3. Sistemi ACh NA 5HT

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I PRINCIPALI SISTEMI
NEUROTRASMETTITORIALI (1/3)
ACETILCOLINA, NORADRENALINA,
SEROTONINA
Miriam Melis, PhD
Funzioni dei neurotrasmettitori
Acetilcolina
Movimento
Funzioni autonome
Apprendimento e memoria
Noradrenalina
Attivazione fisiologica
Vigilanza
Umore
Serotonina
Sonno
Appetito
Umore
Acetilcolina
TEC
NPV
Juglone
inibizione
stimolazione
•Reversibili
•Irreversibili
Farmaci
attivi alla
sinapsi
colinergica
Anatomia dei principali sistemi
colinergici nel cervello
Basal
forebrain
complex
Pontomesencephalic
complex
Recettori per l’Acetilcolina
Muscarinici
Nicotinici
Recettori colinergici alla sinapsi
Recettori nicotinici
Struttura dei recettori nicotinici
z
z
z
z z



y
x
y

x y
Recettore nicotinico
muscolare
Recettore nicotinico
neuronale

Struttura dei recettori nicotinici
Recettori Nicotinici
Diverse proprietà biofisiche e
farmacologiche dei recettori nicotinici
Bassa affinità per ligando
Alta affinità per ligando
Rapida desensitizzazione
Lenta desensitizzazione
Alta permeabilità al Ca2+
Bassa permeabilità al Ca2+
NIC 10 µM
NIC 1 µM
Segnale intracellulare a valle
dell’attivazione dei recettori nicotinici
Albuquerque, E. X. et al. Physiol. Rev. 2009
Distribuzione dei recettori nicotinici
nel cervello
Gotti et al., 2006
I nuclei colinergici pontomesencefalici del
tegmento (PMT) innervano le aree
dopaminergiche
PMT
Recettori nicotinici nel sistema della
gratificazione
Changeux, 2010
Il fumo di sigaretta aumenta la
liberazione di dopamina nello striato
Brody et al., Am J. Psych, 2004
La risposta edonica alla nicotina è
proporzionale alla liberazione di
dopamina
Il fumo di sigarette satura i recettori
nicotinici 42
2-[18F]fluoro-3-(2(S)-azetidinylmethoxy) pyridine (2-F-A-85380) positron emission tomography (PET)
images before (top row) and 3.1 hours after (bottom row) cigarette smoking. (Brody et al., 2006)
Effetti dell’esposizione cronica sul
cervello
La nicotina modula induce dei fenomeni di plasticità a
lungo termine (LTP, LTD)
E una up-regulation dei recettori nicotinici con
sensitizzazione agli effetti comportamentali
LTP e transizione da esposizione acuta
a cronica alla nicotina
LTP dei neuroni dopaminergici
Modificazione AMPA/NMDA
(Dani et al., 2000)
(Saal et al., 2003)
Plasticità sinaptica ed esposizione a
nicotina cronica
Aumentata eccitabilità cellule DA
Aumentato tono eccitatorio corticale
Caillé et al, 2009
Up-regulation da nicotina cronica: ipotesi
Up-regulation dei recettori ad
alta affinità (42, 62 e 32).
I recettori contenenti 4* e quelli
7* sono meno influenzati.
Esempio di up-regulation nel cervello
Perry et al., 1999
Meccanismi che sottendono la up-regulation
indotta dalla nicotina cronica
Turnover alla superficie cellulare
Traffico dei recettori
Maturazione delle subunità e assemblaggio nel ER
Modificazione nella stochiometria delle subunità
Blocco della degradazione delle subunità nel ER
Modificazioni conformazionali dei recettori
Effetti sul sistema della gratificazione
1. Iperattività neuroni
Dopaminergici
2. Aumentato rilascio
di dopamina
Il ciclo della dipendenza da nicotina
Lo striato: plasticità a lungo termine
e sostanze d’abuso
Gerdeman et al., 2003
“Habit forming”: una componente
essenziale della dipendenza
La dipendenza da sostanze (drug addiction) attiva dei pattern
comportamentali che sono diretti in maniera compulsiva ed
eccessiva alla ricerca della sostanza.
Tali pattern spesso implicano lo sviluppo di comportamenti
ripetitivi e quasi automatici che sono definiti come habits.
Lo striato, che gioca un ruolo chiave nelle funzioni motorie, ha
un ruolo importante anche nella formazione degli habits ed è
uno dei target principali delle sostanze d’abuso.
Gerdeman et al., TINS, 2003
Gene Cluster associati con la
dipendenza da nicotina
Relazione tra tabagismo e
schizofrenia
Più del 90% dei pazienti schizofrenici fuma
La nicotina migliora le performance
cognitive nella schizofrenia:
automedicazione?
La terapia sostitutiva con nicotina può
essere utile nella schizofrenia.
Comorbidità e prevalenza
Prevalenza di
dipendenza da nicotina
Percent
80
60
40
20
0
Schizofrenia e recettori nicotinici (1/2)
Gli schizofrenici hanno meno
7-nAChRs nell’ippocampo
I livelli di mRNA per 7-nAChRs
sono più bassi negli schizofrenici
1.6
1.4
control
control
subjects
α7/β-actin
1.2
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
schizophren
ic
patients
Schizofr.
Freedman et al, Biol Psychiat 38, 22-33, 1995
Controls
Medicated
Non-medicated
Perl, O et al., 2003 (FASEB J)
Schizofrenia e recettori nicotinici (2/2)
I sintomi negativi sono
inversamente
correlati al numero dei
recettori
AUTOMEDICAZIONE?
Fisiopatologia della schizofrenia
Genomica dei recettori nicotinici e
schizofrenia
Acetilcolina e memoria
Adapted from Sperling et al., PNAS 2002
Segni patognomici che coinvolgono il
sistema colinerigco nel morbo di Alzheimer
 Deficit nella quantità e attività di ChAT in corteccia
 Ridotto numero di neuroni ACh nel nucleo basale di Meynert,
ippocampo, regione temporo-mesiale
 Riduzione della ChE
 Riduzione recettori nAChRs
 Deplezione recettori M2 (fasi iniziali)
 Ipotesi colinergica, ruolo degli IChE:
reversibili di II generazione (bassa affinità per ChE in periferia):
es. Donepezil (aricept), galantamina (reminil)*,
rivastigmina (Exelon)
* Alta biodisponibilità, emivita 7 ore, ridotti effetti collaterali
Terapia farmacologica
sintomatica
a. Declino cognitivo
b. Disturbi del comportamento
c. Disturbi del sonno
d. Sintomi associati alla demenza
e. Neurodegenerazione
Noradrenalina
La Noradrenalina in periferia
Il terminale noradrenergico
Il terminale noradrenergico
α-Metil-tyrosina
carbidopa
disulfiram
guanetidina
inibizione
stimolazione
Recettori noradrenergici
Farmaci Noradrenergici centrali
Inibizione degli enzimi sintetici
◦ -metil-tirosina, -metil-dopa, disulfiram
Blocco dell’uptake vescicolare
◦ Reserpina, guanetidina
Blocco del reuptake/inversione del trasportatore
◦ Cocaina, amfetamina
◦ Antidepressivi triciclici, NaRI, NSRI
Inibizione delle MAO
◦ Selettivi MAOA (clorgilina, moclobemide, toloxatone)
◦ Selettivi MAOB (selegilina)
Farmaci Noradrenergici centrali
Agonismo recettoriale
◦ α1: Fenilefrina, amfetamina, metossamina
◦ α2: Clonidina, α-metyl-DOPA
◦ β: isoprotenerolo, efedrina
◦ β2: salbutamolo, terbutalina, albuterolo, metaprotenerolo
Antagonismo recettoriale
◦ α1: prazosin, fentolamina ,piperossano
◦ α2: yohimbina
◦ β: propanololo, pindololo, timololo
◦ β1: atenololo, bisopropolo, betaxolol
Effetti della stimolazione
noradrenergica
Aumento dell’arousal e della vigilanza
Ansia
Attivazione del simpatico
Riduzione del sonno, della fame e della fatica
La noradrenalina nella
neuropsicofarmacologia
Disturbo d’ansia generalizzata, fobia sociale,
agorafobia: clonidina
Disturbo di panico: imipramina (NSRI)
Depressione: reboxetina (NaRI)
PTSD: prazosin
Alcolismo: prazosin*
* Trial clinico in corso
Sullivan et al 1999; Page 2006; Simpson et al 2009; Kukolja et al 2011; McCall et al 2015
Serotonina
Sintesi della
serotonina
Sinapsi serotoninergica
Carbs
Prot
p-cloroamfetamina
Fenfluramina
Clorfeniramina
trazodone
SSRI: Fluoxetina
Misti: clorpromazina
Quipazina
clorfeniramina
La sinapsi serotoninergica
Goodman & Gilman’s
Sinapsi e recettori 5-HT
Autorecettori 5-HT
Recettori 5-HT
Interazione della 5-HT
con altri neurotrasmettitori
Fisiopatologia del sistema
serotoninergico
a. Disturbo bipolare, OCD
a. Tono dell’umore
ansia, depressione
b. Sonno
c. Temperatura corporea
d. Bulimia
d. Appetito
e. Comportamento sessuale e. Eiaculazione precoce
f. emicrania
Farmaci Serotoninergici centrali
Blocco della ricaptazione vescicolare
◦ Reserpina
Blocco della ricaptazione
◦ Ecstasy
◦ Antidepressivi triciclici, SSRI, NSRI
Inibizione degli enzimi catabolizzanti
◦ IMAO
Farmaci Serotoninergici centrali
Agonismo recettoriale
◦ Triptani (sumatriptan) (5-HT1B,5-HT1D)
◦ Metoclopramide (5-HT4)
◦ LSD (agonista 5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C, 5-HT5A, 5HT6)

•
•
•
Antagonismo recettoriale
5-HT2A antagonisti (schizofrenia?)
5-HT3 antagonista (ondasetron)
5-HT2 antagonisti (metisergide)
DEPRESSIONE:
IPOTESI MONOAMINERGICA
La reserpina può indurre uno stato depressivo
(inibizione del trasportatore vescicolare e deplezione del
pool di monoamine ).
Farmaci utili nella terapia della depressione (IMAO,
imipramina, etc) aumentano i livelli di monoamine e
contrastano la depressione indotta da reserpina.
DEPRESSIONE:
IPOTESI MONOAMINERGICA
La deplezione di triptofano in pazienti depressi in remissione
induce una riacutizzazione della sintomatologia depressiva
(Delgado et al. 2000)
FARMACOLOGIA DELLA DEPRESSIONE
Potenziamento della
trasmissione monoaminergica:
Blocco del catabolismo
(IMAO)
Antagonismo di specifici
recettori (NaSSA)
Blocco della ricaptazione
(TCA, SSRI, NSRI,NARI)
FARMACOLOGIA DELLA DEPRESSIONE
Nuove ipotesi sui meccanismi
fisiopatologici della depressione
Alterazione della plasticità cerebrale
riduzione della neurogenesi nell'ippocampo, perdita
di spine dendritiche, atrofia dei dendriti e pruning
A. Promozione della neurogenesi
B. Attivazione delle vie intracellulari proprie dei
fattori neurotrofici
La neurogenesi e la depressione:
l’ippocampo
1.Riduzione del 15% del volume ippocampale in pazienti depressi
2.Post-mortem analisi < densità tessuto gliale e neuronale
Lo stress riduce la densità delle
spine dendritiche dell’ippocampo
Patofisiologia della depressione:
stress, fattori neurotrofici e neurogenesi
Prodepressive
pathway
Antidepressive pathways
Fattori neurotrofici, stress e depressione
Gli antidepressivi e il litio modulano le vie
intracellulari attivate dai fattori neurotrofici
(Coyle and Duman, 2003)
Interazione tra stress, depressione
e farmaci
Vie molecolari
coinvolte nella
plasticità sinaptica
e modulate dallo
stress, dalla
depressione e dal
trattamento con
antidepressivi.
5-HT-T “short” allele
5-HT-T “long” allele
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