEDICAZIONE? Fisiopatologia della schizofrenia Genomica dei recettori nicotinici e schizofrenia Acetilcolina e memoria Adapted from Sperling et al., PNAS 2002 Segni patognomici che coinvolgono il sistema colinerigco nel morbo di Alzheimer Deficit nella quantità e attività di ChAT in corteccia Ridotto numero di neuroni ACh nel nucleo basale di Meynert, ippocampo, regione temporo-mesiale Riduzione della ChE Riduzione recettori nAChRs Deplezione recettori M2 (fasi iniziali) Ipotesi colinergica, ruolo degli IChE: reversibili di II generazione (bassa affinità per ChE in periferia): es. Donepezil (aricept), galantamina (reminil)*, rivastigmina (Exelon) * Alta biodisponibilità, emivita 7 ore, ridotti effetti collaterali Terapia farmacologica sintomatica a. Declino cognitivo b. Disturbi del comportamento c. Disturbi del sonno d. Sintomi associati alla demenza e. Neurodegenerazione Noradrenalina La Noradrenalina in periferia Il terminale noradrenergico Il terminale noradrenergico α-Metil-tyrosina carbidopa disulfiram guanetidina inibizione stimolazione Recettori noradrenergici Farmaci Noradrenergici centrali Inibizione degli enzimi sintetici ◦ -metil-tirosina, -metil-dopa, disulfiram Blocco dell’uptake vescicolare ◦ Reserpina, guanetidina Blocco del reuptake/inversione del trasportatore ◦ Cocaina, amfetamina ◦ Antidepressivi triciclici, NaRI, NSRI Inibizione delle MAO ◦ Selettivi MAOA (clorgilina, moclobemide, toloxatone) ◦ Selettivi MAOB (selegilina) Farmaci Noradrenergici centrali Agonismo recettoriale ◦ α1: Fenilefrina, amfetamina, metossamina ◦ α2: Clonidina, α-metyl-DOPA ◦ β: isoprotenerolo, efedrina ◦ β2: salbutamolo, terbutalina, albuterolo, metaprotenerolo Antagonismo recettoriale ◦ α1: prazosin, fentolamina ,piperossano ◦ α2: yohimbina ◦ β: propanololo, pindololo, timololo ◦ β1: atenololo, bisopropolo, betaxolol Effetti della stimolazione noradrenergica Aumento dell’arousal e della vigilanza Ansia Attivazione del simpatico Riduzione del sonno, della fame e della fatica La noradrenalina nella neuropsicofarmacologia Disturbo d’ansia generalizzata, fobia sociale, agorafobia: clonidina Disturbo di panico: imipramina (NSRI) Depressione: reboxetina (NaRI) PTSD: prazosin Alcolismo: prazosin* * Trial clinico in corso Sullivan et al 1999; Page 2006; Simpson et al 2009; Kukolja et al 2011; McCall et al 2015 Serotonina Sintesi della serotonina Sinapsi serotoninergica Carbs Prot p-cloroamfetamina Fenfluramina Clorfeniramina trazodone SSRI: Fluoxetina Misti: clorpromazina Quipazina clorfeniramina La sinapsi serotoninergica Goodman & Gilman’s Sinapsi e recettori 5-HT Autorecettori 5-HT Recettori 5-HT Interazione della 5-HT con altri neurotrasmettitori Fisiopatologia del sistema serotoninergico a. Disturbo bipolare, OCD a. Tono dell’umore ansia, depressione b. Sonno c. Temperatura corporea d. Bulimia d. Appetito e. Comportamento sessuale e. Eiaculazione precoce f. emicrania Farmaci Serotoninergici centrali Blocco della ricaptazione vescicolare ◦ Reserpina Blocco della ricaptazione ◦ Ecstasy ◦ Antidepressivi triciclici, SSRI, NSRI Inibizione degli enzimi catabolizzanti ◦ IMAO Farmaci Serotoninergici centrali Agonismo recettoriale ◦ Triptani (sumatriptan) (5-HT1B,5-HT1D) ◦ Metoclopramide (5-HT4) ◦ LSD (agonista 5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C, 5-HT5A, 5HT6) • • • Antagonismo recettoriale 5-HT2A antagonisti (schizofrenia?) 5-HT3 antagonista (ondasetron) 5-HT2 antagonisti (metisergide) DEPRESSIONE: IPOTESI MONOAMINERGICA La reserpina può indurre uno stato depressivo (inibizione del trasportatore vescicolare e deplezione del pool di monoamine ). Farmaci utili nella terapia della depressione (IMAO, imipramina, etc) aumentano i livelli di monoamine e contrastano la depressione indotta da reserpina. DEPRESSIONE: IPOTESI MONOAMINERGICA La deplezione di triptofano in pazienti depressi in remissione induce una riacutizzazione della sintomatologia depressiva (Delgado et al. 2000) FARMACOLOGIA DELLA DEPRESSIONE Potenziamento della trasmissione monoaminergica: Blocco del catabolismo (IMAO) Antagonismo di specifici recettori (NaSSA) Blocco della ricaptazione (TCA, SSRI, NSRI,NARI) FARMACOLOGIA DELLA DEPRESSIONE Nuove ipotesi sui meccanismi fisiopatologici della depressione Alterazione della plasticità cerebrale riduzione della neurogenesi nell'ippocampo, perdita di spine dendritiche, atrofia dei dendriti e pruning A. Promozione della neurogenesi B. Attivazione delle vie intracellulari proprie dei fattori neurotrofici La neurogenesi e la depressione: l’ippocampo 1.Riduzione del 15% del volume ippocampale in pazienti depressi 2.Post-mortem analisi < densità tessuto gliale e neuronale Lo stress riduce la densità delle spine dendritiche dell’ippocampo Patofisiologia della depressione: stress, fattori neurotrofici e neurogenesi Prodepressive pathway Antidepressive pathways Fattori neurotrofici, stress e depressione Gli antidepressivi e il litio modulano le vie intracellulari attivate dai fattori neurotrofici (Coyle and Duman, 2003) Interazione tra stress, depressione e farmaci Vie molecolari coinvolte nella plasticità sinaptica e modulate dallo stress, dalla depressione e dal trattamento con antidepressivi. 5-HT-T “short” allele 5-HT-T “long” allele
