tesi master cividini sofia - Digilander

UNIVERSITA’ DEGLI STUDI MILANO-BICOCCA
FACOLTA’ DI SCIENZE STATISTICHE
MASTER DI PRIMO LIVELLO IN STATISTICA PER LA SANITA’
VALUTAZIONE STATISTICA DI UNA
SPERIMENTAZIONE CLINICA CONTROLLATA
IN AMBITO TRAPIANTOLOGICO, A PARTIRE DA
UN PIANO D’ANALISI PREDETERMINATO.
Tutor aziendale: Dott. R. FERRARA
Tutor universitario: Prof. G. CORRAO
Tesi di:
SOFIA CIVIDINI
Matr. A01130
ANNO ACCADEMICO 2004-2005
ii
ALLA MIA MAMMA
iii
I MIEI PIU’ SENTITI RINGRAZIAMENTI VANNO ALLA
NOVARTIS FARMA E AL DR. R. FERRARA.
iv
INDICE
1. INTRODUZIONE
1.1 Sviluppo clinico di un farmaco
1
1.2 Scopo della ricerca
4
4
9
14
2. MATERIALI E METODI
15
2.1 Disegno dello studio
2.2 Discussione del disegno studio
2.3 Popolazione in studio
15
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16
16
17
18
20
20
20
21
21
24
25
26
29
29
30
30
30
32
34
1.1.1 Fasi di sviluppo del farmaco
1.1.2 Modelli di studio applicabili alla sperimentazione clinica
2.3.1 Popolazione pazienti
2.3.2 Criteri di inclusione e di esclusione
2.3.3 Discontinuità del trattamento
2.4 Trattamenti
2.4.1
2.4.2
2.4.3
2.4.4
Terapia in studio e terapia di riferimento
Assegnazione del trattamento
Blinding
Terapie concomitanti
2.5 Schede visite ed accertamenti
2.5.1 Accertamenti riguardanti l’efficacia
2.5.2 Accertamenti riguardanti la sicurezza
2.6 Metodi statistici
2.6.1
2.6.2
2.6.3
2.6.4
2.6.5
2.6.6
Metodi statistici
Background e caratteristiche demografiche
Medicamenti in studio
Valutazione dell’efficacia
Valutazione della sicurezza
Considerazioni sull’ampiezza del campione e della potenza
3. RISULTATI
35
3.1
3.2
3.3
3.4
35
50
57
74
Pazienti in studio
Trattamenti farmacologici
Valutazione dell’efficacia
Valutazione della sicurezza
4. DISCUSSIONE
83
5. BIBLIOGRAFIA
85
v
INDICE TABELLE
PAZIENTI IN STUDIO
Tab. 7.1-1: Disposizione complessiva e per gruppo di trattamento dei
Tab. 7.1-2:
Tab. 7.2-1:
Tab. 7.3-1:
Tab. 7.4-1:
Tab. 7.4-2:
Tab. 7.4-3:
Tab. 7.4-4:
Tab. 7.4-5:
Tab. 7.4-6:
Tab. 7.4-7:
pazienti
Disposizione complessiva e per gruppo di trattamento dei
pazienti a 30 giorni dopo il trapianto
Violazioni e deviazioni dal protocollo per gruppo di
trattamento
Numero (%) complessivo e per gruppo di trattamento dei
pazienti nelle popolazioni in analisi
Caratteristiche demografiche dei pazienti per gruppo di
trattamento
Caratteristiche del background dei riceventi per gruppo di
trattamento
Caratteristiche demografiche dei donatori per gruppo di
trattamento
Caratteristiche del background dei donatori per gruppo di
trattamento
Caratteristiche delle procedure di trapianto per gruppo di
trattamento
Sierologia virale del ricevente per gruppo di trattamento
Sierologia virale del donatore per gruppo di trattamento
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37
39
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43
44
46
47
48
49
MEDICAMENTI
Tab. 8.1-1: Somministrazione dell’anticorpo
Tab. 8.1-2: Somministrazione corticosteroidi orali per gruppo di
trattamento
Tab. 8.1-3: Somministrazione corticosteroidi totali per gruppo di
trattamento
Tab. 8.1-4: Dosi di corticosteroidi orali (mg di prednisone/giorno) in
particolari giorni dello studio per gruppo di trattamento
Tab. 8.2-2: Livelli di ciclosporina C2 nel sangue per visita e per gruppo di
trattamento
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53
54
55
56
EFFICACIA
Tab. 9.1-1: Tasso dei successi e degli insuccessi per trattamento, con
59
analisi di sensitività nella popolazione valutabile per
l’efficacia (EFF)
Tab. 9.1-2: Tasso dei successi e degli insuccessi per trattamento, con
analisi di sensitività nella popolazione per protocol (PP)
Tab. 9.2-1: Tasso dei successi e degli insuccessi per trattamento, con
66
67
vi
Tab. 9.2-2:
Tab. 9.2-3:
Tab. 9.2-4:
Tab. 9.2-5:
Tab. 9.2-6:
analisi di sensitività nella popolazione ITT
Occorrenza dei rigetti acuti (BPAR) e dei rigetti acuti, della
morte e della perdita del trapianto nei primi 6 mesi di studio
per gruppo di trattamento-popolazione ITT
Sopravvivenza pura del paziente e sopravvivenza pura del
trapianto per gruppo di trattamento-popolazione ITT.
Carica virale (genoma eq/ml) per visita e per gruppo di
trattamento- popolazione ITT
Logaritmo della carica virale (log genoma eq/ml) per visita e
per gruppo di trattamento- popolazione ITT
Distribuzione dei pazienti per carica virale, visita e gruppo di
trattamento- popolazione ITT
68
69
71
72
73
SICUREZZA
Tab. 10.1-1: Eventi avversi correlati all’uso di steroidi
Tab. 10.3-1: Risultati di laboratorio e loro cambiamenti dalla baseline
all’endpoint per gruppo di trattamento-ematologia
Tab. 10.3-2: Risultati di laboratorio e loro cambiamenti dalla baseline
all’endpoint per gruppo di trattamento-ematologia
(formula leucocitaria)
Tab. 10.3-3: Risultati di laboratorio e loro cambiamenti dalla baseline
all’endpoint per gruppo di trattamento-biochimica
Tab. 10.4-1a: Segni vitali e loro cambiamenti dalla baseline per gruppo di
trattamento e visita
Tab. 10.4-1b: Segni vitali e loro cambiamenti dalla baseline per gruppo
di trattamento e visita
Tab. 10.4-2: Cambiamenti dei segni vitali per gruppo di trattamento.
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81
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Capitolo 1
INTRODUZIONE
Negli ultimi venti anni, i trapianti di fegato si sono trasformati da una procedura
rara utilizzata solo nell’ultimo stadio della malattia epatica ad un intervento semielettivo in pazienti con malattie croniche, con un tasso di successo prevedibile
pari approssimativamente al 90% (1).
Tra le attuali indicazioni che portano all’attuazione di un trapianto (malattie
epatiche croniche e acute, tumori epatici primari, errori del metabolismo presenti
dalla nascita), il numero dei pazienti sottoposti a trapianto di fegato in seguito a
malattia e mal funzionamento epatico all’ultimo stadio indotti da HCV è
costantemente aumentato durante gli ultimi 5 anni. Più di 170 milioni di pazienti
in tutto il mondo sono infettati dal virus dell’epatite C, che può evolvere in cirrosi
epatica. Negli USA più del 20% dei trapianti di fegato sono attualmente
rappresentati da malattie epatiche all’ultimo stadio indotte da HCV. In Europa,
l’infezione cronica da HCV è un’importante causa di malattia epatica ed è
diventata l’indicazione più frequente per il trapianto di fegato (2).
E’ tuttavia ben conosciuto l’effetto negativo della presenza dell’infezione virale da
epatite C sulla sopravvivenza del paziente e del trapianto dopo OLT (orthotopic
liver transplantation). In seguito a trapianto di fegato, si è infatti visto che il tasso
di morte e di perdita dell’organo trapiantato è risultato maggiore nei pazienti
riceventi HCV+ piuttosto che nei pazienti riceventi HCV-, come quelli con cirrosi
biliare primaria e colangite sclerosante primaria (3, 4). Questo risultato negativo
è probabilmente correlato alla ricorrenza dell’epatite C. La storia naturale
dell’infezione da HCV nei pazienti che ricevono il trapianto di fegato appare
accelerata se confrontata con quella di pazienti immunocompetenti (5); infatti, la
ricorrenza istologica della malattia può essere osservata al più presto già entro 4
settimane dopo il trapianto e può svilupparsi nel 60% dei pazienti durante il
primo anno. C’è evidenza del fatto che tanto più la ricorrenza dell’HCV è precoce,
tanto più grande è l’impatto sulla sopravvivenza del paziente e dell’organo
trapiantato (6).
1
Esiste una chiara evidenza riguardo al fatto che il tipo e la quantità di terapia
immunosoppressiva potrebbero interferire con la storia naturale della malattia
dopo il trapianto. Si è infatti osservato che le dinamiche di replicazione dell’ RNA
del virus dell’ epatite C erano più veloci tra i pazienti trattati con prednisone in
aggiunta a ciclosporina e ad azathioprina (7). L’uso di regimi immunosoppressivi
iniziali che includano farmaci non-selettivi (come azathioprina e steroidi) potrebbe
quindi permettere una replicazione virale maggiore e l’infezione di un maggior
numero di epatociti durante la fase di epatite acuta danneggiando i pathways
della difesa immunitaria (8). Altri dati mostrano che i pazienti trattati con un
regime
di immunosoppressione più pesante hanno un corso dell’infezione da
HCV più aggressivo (9). Inoltre, fino ad ora
non esiste un trattamento
farmacologico effettivo in grado di arrestare la progressione dell’epatite C dopo la
sua ricorrenza. Per le ragioni sopra menzionate, lo sviluppo di un regime
immunosoppressivo libero da steroidi potrebbe potenzialmente ridurre l’impatto
della re-infezione da epatite C, che è quasi invariabilmente vista dopo OLT.
Diversi studi hanno mostrato che i corticosteroidi possono essere tolti con
sicurezza diversi mesi dopo il trapianto (10) ed anche essere completamente
evitati (11, 12); comunque, evitare completamente la somministrazione degli
steroidi senza una terapia immunosoppressiva addizionale porta ad un aumento
del tasso di rigetto acuto dell’organo trapiantato e perciò si sta cercando qualcosa
che abbia un impatto negativo sulla replicazione virale da aggiungere alla terapia
steroidea attualmente utilizzata.
Un anticorpo chimerico monoclonale che ha come target la catena-α del recettore
per l’interleuchina-2 (IL-2) dei linfociti attivati (CD25), è stato recentemente
approvato come immunosoppressore addizionale dopo trapianto renale. Nei
riceventi OLT, la somministrazione di due dosi di 20mg di anticorpo in aggiunta a
ciclosporine e corticosteroidi, ha ridotto la proporzione di riceventi trapiantati con
episodi di rigetto acuto a 6 e 12 mesi dopo il trapianto comparabile al placebo.
Nelle coorti di pazienti HCV+, l’anticorpo non è stato superiore al placebo in
termini di tasso di rigetto acuto: comunque, la somministrazione del farmaco ha
aumentato significativamente la proporzione di “trapiantati liberi da problemi” (per
esempio: pazienti senza rigetto acuto, ricorrenza dell’epatite C, perdita dell’organo
trapiantato e morte). L’anticorpo è stato ben tollerato e non sono stati osservati
eventi avversi farmaco-specifici. In generale, l’incidenza, il tipo e la severità degli
2
eventi avversi e delle infezioni sono stati essenzialmente indistinguibili da quelli
del placebo i quali, a turno, sono stati rappresentativi di quelli che accadono
durante l’immunosoppressione con steroidi e ciclosporine (Neoral). Recentemente,
è stato completato uno studio prospettico, multicentrico, in doppio cieco
completamente senza somministrazione di steroidi in riceventi HCV+. La terapia
immunosoppressiva è stata basata su Neoral, azathioprina e anticorpo. L’uso di
questa combinazione di farmaci ha permesso di evitare completamente l’utilizzo
di steroidi senza un incremento dei rigetti acuti trattati.
Esiste
una
grande
esperienza
nell’uso
di
questo
anticorpo
con
regimi
immunosoppressivi oltre a Neoral e steroidi. Approssimativamente, il 26% dei
pazienti trattati con anticorpo negli studi di Fase III era stato esposto a terapia
immunosoppressiva addizionale che includeva , oltre a Neoral e steroidi, anche
ATG/ALG o OKT3, MMF, azothioprina o tacrolimus; inoltre, uno studio ad
etichetta-aperta condotto su 101 riceventi trapiantati di fegato trattati con
anticorpo in aggiunta a ciclosporine, azathioprina e corticosteroidi, riporta ad un
anno eccellenti tassi di sopravvivenza di paziente e organo trapiantato (90.1% e
88.1% rispettivamente). Nello studio precedentemente citato in cui non sono stati
usati steroidi, tutti i pazienti hanno ricevuto un trattamento con azothioprina
della durata di 6 mesi, con eccellenti tassi di sopravvivenza del paziente e
dell’organo trapiantato a 12 mesi. Inoltre sono stati completati studi che hanno
combinato l’anticorpo con Neoral e/o azathioprina in trapianti di rene e di
rene/pancreas. Per tutti questi pazienti non ci sono state evidenze di un rischio
aggiuntivo significativo sulla sicurezza, in particolare infezioni serie o sviluppo di
PTLD. La scelta del terzo agente, sia esso azathioprina, mycophenolato mofetil o
niente, nei trapianti di fegato è ancora un problema dibattuto. Comunque, uno
studio comparativo randomizzato in doppio cieco con il mycophenolato mofetil a
confronto con l’azathioprina, entrambi dati in combinazione con ciclosporine e
corticosteroidi
(13),
ha
mostrato
che
l’aggiunta
di
MMF
porta
ad
un
miglioramento superiore nella prevenzione del rigetto acuto nei primi 6 mesi dopo
il trapianto rispetto all’aggiunta di AZA (38.5% vs 47.7% rispettivamente). L’uso di
questo agente in combinazione potrebbe perciò inoltre ridurre il bisogno di un’alta
dose di corticosteroidi per il trattamento dei rigetti acuti.
In seguito alle ragioni precedentemente citate, gli scopi di questo attuale trial
clinico
sono
volti
a
verificare
se
l’anticorpo,
aggiunto
ad
un
regime
3
immunosoppressivo basato su ciclosporina e mycophenolato mofetil (MMF), sia
efficace nell’aumentare il tasso di successo degli OLT (misurato in termini di
incidenza cumulativa di morte e perdita dell’organo trapiantato) in pazienti con
cirrosi epatica all’ultimo stadio correlata ad infezione da HCV, in confronto al
trattamento standard con steroidi.
1.1 Sviluppo clinico di un farmaco
Lo sviluppo clinico di un farmaco è un processo lungo, complesso, costoso e ad
alto rischio. Viene portato avanti in genere dalle industrie farmaceutiche (lo
Sponsor) ed in ultima analisi viene sottoposto al giudizio di Enti Regolatori (FDAFull and Drug Administration negli USA, EMEA-European Medicines Evaluation
Agency in Europa, Ministry of Health, Labour and Welfare in Giappone, altri enti
nazionali). Il tempo medio di sviluppo di un farmaco si aggira intorno ai 10-15
anni con un costo medio attuale di circa 800 milioni di euro. Inoltre, la
probabilità di successo di un potenziale farmaco non è mai molto elevata. Infatti,
si stima che per ogni 5000 molecole valutate in laboratorio solamente 5 vengano
poi sperimentate nell’uomo e soltanto 1 riesca quindi a raggiungere la
commercializzazione. Nell’ambito della ricerca clinica ci sono poi importanti
implicazioni sociali da tenere sempre in considerazione come: l’etica in medicina, i
principi della dichiarazione di Helsinki, la sicurezza del paziente e di conseguenza
il rapporto rischio/beneficio (occorre minimizzare i rischi rappresentati dagli
effetti non voluti anche se non è mai possibile annullarli completamente), la Good
Clinical Practice (GCP)(legge 1997) che rappresenta un insieme di regole su cui
basarsi per condurre la ricerca clinica,
il rispetto reciproco tra i diversi attori
partecipanti allo studio.
1.1.1 Fasi di sviluppo del farmaco
Un farmaco è un prodotto con dimostrata EFFICACIA ed accettabile TOSSICITA’
attivo nei confronti di una determinata indicazione terapeutica. La scoperta di un
farmaco può avvenire in diversi modi:
 per selezione casuale
 in seguito ad un disegno razionale (modelli molecolari, biotecnologie, ecc.)
4
 per scoperta di sostanze presenti in natura con attività farmacologia
 per scoperta di sostanze presenti nell’organismo con attività farmacologia
 per fortuna
Lo sviluppo clinico di un farmaco si articola attraverso numerosi passaggi:

RICERCA DI BASE

RICERCA PRECLINICA
 Tossicologica e Farmacologica

RICERCA CLINICA
 FASE I
 FASE II
 FASE III

REGISTRAZIONE E COMMERCIALIZZAZIONE
 FASE IV
RICERCA
DI BASE
RICERCA
PRECLINICA
RICERCA CLINICA:
Fase I - Fase II - Fase III
REGISTRAZIONE e
IMMISSIONE SUL
MERCATO: Fase IV
AIC
RICERCA DI BASE
In questa fase si procede all’individuazione del Target Biologico (gene, proteina,
recettore, ecc.) che deve essere il più preciso possibile, allo sviluppo di modelli di
laboratorio, alla sintesi delle molecole candidate, all’identificazione delle molecole
potenziali ed alla scelta del composto guida.
5
RICERCA PRECLINICA
Durante questa fase vengono condotti, su animali da laboratorio ed in ambienti
accuratamente controllati, studi tossicologici e farmacologici che hanno lo scopo
di verificare e stabilire l’attività, l’efficacia e la sicurezza primaria delle sostanze in
esame prima di passare alla sperimentazione sull’uomo. Vengono studiati tutti i
possibili effetti tossici e farmacologici delle molecole in studio allo scopo di :
 predire i potenziali rischi per l’uomo e per l’ambiente.
 scoprire la dose minima che produce effetti tossici e la dose massima che
non induce nessun effetto, diretto o indiretto e definire la relazione tra dose
terapeutica e dose tossica; si cerca di identificare la dose somministrabile
all’uomo.
 individuare quale sia il tipo cellulare, l’organo o il sistema target della
tossicità (proprietà tossicocinetiche).
 verificare se gli effetti tossici osservati siano o meno reversibili.
 fare prove di mutagenesi, cancerogenesi, tossicità acuta e cronica,
teratogenesi.
In seguito a questi studi, viene preparato il documento IND (Investigational New
Drug application) per il passaggio agli studi clinici di Fase I.
RICERCA CLINICA
La ricerca clinica ha un ruolo di fondamentale importanza nella complessa
procedura mirata a dimostrare l’efficacia e la sicurezza dei farmaci somministrati
nell’uomo. Così come definito dal D.M. del 15 luglio 1997, per sperimentazione
clinica si intende: “ Ogni sperimentazione clinica su soggetti umani intesa ad
identificare
o
verificare
gli
effetti
clinici,
farmacologici,
farmacocinetici
e
farmacodinamici; e/o identificare ogni reazione avversa “.
FASE I
La FASE I della sperimentazione clinica, che ha la durata di circa un anno,
rappresenta il momento in cui avviene la prima somministrazione della sostanza
in studio nell’uomo per accertarne la sicurezza primaria. In questa fase infatti si
somministra un piccolo quantitativo della sostanza in esame ad un numero
6
ristretto di volontari sani (10-80 soggetti) accuratamente scelti e selezionati. Per i
farmaci citotossici ed antivirali (es. per AIDS) le prove vengono fatte già
direttamente sui pazienti per ovvie ragioni etiche. L’obiettivo primario degli studi
di Fase I è quello di ottenere informazioni sul farmaco riguardanti la sua:
 TOLLERABILITÀ: massima dose tollerata, minima dose efficace, rapporto
dose/effetto, eventi avversi.
 FARMACOCINETICA: assorbimento, distribuzione, metabolizzazione ed
escrezione del farmaco da parte dell’organismo; in parole più semplici, tutto
ciò che l’organismo fa al farmaco; serve per raccogliere dati sulla clearance
con l’obiettivo di evitare accumulo della sostanza o dei sui metaboliti.
 FARMACODINAMICA: individuazione di come il farmaco esplica la propria
azione farmacologia sull’organismo (relazione tra i livelli ematici e la
risposta al farmaco); quello che il farmaco fa all’organismo;.
 BIODISPONIBILITA’: individuazione della formulazione più adatta (es.
rilascio nel tratto gastro-intestinale o topico, colore, concentrazioni efficaci
di principio attivo al sito d’azione).
FASE II
Durante la FASE II della sperimentazione clinica, che ha una durata di 2-3 anni,
la somministrazione della sostanza in studio viene effettuata ad un ristretto
numero di pazienti volontari (200-300 soggetti) che rispondono a determinati
criteri di selezione. Lo scopo di questi studi è principalmente quello di :
 accertare l’efficacia e la sicurezza dell’indicazione primaria.
 stabilire l’intervallo di dosaggio, la posologia più opportuna e lo schema
terapeutico (dose media giornaliera, intervalli di somministrazione, durata
del trattamento).
 valutare il rapporto dose/risposta
Sono i primi studi terapeutici pilota e possono essere :
 IN APERTO, con un solo gruppo e quindi non comparativi per titolare la
dose in base alla risposta ottimale di efficacia e tollerabilità.
7
 CONTROLLATI
(con randomizzazione), cioè avere un gruppo di controllo
rappresentato da placebo (sostanza o procedura priva di attività specifica
per la condizione in esame) o da un farmaco attivo di riferimento.
FASE III
Gli studi sperimentali di FASE III hanno una durata molto lunga, variabile da 2 a
5 anni o più e rappresentano studi terapeutici di conferma. Prevedono che la
somministrazione del farmaco in esame venga effettuata su una popolazione di
pazienti volontari, sempre rispondenti a determinati criteri di selezione, molto più
ampia di quella precedentemente usata per la Fase II (1000-3000 soggetti per le
malattie
più
diffuse,
poche
centinaia
per
quelle
rare).
In
generale,
la
somministrazione avviene in pazienti con complicanze, in aggiunta ad altri
medicinali ed in confronto con farmaci noti, placebo o dosi differenti dello stesso
farmaco in studio (studi controllati) in modo tale da riprodurre delle condizioni
sperimentali che siano le più vicine possibili alle normali condizioni d’uso clinico.
Gli studi di Fase III sono principalmente
multicentrici (anche a livello
internazionale) ed hanno lo scopo fondamentale di accertare la reale efficacia e
tollerabilità del farmaco in esame, nonché i suoi benefici terapeutici. Inoltre,
servono per stabilire ancora meglio il profilo terapeutico in termini di posologia,
indicazioni, controindicazioni, eventi avversi, precauzioni. Anche a livello di
questa fase, esistono diverse metodologie di studio applicabili, ma quando
possibile il modello di studio migliore è indubbiamente quello controllato,
randomizzato, in doppio cieco e fatto su un numero elevato di pazienti, al fine di
ottenere la maggior quantità possibile di dati statistici esenti da eventuali
distorsioni da selezione da cui estrarre risultati precisi. Vedremo successivamente
in dettaglio i vari modelli di studio applicabili alla sperimentazione clinica
(paragrafo 1.1.2). Al termine della Fase III, si sottopone il DOSSIER REGISTRATIVO
(è un insieme di protocolli di studio che contiene tutti i risultati ottenuti a partire
dalla ricerca preclinica fino alla fine della fase III) all’esame degli Enti Regolatori
(FDA, EMEA, Ministry of Health, Labour and Welfare; interviene l’ente regolatore
del paese dove si decide di effettuare la registrazione del farmaco) per ottenere
l’Autorizzazione all’Immissione in Commercio (AIC) del prodotto. Gli Enti Regolatori
sono costituiti da ricercatori che vanno a verificare che i protocolli siano stati
8
seguiti dagli sperimentatori in maniera strettamente attinente alle regole imposte
e che ciascuno degli attori partecipanti allo studio sperimentale si sia comportato
in maniera eticamente corretta.
REGISTRAZIONE E COMMERCIALIZZAZIONE: FASE IV
La Fase IV, rappresenta la fase di Immissione sul Mercato del farmaco e a questa
fase sono associati i cosiddetti studi “post-marketing” . Le finalità degli studi di
fase IV sono molteplici:
 SUPPORTO AL MARKETING
 FARMACOECONOMIA
 FARMACOVIGILANZA: rappresenta uno degli aspetti più importanti in
quanto permette di approfondire le conoscenze riguardanti l’efficacia, la
sicurezza e la tollerabilità del farmaco a lungo termine e nelle normali
condizioni d’uso; infatti, aumentando notevolmente sia l’ampiezza che
l’eterogeneità
(età,
patologie
multiple,
politerapia)
del
campione
di
popolazione che utilizza il prodotto, si possono manifestare eventi avversi
che prima potevano essere assenti o comunque presenti in percentuali
minori (eventi rari); la farmacovigilanza è un processo regolato da tutta una
serie di norme comunitarie e nazionali che impongono a tutti gli operatori
sanitari e a coloro che interagiscono con il farmaco di segnalare alle
autorità sanitarie ogni possibile nuova reazione avversa.
 STUDI COMPARATORI (ALTRI FARMACI)
 STUDI DI INTERAZIONE TRA FARMACI
 POPOLAZIONI SPECIALI
 NUOVE FORMULAZIONI E INDICAZIONI
 STUDI EPIDEMIOLOGICI
9
1.1.2 Modelli di studio applicabili alla sperimentazione clinica
Come abbiamo già visto in precedenza, uno studio clinico è una sperimentazione
sviluppata secondo un protocollo ben definito che prevede il trattamento con il
farmaco in esame di una popolazione di pazienti, che rispecchiano caratteristiche
predeterminate, allo lo scopo di verificare la sicurezza e l’efficacia del farmaco
stesso. Il disegno dello studio è l’elemento portante nell’ambito della ricerca
clinica sperimentale e deve quindi essere accuratamente pianificato in base alla
definizione dello scopo che si vuole raggiungere. Una volta identificato l’obiettivo
finale vengono quindi definiti i parametri sulla base dei quali verrà valutato lo
studio (endpoints). Lo scopo dello studio condiziona anche la definizione di
popolazione e dei criteri di inclusione ed esclusione che devono caratterizzare il
campione dello studio in modo tale che esso sia effettivamente rappresentativo
della popolazione a cui poi si vogliono estendere i risultati dello studio stesso.
Le variabili dello studio si distinguono in primarie e secondarie:

la variabile primaria è definita dallo scopo e dall’endpoint dello studio che
viene quindi dimensionato ed allestito per valutare la variabile primaria
stessa; in generale, viene definita un’unica variabile primaria per non
complicare il protocollo ed aumentare eccessivamente la casistica.

le variabili secondarie, pur non condizionando il successo o il fallimento
dello studio, giocano comunque un ruolo importante in quanto consentono
di dare consistenza ai risultati della variabile primaria (coerenza interna dei
risultati).
Il disegno sperimentale deve perciò essere efficace nel rispondere all’obiettivo in
studio ed efficiente in termini statistici nel prevenire le possibili distorsioni in
tutte le sue fasi:
1. FASE DI PIANIFICAZIONE: occorre identificare tutte le possibili condizioni
che possano in qualche modo interferire con il risultato finale favorendo un
trattamento rispetto all’altro.
2. FASE DI ESECUZIONE: occorre identificare e rimuovere tutte le possibili
condizioni che possano allontanare lo sperimentatore dal protocollo; in
generale, le violazioni al protocollo devono essere raccolte, descritte e
10
valutate assieme ai risultati dello studio (violazioni alla randomizzazione,
alla cecità, al trattamento dei pazienti).
3. FASE DI ANALISI E REPORTING: in questa fase, possono essere violate in
maniera più o meno grave le condizioni di partenza per cui è necessario
fare una distinzione tra le circostanze che portano a invalidità dei risultati e
le circostanze che portano all’incapacità di stimare correttamente l’effetto
del trattamento.
4. FASE DI INTERPRETAZIONE E COMUNICAZIONE DEI RISULTATI: anche in
questa ultima fase è possibile introdurre distorsioni.
A questo punto, quindi, possiamo riportare di seguito una breve classificazione
delle varie tipologie di studi:

STUDI PILOTA: sono studi di fase I o II che coinvolgono un numero limitato di
pazienti e che hanno lo scopo di dare le prime dettagliate indicazioni sulla
sicurezza del farmaco e sul dosaggio più appropriato per il tipo di patologia in
esame.

STUDI CONTROLLATI: sono studi che comparano l’efficacia del farmaco in
esame con un controllo. Esistono diversi tipi di controllo per cui possiamo
avere:
 contemporaneo uso di una sostanza inattiva detta placebo (il suo uso è
molto
importante
per
controllare
i
fattori
psicologici
legati
alla
partecipazione allo studio, per discriminare gli effetti dovuti al farmaco da
quelli dovuti ad altre cause o a variazioni spontanee della malattia, per
consentire una più robusta interpretazione dei risultati e la valutazione
dell’entità dell’effetto eccedente).
 contemporaneo uso di un altro farmaco già in commercio con effetti simili a
quello in studio (es. farmaco standard o farmaco di nuova generazione
usato nel trattamento della malattia in studio, farmaco leader del mercato,
farmaco con struttura chimica simile o differente rispetto a quella del
farmaco in studio, ecc).
 contemporaneo uso di dosi diverse dello stesso farmaco.
 contemporaneo uso di nessun trattamento.
 confronto storico con dati ottenuti negli stessi pazienti senza terapia, con la
stessa terapia o con altra terapia.
11
 confronto storico con dati ottenuti in altri pazienti senza terapia, con la
stessa terapia o con altra terapia.
Lo studio deve essere sempre condotto con un numero di pazienti adeguato e
può essere aperto oppure in doppio o singolo cieco.

STUDI NON CONTROLLATI: sono studi che non prevedono l’utilizzo di una
sostanza di riferimento (controllo); hanno una minore efficacia rispetto a quelli
controllati e vengono usati nello studio di patologie che coinvolgono pazienti a
rischio di vita, dove non sarebbe etico trattare un gruppo di pazienti con un
farmaco non terapeutico.

STUDI IN CROSS-OVER: sono studi generalmente di breve durata e prevedono
la somministrazione nello stesso paziente di due farmaci uno dopo l’altro,
separati da un breve periodo di “wash-out” (confronto entro-paziente); l’ordine
di somministrazione dei trattamenti è casuale. Il problema maggiore di questi
studi è che la situazione basale del paziente all’inizio del secondo periodo di
trattamento può non essere la stessa di quella presente nel primo periodo (es.
la malattia può essere progredita o regredita). I vantaggi di questi studi entropaziente sono che occorre un numero minore di pazienti e che si riesce a
controllare meglio la variabilità inter-individuale; possono essere applicati per
esempio in caso di patologie croniche.

STUDI IN PARALLELO: in questo tipo di studi i pazienti vengono suddivisi
casualmente in due o più gruppi e vengono trattati con una delle due o più
sostanze di riferimento (es. farmacoA/farmacoB). Il disegno tra gruppi viene
usato in tutti i casi in cui le condizioni dei pazienti si modifichino nel tempo
per la progressione o la remissione della patologia oppure quando non si possa
dimostrare che l’effetto del trattamento utilizzato sia transitorio.

STUDI CON RANDOMIZZAZIONE: prevedono l’assegnazione casuale dei
pazienti ai vari gruppi di trattamento (esempio: placebo, farmaco-A).
 CONCETTO DI RANDOMIZZAZIONE (introdotto da Fischer nel 1935): è una
procedura che assicura che i pazienti vengano assegnati in modo del tutto
casuale ad uno dei trattamenti in studio. Lo scopo della randomizzazione è
quello di aumentare la probabilità che altre variabili non considerate nel
disegno di studio (fattori non controllati e fattori non noti) si distribuiscano
in maniera uniforme nel gruppo sperimentale ed in quello di controllo. In
12
tal modo, le eventuali differenze osservate tra i due gruppi potranno essere
attribuite solamente al trattamento.
 METODI DI RANDOMIZZAZIONE: esistono svariate procedure più o meno
complesse per generare le liste di randomizzazione, ma i metodi migliori si
avvalgono dell’uso del computer o delle tavole dei numeri casuali (metodi
sicuramente
meno
validi
sono
quelli
che
effettuano
l’assegnazione
alternando i pazienti oppure basandosi sul numero della cartella clinica o
sulla data di nascita del paziente). Inoltre, la randomizzazione ha senso se
il metodo prescelto viene sempre applicato correttamente e se lo
sperimentatore non può prevedere in alcun modo il trattamento assegnato
a ciascun paziente. Occorre quindi utilizzare una randomizzazione
centralizzata lontana da ogni possibile interferenza dello sperimentatore (es.
attribuzione telefonica da un ufficio centrale indipendente dalla sede della
sperimentazione).

STUDI IN CIECO (SINGOLO O DOPPIO): gli studi in cieco comportano che il
trattamento somministrato al paziente o non sia noto solo al paziente (singolo
cieco) o non sia noto né al paziente, né allo sperimentatore (doppio cieco).
Generalmente, in questo tipo di studi è prevista la distribuzione allo
sperimentatore dei codici di randomizzazione con i relativi trattamenti in modo
tale che possano venire aperti in caso di estrema necessità (es. il paziente è in
pericolo di vita). La cecità o blinding è importante per la prevenzione di
eventuali distorsioni, per cui ogni volta che sia possibile è opportuno utilizzare
disegni di studio in doppio cieco. Per spiegare meglio questo concetto occorre
fare le seguenti considerazioni:
 a livello del paziente, la conoscenza del trattamento può condizionare la sua
risposta, specialmente per alcune patologie.
 il team che interagisce con il paziente, cioè chi si occupa e cura il paziente,
può essere notevolmente influenzato dalla conoscenza del trattamento e
delle sue potenzialità.
 a livello del valutatore, quando non ci siano parametri oggettivi su cui
basarsi, la conoscenza del trattamento può influenzare moltissimo la
misurazione e/o la valutazione della risposta.

STUDI IN APERTO (OPEN LABEL): gli studi in aperto comportano che il
trattamento somministrato al paziente sia noto sia al paziente, che allo
13
sperimentatore, che allo statistico; si utilizzano questi studi quando non
sarebbe eticamente o tecnicamente corretto operare in cieco.
1.2 Scopo della ricerca
Lo scopo primario della nostra ricerca è stato quello di comparare l’incidenza
cumulativa a 12 mesi della perdita del trapianto e della morte post-chirurgici in
pazienti riceventi HCV positivi trapiantati di fegato per la prima volta a cui
vengono somministrati o un anticorpo monoclonale (farmaco sperimentale in
studio) o steroidi (farmaco standard di controllo) entrambi in associazione con
ciclosporine (Neoral) e MMF (Cellcept).
Gli scopi secondari dello studio sono stati invece i seguenti:
comparare l’incidenza della ricorrenza dell’epatite C a 6 e 12 mesi dopo
l’intervento chirurgico.
comparare l’incidenza dei rigetti acuti trattati e provati da biopsia a 6 e 12
mesi dopo l’intervento chirurgico.
comparare la sopravvivenza del trapianto e del paziente dopo trattamento con
l’anticorpo o gli steroidi a 6 e 12 mesi.
comparare la carica virale (HCV-RNA) dopo trattamento con anticorpo o
steroidi alla baseline, a un mese e a tre mesi dopo il trapianto.
valutare la sicurezza e la tollerabilità dell’anticorpo in confronto agli steroidi
per i seguenti parametri: diabete, ipercolesterolemia, pressione sanguigna e
danni correlati all’uso degli steroidi a livello di particolari organi (malattie alle
arterie coronariche (CAD), cataratta, necrosi ossea o fratture).
comparare la funzione renale (creatinina sierica) nei due gruppi.
14
Capitolo 2
MATERIALI E METODI
2.1 Disegno dello studio
In questo studio sono stati arruolati 190 pazienti in 13 centri dove vengono
effettuati trapianti di fegato. I pazienti sono stati quindi randomizzati in un
rapporto di 1:1 allo scopo di ricevere il farmaco in studio (anticorpo) o la terapia
standard di riferimento (steroidi).
I pazienti assegnati al gruppo anticorpo riceveranno due dosi da 20 mg di questo
farmaco attraverso iniezione endovenosa nel seguente modo: 20 mg saranno
somministrati il giorno dell’intervento chirurgico, entro sei ore dopo la
riperfusione dell’organo trapiantato (Day 0) e 20 mg saranno somministrati il
quarto giorno dopo il trapianto (Day 4). I pazienti assegnati al gruppo degli
steroidi riceveranno invece 500 mg, 125 mg e 40 mg di metilprednisolone i.v.
rispettivamente il giorno del trapianto (Day 0), il primo ed il secondo giorno dopo
il trapianto (Day1 e Day2), dopo di che verranno date loro via orale (sottoforma di
compresse) le seguenti dosi di prednisone: 25 mg/die dal Day3 al Day30, 15
mg/die dal Day31 al Day60 e 5 mg/die dal Day61 al Day90.
Tutti i pazienti saranno seguiti per un totale di 12 mesi, iniziando dal giorno del
trapianto. Ad entrambi i gruppi, verranno inoltre somministrati ciclosporina
(Neoral) e mycophenolato mofetil (MMF). Neoral dovrà essere dato il più presto
possibile dopo l’intervento chirurgico (non più tardi di 24 ore dal trapianto) e
inizialmente sarà somministrato in due dosi orali equamente divise a 12 ore di
distanza l’una dall’altra. Successivamente saranno somministrate 2 dosi di Neoral
ogni 12 ore per tutti i 12 mesi di studio. La dose di Neoral sarà aggiustata in base
ai livelli di ciclosporina presenti nel sangue due ore dopo la somministrazione
mattutina del farmaco (C2 levels). La somministrazione di MMF sarà iniziata dopo
l’intervento quando il paziente potrà deglutire le capsule e continuerà per 4 mesi
dopo il trapianto. Durante il periodo di follow-up le visite saranno schedate ai
giorni 1, 3, 4, 7, 14 e 28 nel primo mese e poi al terzo, sesto, nono e dodicesimo
mese.
15
2.2 Discussione del disegno
Questo è uno studio prospettico, randomizzato, controllato, multicentrico, ad
etichetta aperta che vuole comparare l’incidenza cumulativa di morte e perdita del
trapianto a 12 mesi dall’intervento chirurgico, dopo trattamento con anticorpo o
steroidi in pazienti HCV+ che hanno ricevuto un trapianto di fegato primario.
La randomizzazione centralizzata (generata al pc) assicura che non vengano
introdotti bias di selezione quando il paziente viene assegnato al trattamento in
studio. Gli eventi pertinenti alla valutazione dell’efficacia primaria (morte e
perdita del trapianto) sono entrambi clinicamente oggettivi e perciò non
dovrebbero essere influenzati dal giudizio dello sperimentatore. La durata dello
studio pari ad un anno è considerata adeguata per questa popolazione di
pazienti. Gli endpoints a 6 mesi e a 12 mesi per la valutazione dell’efficacia
rappresentano gli standard normalmente utilizzati negli studi trapiantologici. Il
dosaggio degli steroidi e la durata del trattamento scelto sono quelli più
comunemente utilizzati in questa popolazione di pazienti. Gli intervalli che
rappresentano i livelli ottimali di C2 nel sangue, su cui ci si basa per regolare la
dose di Neoral da somministrare al paziente, sono stati ricavati da studi
precedenti al fine di ottimizzare la finestra terapeutica per efficacia e sicurezza in
tutto il periodo di studio. La durata del trattamento con MMF, somministrato per
4 mesi dopo il trapianto, è stato deciso in base a recenti pubblicazioni (14), allo
scopo di ridurre il rischio di rigetto acuto nel primo periodo ed il rischio di overimmunosoppressione a lungo termine. Il regime immunosoppressore di base
(Neoral e MMF) è stato scelto in base ai dati più recenti ottenuti da trias clinici
controllati e prospettici.
2.3 Popolazione in studio
2.3.1 Popolazione pazienti
La popolazione di questo studio è costituita da pazienti maschi o femmine, di età
compresa tra 18 e 75 anni, sottoposti a trapianto di fegato primario in seguito a
cirrosi epatica all’ultimo stadio della malattia correlata ad HCV, che hanno
dimostrato di essere HCV+ attraverso un test sierologico fatto entro gli ultimi 12
16
mesi. Per raggiungere l’obiettivo primario specifico di questo studio, è stato
calcolato un campione di 95 pazienti per gruppo (190 totali) (per i dettagli vedere
la sezione metodi statistici).
2.3.2 Criteri di inclusione e di esclusione
Ogni paziente deve presentare tutti i criteri di inclusione e nessuno dei criteri di
esclusione seguenti alla baseline, immediatamente prima della randomizzazione,
per potere partecipare allo studio. I pazienti che deviano solo leggermente dai
criteri d’ingresso verranno considerati caso per caso dopo consultazione con lo
sponsor e accompagnati da appropriati commenti ad opera dello sperimentatore.
Criteri d’inclusione
1. Pazienti maschi o femmine di età compresa tra 18 e 75 anni.
2. Pazienti sottoposti a primo trapianto di fegato da cadavere.
3. Pazienti HCV+ (test sierologico entro gli ultimi 12 mesi).
4. Pazienti riceventi un organo ABO identico o compatibile.
5. Pazienti che hanno dato consenso informato scritto per partecipare allo
studio.
6. Pazienti schedati per ricevere MMF (CellCept) e ciclosporina (Neoral) come
background immunosoppressore.
Criteri d’esclusione
I pazienti che alla baseline andranno incontro a qualcuno dei seguenti criteri
saranno esclusi dalla partecipazione allo studio.
1. Trapianto multiplo di organi.
2. Pazienti con ipersensibilità nota all’anticorpo o a qualche altro componente
della formulazione.
3. Pazienti con trombocitopenia (<75.000/mm3), con una conta assoluta di
neutrofili inferiore a 1.500/ mm3 e/o leucopenia (<2.500/ mm3) e/o
emoglobina < 6 g/dl alla baseline.
4. Pazienti con creatinina sierica maggiore di 160,0 μmol/L (1,8 mg/dL) prima
del trapianto o in dialisi renale prima del trapianto.
17
5. Pazienti con una storia di tumore negli ultimi 5 anni, ad eccezione di
carcinomi a cellule squamose o basali excisi ed epatomi localizzati inferiori
a 5 cm.
6. Pazienti con infezione attiva severa che richieda trattamento con antibiotici
sistemici, ad eccezione delle colangiti.
7. Pazienti con infarto miocardico nei 6 mesi precedenti al trapianto, o altra
condizione medica seria e instabile che potrebbe mettere a rischio la
sicurezza del paziente o gli obiettivi dello studio.
8. Pazienti che sono stati trattati con un farmaco o una terapia sperimentale
nel mese precedente all’entrata nello studio o se questa terapia deve essere
istituita dopo il trapianto.
9. Pazienti in cui deve essere istituito dopo il trapianto un trattamento
profilattico antiretrovirale.
10. Pazienti che sono stati trattati con un agente immunosoppressivo
sperimentale nei 6 mesi precedenti al trapianto.
11. Sono escluse dallo studio le donne incinte o che stanno allattando; inoltre,
le donne in età fertile devono e dovranno usare durante lo studio forme di
contraccezione farmacologica approvate ed efficaci dal punto di vista
medico.
12. Pazienti con malattie epatiche fulminanti.
13. Pazienti con markers sierologici positivi per HBsAg prima dell’intervento.
14. Pazienti con markers sierologici positivi per HIV 1 e/o 2 prima
dell’intervento.
15. Qualsiasi fattore che limiti la capacità del paziente a cooperare appieno allo
studio (per esempio: continuare a far uso di droghe, indebolimento
mentale).
2.3.3 Discontinuità del trattamento
Discontinuità del trattamento
Per ciascun paziente dovrà essere documentato se è stato completato o meno il
trattamento sperimentale e lo studio clinico. Se per qualche paziente sia i
trattamenti in studio che le osservazioni sono stati prematuramente interrotti,
sarà registrata la causa di questa discontinuità.
18
Le possibili ragioni per cui un paziente può interrompere la partecipazione allo
studio clinico sono le seguenti:
1. eventi avversi.
2. valori di laboratorio anormali
3. risultati anormali di test
4. effetto terapeutico insoddisfacente
5. condizioni del soggetto che non permettono il prolungarsi del trattamento
in studio
6. violazioni del protocollo
7. il soggetto ritira il consenso scritto
8. perdita al follow-up
9. problemi amministrativi
10. morte
Anche per i pazienti che interrompono prematuramente lo studio andrebbero
comunque registrate tutte le valutazioni di sicurezza/tollerabilità ed efficacia
inerenti alla visita finale dello studio (12° mese). Inoltre, tutti i pazienti che
interrompono lo studio saranno seguiti per sopravvivenza e perdita del trapianto
fino al dodicesimo mese. Solo le ragioni 7, 8 e 10 possono portare all’interruzione
prematura dello studio. Gli eventi avversi severi (SAE) e le gravidanze saranno
riportati per tutta la durata dello studio e per le 4 settimane successive alla fine
dello studio stesso per tutti i pazienti (dopo che il paziente è stato randomizzato o
ha incominciato a prendere il medicamento in studio). In caso di abbandono
prematuro dello studio per cause differenti dalla morte o dalla perdita del
trapianto, le informazioni che riguardano l’occorrenza di tali eventi dovrebbero
essere monitorate per l’intero periodo dello studio, pari a 12 mesi e dovrebbe
essere registrate nella pagina del CRF (Case Report Form) riguardante il followup. I pazienti che interrompono prematuramente il farmaco in studio per
qualsiasi ragione non verranno reinseriti.
19
2.4 Trattamenti
2.4.1 Terapia in studio e terapia di riferimento
Trattamento GRUPPO 1: Anticorpo
Vengono somministrati 20 mg di anticorpo i.v. il giorno stesso del trapianto
(Day0) entro 6 ore dalla riperfusione dell’organo e altri 20 mg i.v. il quarto giorno
(Day4) dopo l’intervento chirurgico.
Trattamento GRUPPO 2: Steroidi
Per il gruppo di pazienti trattato con steroidi vengono riportati nella tabella 1
sottostante i giorni, le dosi e le modalità di somministrazione dei farmaci utilizzati
(metilprednisolone e prednisone).
Tabella 1. Giorni, dosi e modalità di somministrazione dei farmaci somministrati al gruppo2
trattato con steroidi.
Day0
500 mg di metilprednisolone
i.v.
Day1
125 mg di metilprednisolone
i.v.
Day 2
40 mg di metilprednisolone
i.v.
Day3-Day30
25 mg di prednisone
orale
Day31-Day60
15 mg di prednisone
orale
Day61-day90
5 mg di prednisone
orale
2.4.2 Assegnazione del trattamento
I pazienti sono stati randomizzati secondo uno schema di randomizzazione
generato al computer in modo tale da evitare ogni possibile bias da selezione. Lo
sperimentatore collocherà ogni nuovo paziente in uno dei due gruppi di
trattamento attraverso la mediazione di un Interactive Voice Response System. A
livello di ciascun centro, lo sperimentatore riceverà un set di randomizzazione che
contiene le istruzioni per l’uso di un call-center per l’assegnazione automatica del
trattamento. Se un paziente risponde a tutti i criteri di inclusione/esclusione, lo
20
sperimentatore chiamerà il call-center indicando il numero di selezione del
paziente ed il call-center assegnerà il paziente al trattamento corrispondente. Il
gruppo di trattamento a cui ciascun paziente viene assegnato sarà quindi
registrato sulla CRF. I pazienti che interrompono il trattamento in studio non
verranno riammessi.
2.4.3 Blinding
Questo studio è ad etichetta aperta.
2.4.4 Terapie concomitanti
Regime immunosoppressivo
Inizio e mantenimento di Neoral
La somministrazione di Neoral viene iniziata dopo l’intervento chirurgico non più
tardi di 24 ore dopo il trapianto. La dose iniziale sarà di 10-12 mg/kg/die,
attraverso somministrazione orale, due volte al giorno a distanza di 12 ore.
Successivamente, Neoral verrà dato in dosi equamente divise (dove possibile) due
volte al giorno, ad intervalli approssimati di dodici ore, per la durata complessiva
dello studio che è di 12 mesi. Ad iniziare dal terzo giorno di somministrazione e
per tutta l’intera durata dello studio, la dose di Neoral sarà aggiustata (sia
diminuita che aumentata) allo scopo di mantenere i livelli di C2 (concentrazione
di ciclosporina nel sangue) all’interno di un intervallo ottimale riportato nella
tabella 2 sottostante.
Tabella 2. Livelli target ottimali di C2 nel sangue dal momento del trapianto
Time post-Tx
Day3-4
Day5-Month6
Month7-12
Central target (ng/ml)
700
800
600
Range (ng/ml)
(500-900)
(700-900)
(500-700)
21
Deviazioni da questi livelli target di C2 sono indice di una sospetta o provata
disfunzione renale da mettere in relazione alle ciclosporine, definita come un
quadro clinico di deterioramento della funzione renale, incluso un rialzo della
creatinina sierica (devono essere escluse eziologie alternative). In questo caso, la
dose di Neoral deve essere ridotta come segue:

Se la disfunzione renale avviene mentre il valore di C2 è all’interno del
range target, deve essere fatto un nuovo prelievo di sangue per controllare
la misura di C2. Se questo livello viene confermato, la dose di Neoral deve
essere ridotta per raggiungere il range di C2 più basso, come definito dal
protocollo.

In caso di tossicità renale severa, la terapia con Neoral può essere interrotta
fino al ristabilirsi della funzione renale. La terapia sarà ricominciata ad una
dose minore con lo scopo di raggiungere il range di C2 più basso.
Nei primi giorni successivi al trapianto di fegato ci si aspetta una variabilità nella
capacità di assorbimento di Neoral che può essere relativamente bassa o alta, ma
in genere si ha una stabilizzazione a partire dalla seconda settimana. Di
conseguenza, si è visto che la dose iniziale che offre la migliore opportunità di
raggiungere al più presto i livelli target ottimali di C2 senza rischio di eccessiva
tossicità è pari a 10 mg/kg/die.
Misurazione dei livelli di C2
D3-D4: <500 ng/ml
D5-M6: <700 ng/ml
D7-M12: <500 ng/ml
AUMENTARE
LA DOSE DI NEORAL
D3-D4: 500-900 ng/ml
D5-M6: 700-900 ng/ml
D7-M12: 500-700 ng/ml
MANTENERE
LA DOSE DI NEORAL
D3-D4: >900 ng/ml
D5-M6: >900 ng/ml
D7-M12: >700 ng/ml
DIMINUIRE
LA DOSE DI NEORAL
22
Inizio e mantenimento di MMF
MMF (CellCept) è indicato per la profilassi del rigetto dell’organo in pazienti che
hanno ricevuto un trapianto epatico allogenico. Ai soggetti adulti viene
somministrata una dose di 1g i.v. il più presto possibile dopo il trapianto. MMF
deve essere somministrato fino alla fine del quarto mese dopo il trapianto.
Trattamento dei rigetti acuti
In caso di un rigetto acuto sospetto, deve essere condotta una biopsia
dell’allotrapianto prima o entro 48 ore dall’inizio della terapia anti-rigetto. Queste
biopsie verranno lette localmente a livello di ogni centro partecipante allo studio e
le lesioni istologiche dovranno essere classificate secondo i criteri di Banff del
1997. Il trattamento di un episodio di rigetto acuto consiste in un’iniezione
endovenosa di metilprednisolone (500mg o più) per 3 giorni consecutivi.
L’informazione sarà inserita nella CRF. Questo regime di trattamento dovrebbe
essere usato per tutta la durata dello studio per tutti i pazienti arruolati, salvo
per quei pazienti che presentano una resistenza agli steroidi (intesa come nonrisoluzione o miglioramento dell’episodio di rigetto dopo un singolo trattamento
con il regime steroideo sopra citato) confermata da un’ulteriore biopsia epatica.
Tutte le terapie farmacologiche introdotte o cambiate per trattare i rigetti acuti
devono essere registrati nella CRF.
Altri medicamenti e terapie concomitanti
Per tutto l’intero periodo della sperimentazione clinica, a partire dal giorno iniziale
dello screening fino alla valutazione finale, non dovrebbe essere dato nessun altro
medicamento oltre ai farmaci in studio, ai farmaci per la profilassi legata allo
studio e ai farmaci usati di solito dal paziente. Eccezione a questa regola viene
applicata ai farmaci che possono essere usati per il trattamento degli eventi
avversi. Tale somministrazione comunque potrebbe richiedere discontinuità della
terapia in studio. La somministrazione di qualsiasi medicamento aggiuntivo deve
essere riportato nel Prior and Concomitant Medications CRF oppure nell’Adverse
Events CRF se si tratta di un evento avverso.
23
Non sono permessi farmaci immunosoppressivi diversi da quelli in studio e viene
sconsigliato l’uso di farmaci nefrotossici o che possano in qualche modo
interferire con i livelli sanguigni di ciclosporine. La profilassi da CMV (Citomegalo
Virus) è obbligatoria in tutti i pazienti ad eccezione dei riceventi CMV- e dei
donatori CMV-.
2.5 Scheda visite e accertamenti
Scheda visite
Nella scheda visite, per ogni paziente partecipante allo studio, vengono raccolti i
dati riportati nella tabella 3 sottostante a partire dalla baseline fino all’ultima
visita programmata.
Tabella 3. Dati raccolti nella scheda visite.
Examination
Days
baseline1
0
(posttx)
(pretx)
Visits
X
Inclusion/exclusion criteria
X
Medical History
X
serology3
X
Recipient/donor information
X
Vital signs
X
Tx operation
X
Laboratory test
Serum creatinine
Hematology5
Chemistry6
X
X
X
2
X
14
28
3
6
9
12
3
4
5
6
7
8
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
Antibody
X
Methylprednisolone
X
levels7
7
X
Quantitative HCV-RNA4
Oral prednisone
4
X
Physical examination
CsA C2
3
1
Informed consent2
Viral
1
Months
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
Other immunosoppressive
medication administered
as necessary
Concomitant medications
administered
as necessary
Rejection episodes
as necessary
Liver biopsy
as necessary
Infections
as necessary
AEs
as necessary
End of study
X8
24
Nel periodo di screening, i pazienti vengono selezionati per HCV e se positivi viene
assegnato loro un numero di selezione. Il consenso informato deve essere
ottenuto prima dell’intervento e dopo che siano stati verificati i criteri di
inclusione ed esclusione. Le valutazioni alla baseline devono essere completate
entro 24 ore dalla somministrazione della prima dose dei farmaci in studio e viene
fatto un test di gravidanza per le donne in età fertile. Le visite post-screening
vengono fatte nei giorni 1, 3, 4, 7, 14 e 28 (primo mese) e nei mesi 3, 6, 9 e 12
secondo lo schema della tabella 3.
2.5.1 Accertamenti riguardanti l’efficacia
Definizioni
L’accertamento della ricorrenza dell’epatite C sarà basato sui seguenti dati
presenti nel CRF.

Esami di laboratorio: ALT, GGT e bilirubina totale, rilevati alla baseline, ai
giorni 7, 14, 28 e ai mesi 3, 6, 9 e 12.

Presenza di prurito, itterizia o astenia: devono essere collocati nel form
Adverse Events presente nel CRF.

Quantificazione dell’HCV-RNA: la quantità di RNA virale deve essere
calcolata alla baseline, dopo 4 settimane e dopo 3 mesi.
CRITERI DI VALUTAZIONE DELL’EFFICACIA
Parametro di Efficacia Primaria
Fallimento del trapianto: morte e perdita del trapianto dopo 30 giorni.
Parametri di Efficacia Secondaria
Ricorrenza dell’epatite C.
Rigetto acuto : Tutti gli episodi di rigetto acuto sospetto devono essere riportati
come “biopsy proven” or “treated”. Episodi di rigetto che si verificano più di tre
settimane dopo l’inizio dell’episodio di rigetto precedente saranno considerati
come un nuovo rigetto e trattati come il primo episodio. Tutte le biopsie epatiche
25
per rigetto acuto, la resistenza agli steroidi nel trattamento del rigetto acuto e le
eventuali
biopsie
ripetute
vengono
tutte
registrate
nel
CRF.
La
data
dell’insorgenza dei sintomi clinici o biologici di un episodio di rigetto acuto, se è
stata fatta una biopsia epatica ed è stata somministrata una terapia
immunosoppressiva, sarà registrata nel form rejection del CRF. Inoltre, lo
sperimentatore deve anche riportare se la diagnosi conclusiva è stata o meno
rigetto acuto e in caso affermativo l’outcome clinico finale (per es. perdita del
trapianto, continua, migliorato ma con disfunzione epatica residua, risoluzione,
altro).
2.5.2 Accertamenti riguardanti la sicurezza
Gli accertamenti riguardanti la sicurezza consistono nel monitoraggio e nella
registrazione di tutti gli eventi avversi e di tutti gli eventi avversi severi, nel
monitoraggio regolare dei valori ematologici, biochimici e delle urine, nella
misurazione regolare dei parametri vitali e della performance fisica.
EVENTI AVVERSI
Nell’ Adverse Event CRF, vengono riportate le informazioni riguardanti gli eventi
avversi sia che essi vengano riferiti spontaneamente dal soggetto, che scoperti
dallo sperimentatore attraverso questionari, che messi in evidenza attraverso
esami fisici, test di laboratorio od altro. Un evento avverso è qualsiasi segno,
sintomo o condizione medica indesiderabile che accade dopo l’inizio della
somministrazione del farmaco in studio anche se l’evento non è considerato
essere correlato al farmaco in studio stesso. Per farmaco in studio si intendono
sia il farmaco sotto esame che qualsiasi farmaco di riferimento o placebo dato
durante qualche fase del trial.
Condizioni mediche o malattie presenti prima di incominciare il trattamento in
studio sono considerate eventi avversi solo se sono peggiorate dopo la
randomizzazione e la prima dose di medicamento. Gli eventi avversi (non severi)
che si verificano prima di iniziare il trattamento in studio ma dopo la firma del
consenso informato devono essere riportati nel Medical History/Current Medical
Conditions CRF . Valori di laboratorio o risultati di test anormali costituiranno
26
eventi avversi solo se causano segni o sintomi clinici oppure se richiedono una
terapia. Ogni evento avverso dovrebbe essere descritto da;
1. la sua durata (data di inizio e data di fine)
2. il grado di severità (leggero, moderato, severo)
3. la sua relazione con il farmaco in studio (sospetto/ non sospetto)
4. l’azione che è stata intrapresa e l’outcome finale
EVENTI AVVERSI SEVERI
Gli eventi avversi severi vengono registrati nel Serious Adverse Event Report Form.
Un evento avverso severo è un segno, sintomo o condizione medica indesiderabile
che:
1. risulta fatale o minaccia la vita del paziente
2. richiede ospedalizzazione prolungata
3. dà come risultato una disabilità/incapacità persistente o significativa
4. costituisce un’anomalia congenita o difetto di nascita
5. è significativa dal punto di vista medico in quanto richiede intervento
medico o chirurgico per prevenire uno degli outcome riportati sopra
Eventi non considerati eventi avversi severi sono le ospedalizzazioni:
1. per il trattamento e/o il monitoraggio di routine non associati al
deterioramento delle condizioni fisiche del paziente
2. per trattamenti elettivi o pre-pianificati per una pre-esistente condizione
non correlata allo studio e che non è peggiorata
3. per cure generali non associate al deterioramento delle condizioni fisiche
Gli episodi di rigetto devono essere riportati nel Rejection form e non nel SAE form.
La perdita del trapianto invece deve essere registrata sia nel SAE form che nello
AE form e nel caso di un precedente episodio di rigetto anche nel Rejection form.
INFEZIONI
Alcuni episodi di infezione necessitano di essere collocati nell’ Adverse Events
CRF. Le infezioni dovrebbero essere descritte attraverso: data di inizio, data di
27
fine, tipo di infezione, se è stato utilizzato qualche medicamento (il nome del
farmaco deve essere quindi riportato nel Concomitant Medication CRF).
VALUTAZIONI DI LABORATORIO
I risultati di laboratorio anormali che sono “notabili” e considerati clinicamente
significativi dallo sperimentatore saranno ripetuti e seguiti fino al ritorno alla
normalità per quel paziente oppure saranno stabilizzati. Lo sperimentatore inoltre
dovrà fornire un commento scritto che riporti se il risultato sia clinicamente
significativo,
se porti alla discontinuità del paziente oppure se richieda la
somministrazione di una specifica terapia. Anche queste anormalità vengono
registrate nell’ Adverse Events CRF.
I seguenti esami ematologici e biochimici vengono eseguiti alla baseline, ai giorni
1, 7, 14 e 28 e ai mesi 3, 6, 9 e 12.
ESAMI EMATOLOGICI

emoglobina, ematocrito, RBC (globuli rossi), WBC (globuli bianchi) con
conta differenziale, piastrine
ESAMI BIOCHIMICI

creatinina sierica

bilirubina totale, AST/SGOT e ALT/SGPT (transaminasi), GGT (gamma
glutamil transferasi), fosfatasi alcalina

urea (BUN), acido urico, albumina, sodio, potassio, PT/PTT, glucosio,
emoglobulina glicata A1C, trigliceidi, colesterolo totale, colesterolo HDL,
colesterolo LDL
SCREENING SIEROLOGICO VIRALE
Alla baseline tutti i pazienti vengono screenati per epatite B (HbsAg, AntiHBs,
AntiHBc), epatite C, HSV, CMV, EBV e HIV. Pazienti positivi per epatite B o HIV
saranno scartati. Se comunque la positività ad HbV o HIV viene scoperta solo
successivamente all’inizio della sperimentazione il paziente verrà tenuto lo stesso
nel trial clinico a meno di altre cause.
28
SEGNI VITALI
I segni vitali includono:

pressione sanguigna diastolica e sistolica

polso radiale

altezza (solo alla baseline)

peso
Vengono rilevati e registrati nel Vital Sign CRF alla visita di base, ai giorni 1, 4 e
28 e ai mesi 3, 6, 9 e 12.
I segni vitali anormali (notabili e clinicamente significativi) verranno ripetuti e
seguiti fino al ritorno alla normalità del paziente o alla sua stabilizzazione. Se
l’anormalità è considerata severa o porta a discontinuità del paziente deve essere
registrata tra gli eventi avversi.
2.6 Metodi statistici
2.6.1 Metodi statistici
Lo scopo dello studio è quello di dimostrare che il tasso di successo del trapianto
ad un anno, definito come rapporto tra vivi con il trapianto originale dopo un
anno e sopravvissuti ai primi 30 giorni dopo il trapianto, sia più elevato nei
pazienti trattati con l’anticorpo piuttosto che nei pazienti trattati con steroidi.
Tasso di successo del trapianto ad un anno =
Vivi con trapianto originale dopo 1 anno
Sopravvissuti ai primi 30 giorni dopo il Tx
Popolazioni
La valutazione dell’Efficacia Primaria viene condotta sul data set di pazienti
valutabili per l’efficacia. Questo data set comprende tutti i pazienti trattati
secondo il principio dell’Intention-to-treat (ITT) che sono sopravvissuti con il
trapianto originale ai primi 30 giorni dopo il trapianto. Tutte le valutazioni
secondarie vengono condotte invece sul full analysis set (FA-Set), costituito da
29
tutti i pazienti ITT. I risultati della sola variabile primaria saranno poi confermati
nei pazienti Per-Protocol (PP). I pazienti ITT sono tutti i pazienti randomizzati che
hanno ricevuto la prima dose del farmaco sperimentale e che sono stati sottoposti
alla procedura di trapianto. I pazienti PP sono tutti quei pazienti che sono morti o
hanno perso il trapianto dopo i primi 30 giorni dall’intervento chirurgico oppure
che hanno completato lo studio senza qualche deviazione maggiore rispetto alle
procedure del protocollo. Tutte le altre analisi saranno condotte su tutti i pazienti
che hanno ricevuto la prima dose del medicamento sperimentale (safety set).
2.6.2 Background e caratteristiche demografiche
Le variabili demografiche e di background saranno sintetizzate attraverso medie
per le variabili continue e attraverso tabelle di frequenza per le variabili discrete.
Non sarà condotto nessun test per l’omogeneità delle caratteristiche alla baseline:
eventuali sbilanciamenti clinicamente rilevanti verranno descritti e discussi e
saranno implementati appropriati modelli di analisi.
2.6.3 Medicamento in studio
La durata (in giorni) dell’esposizione agli steroidi così come la dose totale di
steroidi
somministrata
(espressa
come
prednisone
equivalenti)
saranno
sintetizzate sia nel gruppo trattato con steroidi che per tutti quei pazienti del
gruppo anticorpo per cui sono stati prescritti steroidi durante lo studio per
qualsiasi ragione. Questo includerà periodi di temporanea interruzione del
medicamento per ragioni di sicurezza. Il numero e la percentuale dei pazienti che
hanno ricevuto una o entrambe le somministrazioni di anticorpo saranno
riportate nel solo gruppo anticorpo.
2.6.4 Valutazione dell’efficacia
Tutti i tests sulle variabili di efficacia primaria e secondaria saranno condotti ad
un livello di significatività pari a 0.05.
30
VALUTAZIONE DELL’EFFICACIA PRIMARIA
La variabile di efficacia primaria è rappresentata dal successo del trapianto ad un
anno. Siccome è ampiamente accettato che la morte o la perdita del trapianto
durante i primi 30 giorni dopo l’intervento siano principalmente dovute alle
complicanze chirurgiche, essendo perciò meno influenzate dalla somministrazione
o meno di corticosteroidi, la valutazione dell’efficacia primaria verrà fatta solo sui
pazienti sopravvissuti con organo funzionante ai primi 30 giorni dopo il trapianto.
Le analisi primarie saranno quindi effettuate sul data set di pazienti valutabili per
l’efficacia
(data set ITT senza morti o perdite di trapianto nei primi 30 giorni
dall’intervento chirurgico) e confermate nel data set di pazienti PP. Il confronto
dell’intera sopravvivenza basato sul data set FA verrà considerato come una
valutazione secondaria.
Ogni paziente sarà considerato un successo se all’ultima visita dello studio, dopo
12 mesi dal momento del trapianto, sarà:

vivo

con il trapianto originale (cioè non ritrapiantato).
Se non si riscontrano i criteri di successo sopra riportati, il paziente sarà
considerato un insuccesso. I pazienti che si sono ritirati dallo studio per ragioni
differenti dalla morte o dalla perdita del trapianto dovrebbero comunque essere
seguiti fino al dodicesimo mese (questo però non è sempre possibile) allo scopo di
constatare il loro status rispetto alla variabile di efficacia primaria. I pazienti persi
al follow-up vengono in primo luogo considerati insuccessi: sarà anche condotta
un’analisi di sensitività che considera le perdite al follow-up come successi allo
scopo di valutare meglio l’impatto delle perdite sul risultato finale dello studio.
Il numero e la percentuale di successi e di insuccessi per ciascun gruppo di
trattamento saranno raccolti in tabelle così come il numero e la percentuale delle
cause di insuccesso (morte, perdita del trapianto o perdita al follow-up). Verrà
effettuata anche un’analisi di sopravvivenza secondo Kaplan-Meier per fare una
stima del prodotto-limite della probabilità di sopravvivenza a 12 mesi in entrambi
i gruppi di trattamento. L’effetto del trattamento sulla sopravvivenza a 12 mesi
sarà analizzato attraverso il modello di regressione di Cox, usando il gruppo di
trattamento come covariata così come il centro ed altre variabili note per
31
influenzare l’outcome (età del donatore, età del ricevente). L’anticorpo sarà
considerato più efficace degli steroidi se il coefficiente di trattamento nel modello
di Cox risulterà significativo con un alfa di 0.05.
VALUTAZIONE DELL’EFFICACIA SECONDARIA
Le variabili per l’efficacia secondaria sono:

il
successo
globale
del
trapianto,
come
definito
precedentemente,
considerando anche i pazienti che hanno avuto l’insuccesso nei primi 30
giorni dopo il trapianto (FA data set);

l’incidenza dei rigetti acuti provati da biopsia nei primi 6 mesi dopo
l’intervento chirurgico di trapianto;

la sopravvivenza del paziente e del trapianto a 6 e 12 mesi;

la carica virale dopo 1 e 7 giorni e dopo 1 e 3 mesi.
L’incidenza dei rigetti acuti provati da biopsia sarà confrontata tra i gruppi
attraverso le medie del test di Cochran-Mantel-Haenszel stratificate per centro.
L’effetto del trattamento sulla sopravvivenza pura dell’organo e del paziente sarà
analizzato sempre attraverso il modello di regressione di Cox, utilizzando le stesse
covariate adoperate per l’analisi primaria nel modello iniziale.
Per entrambi i gruppi, saranno presentate statistiche di sintesi associate alla
carica virale a livello di tutte le visite, così come il numero e la percentuale di
pazienti sopra o sotto un valore soglia desiderabile. Queste frequenze all’ultima
visita disponibile saranno comparate attraverso le medie del test di CochranMantel-Haenszel, stratificate per centro.
2.6.5 Valutazione della sicurezza
L’accertamento della sicurezza sarà basato principalmente sulla frequenza degli
eventi avversi e sul numero di valori di laboratorio che cadono al di fuori di
intervalli pre-determinati. L’incidenza di specifici eventi avversi correlati agli
steroidi sarà presentata e confrontata nei due gruppi di trattamento. I pazienti
saranno classificati come aventi un evento avverso (AE) correlato agli steroidi se
viene osservato qualcuno dei seguenti eventi:
32

insorgenza di diabete non presente alla baseline (nuova diagnosi di diabete
mellitus in seguito alla presenza di valori di glucosio >= a 7 mmol/L oppure
126 mg/DL) oppure peggioramento di diabete preesistente (introduzione di
insulina o ipoglicemizzanti orali durante lo studio).

insorgenza di ipercolesterolemia non presente alla baseline (nuovi livelli di
colesterolo totale superiori a 240 mg/dl oppure LDL superiori a 160 mg/dl)
oppure peggioramento di ipercolesterolemia già preesistente che richieda
un trattamento con nuovi farmaci ipolipemici.

insorgenza di ipertensione (definita come pressione sanguigna sistolica >=
a 140 mmHg e diastolica >= a 90 mmHg) non presente alla baseline oppure
peggioramento
di
ipertensione
preesistente
che
richieda
un
nuovo
trattamento o aggiunta di un nuovo farmaco.

segni e sintomi di CAD (Coronary Artery Disease) (definiti come angina
pectoris, angina instabile, infarto miocardico, morte cardiaca improvvisa
dovuta ad aritmia, morte cardiaca) che insorgono come nuovi eventi o che
rappresentano un peggioramento di una condizione clinica preesistente.

cataratta,
necrosi
o
fratture
ossee
che
insorgono
ex-novo
o
che
rappresentano un peggioramento di una condizione preesistente.
Le frequenze dei pazienti che hanno o non hanno qualcuno degli eventi avversi
soprastanti nei due gruppi saranno comparate tra i gruppi attraverso le medie del
test di Cochran-Mantel-Haenszel, stratificate per centro.
Tutti gli eventi avversi saranno sintetizzati presentando, per ogni gruppo di
trattamento, il numero e la percentuale dei pazienti che hanno avuto qualche
evento avverso, che hanno avuto un evento avverso in qualche sistema corporeo e
che hanno avuto qualche evento avverso individuale. I dati di laboratorio saranno
sintetizzati presentando statistiche di sintesi (media, mediana, deviazione
standard, ranges) che mostrano gli eventuali cambiamenti rispetto ai valori
basali.
33
2.6.6 Considerazioni sull’ampiezza del campione e sulla
potenza
Lo studio ha come scopo quello di dimostrare l’efficacia superiore dell’anticorpo
in confronto agli steroidi nel ridurre l’incidenza di insuccessi (perdita del
trapianto, morte o ricorrenza dell’epatite C) nei primi 12 mesi dopo il trapianto.
Dopo i risultati di uno studio precedente, è stato ipotizzato che l’incidenza di
insuccesso a 12 mesi in tutti i pazienti sopravvissuti ai primi 30 giorni dopo il
trapianto sia del 21% nel gruppo trattato con steroidi e del 6% nel gruppo trattato
con l’anticorpo (79% vs 94% di sopravvissuti). Per dimostrare questa differenza
usando un test di significatività a due code che fa un confronto tra medie e che
ha un livello di significatività pari a 0.05 ed una potenza dell’80%, sono necessari
85 pazienti per gruppo. Sono stati quindi arruolati 190 pazienti.
34
Capitolo 3
RISULTATI
Per motivi di sicurezza aziendale dovuta alla sensibilità dei dati, i risultati che
verranno riportati di seguito rappresentano solo dei risultati parziali in quanto
non mi è stato possibile condurre l’analisi statistica sui dataset completi, ma solo
su dataset contenenti circa la metà dei soggetti arruolati nel trial clinico.
3.1 Pazienti in studio
La Tabella 7.1-1 mostra come sono distribuiti i pazienti complessivamente e in
ciascuno dei due gruppi di trattamento. Il numero totale dei pazienti arruolati,
randomizzati e sottoposti a trattamento è pari a 101 soggetti, 50 per il gruppo
trattato con il farmaco sperimentale in studio (anticorpo) e 51 per il gruppo
trattato con il farmaco standard di riferimento (steroidi). Hanno completato lo
studio 79 pazienti, pari al 78.2% del totale e di questi 39 (78.0%) appartengono al
gruppo anticorpo e 40 (78.4%) al gruppo steroidi. I pazienti che hanno interrotto
lo studio prematuramente sono stati 22, pari al 21.8% del totale: 11 (22%) nel
gruppo sperimentale e 11 (21.6%) nel gruppo controllo. Le principali ragioni di
discontinuità sono state:
 morte del soggetto: 11 morti totali pari al 10.9%, 5 morti nel gruppo
anticorpo (10.0%) e 6 morti nel gruppo steroidi (11.8%)
 eventi avversi: 5 eventi avversi totali pari al 5.0%, 3 nel gruppo anticorpo
(6.0%) e 2 nel gruppo steroidi (3.9%)
 perdita del trapianto: sono state complessivamente 5 (5.0%) di cui 3 (6.0%)
nel gruppo sperimentale e 2 (3.9%) nel gruppo controllo
 perdite al follow-up: una perdita al follow-up nel gruppo degli steroidi
Nella Tabella 7.1-2, viene riportata la distribuzione dei pazienti a 30 giorni dopo il
trapianto. I pazienti sopravvissuti dopo i primi 30 giorni dall’intervento chirurgico
con organo funzionante sono in totale 94 (93.1%), di cui 46 (92.0%) nel gruppo
anticorpo e 48 (94.1%) nel gruppo steroidi. I morti nei primi 30 giorni sono stati
35
Table 7.1-1
Patients disposition overall and by treatment
All enrolled patients
______________________________________________________________________________________________
All patients
Antibody group
Steroids group
n (%)
n (%)
n (%)
______________________________________________________________________________________________
Enrolled
101
Randomized and treated
101
50
51
Completed the study
79 ( 78.2%)
39 ( 78.0%)
40 ( 78.4%)
Discontinued
22 ( 21.8%)
11 ( 22.0%)
11 ( 21.6%)
______________________________________________________________________________________________
Main reason for discontinuation
Death
11 ( 10.9%)
5 ( 10.0%)
6 ( 11.8%)
Adverse event(s)
5 ( 5.0%)
3 ( 6.0%)
2 ( 3.9%)
Abnormal lab/test results
0 ( 0.0%)
0 ( 0.0%)
0 ( 0.0%)
Lack of efficacy (graft loss)
5 ( 5.0%)
3 ( 6.0%)
2 ( 3.9%)
Protocol violation(s)
0 ( 0.0%)
0 ( 0.0%)
0 ( 0.0%)
Withdrawal of consent
0 ( 0.0%)
0 ( 0.0%)
0 ( 0.0%)
Lost to follow-up
1 ( 1.0%)
0 ( 0.0%)
1 ( 2.0%)
Administrative reasons
0 ( 0.0%)
0 ( 0.0%)
0 ( 0.0%)
______________________________________________________________________________________________
Study folder/report/pmg_saf/ptt_7_1_1.sas
02FEB2006
36
Table 7.1-2
Patients disposition at 30 days after transplantation
All randomized patients
______________________________________________________________________________________________
All patients
Antibody group
Steroids group
N = 101
N = 50
N = 51
n (%)
n (%)
n (%)
______________________________________________________________________________________________
Situation at 30 days after transplantation
Alive with functioning graft after
the first 30 days from Tx
94 ( 93.1%)
46 ( 92.0%)
48 ( 94.1%)
Death or graft loss in the first
30 days from Tx
7 ( 6.9%)
4 ( 8.0%)
3 ( 5.9%)
- death
4 ( 4.0%)
2 ( 4.0%)
2 ( 3.9%)
- graft loss
3 ( 3.0%)
2 ( 4.0%)
1 ( 2.0%)
______________________________________________________________________________________________
Study folder/report/pgm_saf/ptt_7_1_2.sas
02FEB2006
37
in totale 4 (2 per ciascun gruppo) e le perdite dell’organo trapiantato sono
state in totale 3 (2 nel gruppo sperimentale e una in quello di controllo). E’
comunque ampiamente riconosciuto dalla comunità scientifica che gli eventi
che accadono nei primi 30 giorni dall’intervento chirurgico sono da implicare
alle complicanze post-operatorie piuttosto che ai trattamenti farmacologici
utilizzati.
Nella Tabella 7.2-1, vengono riportate le violazioni e le deviazioni dal
protocollo a carico dei soggetti arruolati nello studio clinico. Nel gruppo
anticorpo, abbiamo complessivamente 11 pazienti (pari al 18% del totale) che
hanno violato il protocollo e di questi, 2 pazienti (3.3%) hanno violazioni
maggiori del protocollo, mentre 9 pazienti (14.8%) hanno violazioni minori.
Entrambi i soggetti con violazioni maggiori non hanno ricevuto il trattamento
con MMF e Ciclosporina dopo il trapianto, mentre tra i 9 pazienti con
violazioni minori, 5 hanno usato un background immunosoppressore oltre
all’MMF e alla Ciclosporina e 4 avevano anemia con un valore di emoglobina
inferiore a 6 g/dl.
Nel gruppo steroidi, abbiamo complessivamente 14 pazienti (pari al 21.5%
del totale) che hanno violato il protocollo e di questi, 3 pazienti (4.6%) hanno
una violazione maggiore del protocollo, mentre 11 pazienti (16.9%) hanno
violazioni minori. Tra i soggetti con violazioni maggiori, 2 non hanno ricevuto
il trattamento con MMF e Ciclosporina dopo il trapianto e uno era HBsAg o
HIV positivo. Tra gli 11 pazienti con violazioni minori invece, 7 hanno usato
un background immunosoppressore oltre all’MMF e alla Ciclosporina e 4
avevano anemia con un valore di emoglobina minore di 6 g/dl.
La Tabella 7.3-1, mostra il numero di pazienti complessivo e per gruppo a
livello delle differenti popolazioni d’analisi: ITT, EFF e PP.
 Il numero totale di pazienti appartenenti alla popolazione ITT
(popolazione valutabile per la sicurezza che rappresenta l’intera
popolazione arruolata) è pari a 101 soggetti, 50 nel gruppo anticorpo e
51 nel gruppo steroidi.
 Il numero totale di pazienti appartenenti alla popolazione EFF
(popolazione valutabile per l’efficacia, che comprende solo i pazienti
ITT che sono sopravvissuti dopo i primi 30 giorni dal trapianto) è pari
a 94 soggetti, 46 nel gruppo anticorpo e 48 nel gruppo steroidi.
38
Table 7.2-1
Protocol violations and deviations
Safety population
Antibody group
Steroids group
N = 50
N = 51
n (%)
n (%)
________________________________________________________________________________________________________________
Patients with any protocol violation or deviation
11 ( 18.0%)
14 ( 21.5%)
Patients with any major protocol violation or deviation
2 ( 3.3%)
3 ( 4.6%)
Patients with any minor protocol violation or deviation
9 ( 14.8%)
11 ( 16.9%)
________________________________________________________________________________________________________________
Major protocol violations or deviations
1 - HCV-negative patients
0 ( 0.0%)
0 ( 0.0%)
2 – HBsAg- or HIV- positive patients
0 ( 0.0%)
1 ( 1.5%)
3 - no treatment with MMF and CsA after transplantation
2 ( 3.3%)
2 ( 3.1%)
4 – multiple organ transplant or previous liver transplant
0 ( 0.0%)
0 ( 0.0%)
________________________________________________________________________________________________________________
Minor protocol violations or deviations
5
6
7
8
9
10
-
use of background immunosuppressants other than MMF and CsA
5 ( 8.2%)
7 ( 10.8%)
age less than 18 or greater then 75 years
0 ( 0.0%)
0 ( 0.0%)
anemia (hemoglobin < 6 g/dl)
4 ( 6.6%)
4 ( 6.2%)
creatinine > 18 mg/dl or renal dialysis before transplantation
0 ( 0.0%)
0 ( 0.0%)
neoplasia in the last 5 years †
0 ( 0.0%)
0 ( 0.0%)
severe active infections except cholangitis, previous myocardial
infarction or other severe and unstable medical condition
0 ( 0.0%)
0 ( 0.0%)
________________________________________________________________________________________________________________
† except basocellular or squamocellular skin tumors successfully excised
Study folder/report/pgm_saf/ptt_7_2_1.sas
02FEB2006
39
Table 7.3-1
Number of patients in the analysis populations overall and by treatment
All randomized patients
______________________________________________________________________________________________
All patients
Antibody group
Steroids group
______________________________________________________________________________________________
n
n
n
______________________________________________________________________________________________
Randomized and treated
(ITT and safety evaluable pts - SAF)
101
50
51
ITT patients alive with functioning graft
after the first 30 days from Tx
(efficacy evaluable patients - EFF)
94
46
48
Per-protocol evaluable patients (PP)
85
42
43
______________________________________________________________________________________________
Study folder/report/pgm_saf/ptt_7_3_1.sas
02FEB2006
40
 Il numero totale dei pazienti appartenenti alla popolazione PP
(popolazione per-protocol che non ha commesso nessuna violazione
del protocollo) è pari a 85 soggetti, 42 nel gruppo anticorpo e 43 nel
gruppo steroidi.
La tabella 7.4-1, riporta le caratteristiche demografiche dei pazienti. L’età
media dei soggetti è di 50 anni per il gruppo sperimentale e di 51 per il
gruppo controllo. Nel gruppo anticorpo, non ci sono soggetti di età inferiore o
uguale a 30 anni, abbiamo 24 soggetti di età compresa tra i 31 e i 50 anni,
25 soggetti di età compresa tra i 51 e i 65 anni ed un solo soggetto di età
superiore o uguale a 66 anni. Nel gruppo steroidi, invece, abbiamo 1
soggetto di età inferiore o uguale a 30 anni, 10 soggetti di età compresa tra
31 e 50 anni, 39 soggetti di età compresa tra 51 e 65 anni ed un solo
soggetto di età superiore o uguale a 66 anni.
Per quanto riguarda il sesso, ci sono 36 maschi (72%) e 14 femmine (28%)
nel gruppo anticorpo, mentre ci sono 33 maschi (64.7%) e 18 femmine
(35.3%) nel gruppo steroidi. La razza in entrambi i gruppi è prevalentemente
Caucasica.
La tabella 7.4-2, riporta i dati riferiti al background dei riceventi il trapianto.
Come si può notare, la malattia allo stadio terminale che ha condotto al
trapianto è stata prevalentemente l’epatite C (62% nel gruppo anticorpo e
60.8% nel gruppo steroidi), seguita da cirrosi alcolica e da altre malattie. Le
classificazioni CHILD e UNOS indicano la gravità dello stadio della malattia.
Nella tabella 7.4-3, vengono invece riportate le caratteristiche demografiche
dei donatori. L’età media dei donatori è di 50 e 51 anni rispettivamente nel
gruppo sperimentale e nel gruppo controllo. Nel gruppo anticorpo, abbiamo
9 donatori di età inferiore o uguale a 30 anni, 16 donatori di età compresa
tra 31 e 50 anni, 14 donatori di età compresa tra 51 e 65 anni e 11 donatori
di età uguale o superiore a
66 anni. Nel gruppo steroidi, abbiamo 10
donatori di età inferiore o uguale a 30 anni, 12 donatori di età compresa tra
31 e 50 anni, 15 donatori di età compresa tra 51 e 65 anni e 14 donatori di
età uguale o superiore a 66 anni. Per quanto riguarda il sesso dei donatori,
ci sono 31 maschi e 19 femmine nel gruppo sperimentale e 25 maschi e 26
femmine
nel
gruppo
controllo.
Anche
per
i
donatori,
la
razza
è
prevalentemente Caucasica.
41
Table 7.4-1
Patients demographic characteristics by treatment
Safety population
___________________________________________________________________________________
Antibody group
Steroids group
N = 50
N = 51
___________________________________________________________________________________
Age (years)
N
50
51
Mean
52.0
55.0
SD
8.8
7.8
Median
51.0
56.0
Range
37 - 66
21 - 67
Age group
up
31
51
66
– n (%)
to 30
to 50
to 65
or older
Sex – n(%)
Male
Female
0
24
25
1
( 0.0%)
( 48.0%)
( 50.0%)
( 2.0%)
1
10
39
1
36 ( 72.0%)
14 ( 28.0%)
( 2.0%)
( 19.6%)
( 76.5%)
( 2.0%)
33 ( 64.7%)
18 ( 35.3%)
Race – n(%)
Caucasian
47 ( 94.0%)
51 (100.0%)
Black
0 ( 0.0%)
0 ( 0.0%)
Oriental
1 ( 2.0%)
0 ( 0.0%)
Other
2 ( 4.0%)
0 ( 0.0%)
___________________________________________________________________________________
Study folder/programs/PTSuppl3/ptt_7_4_1.sas
02FEB2006
42
Table 7.4-2
Recipients background characteristics by treatment
Safety population
___________________________________________________________________________________________
Antibody group
Steroids group
N = 50
N = 51
___________________________________________________________________________________________
End-stage disease leading to transplantation – n(%)
Primary biliary cirrhosis
0 ( 0.0%)
0 ( 0.0%)
Sclerosing cholangitis
0 ( 0.0%)
0 ( 0.0%)
Biliary atresia
0 ( 0.0%)
0 ( 0.0%)
Metabolic disease
0 ( 0.0%)
0 ( 0.0%)
Hepatitis C
31 ( 62.0%)
31 ( 60.8%)
Alcoholic cirrhosis
5 ( 10.0%)
4 ( 7.8%)
Other disease
14 ( 28.0%)
16 ( 31.4%)
CHILD classification – n(%)
Status A
Status B
Status C
7 ( 14.0%)
18 ( 36.0%)
25 ( 50.0%)
7 ( 13.7%)
21 ( 41.2%)
23 ( 45.1%)
UNOS classification – n(%)
Status 1
0 ( 0.0%)
0 ( 0.0%)
Status 2
31 ( 62.0%)
27 ( 52.9%)
Status 3
18 ( 36.0%)
20 ( 39.2%)
Status 4
1 ( 2.0%)
4 ( 7.8%)
_____________________________________________________________________________________________
Study folder/report/pgm_saf/ptt_7_4_2.sas
02FEB2006
43
Table 7.4-3
Donors demographic characteristics by treatment
Safety population
___________________________________________________________________________________
Antibody group
Steroids group
N = 50
N = 51
___________________________________________________________________________________
Age (years)
N
50
51
Mean
49.8
51.5
SD
18.9
19.2
Median
51.5
57.0
Range
11 - 81
18 - 87
Age group
up
31
51
66
– n (%)
to 30
to 50
to 65
or older
Sex – n(%)
Male
Female
9
16
14
11
(
(
(
(
18.0%)
32.0%)
28.0%)
22.0%)
10
12
15
14
31 ( 62.0%)
19 ( 38.0%)
(
(
(
(
19.6%)
23.5%)
29.4%)
27.5%)
25 ( 49.0%)
26 ( 51.0%)
Race – n(%)
Caucasian
48 ( 96.0%)
51 (100.0%)
Black
1 ( 2.0%)
0 ( 0.0%)
Oriental
0 ( 0.0%)
0 ( 0.0%)
Other
1 ( 2.0%)
0 ( 0.0%)
Unknown
0 ( 0.0%)
0 ( 0.0%)
___________________________________________________________________________________
Study folder/report/pgm_saf/ptt_7_4_3.sas
02FEB2006
44
La Tabella 7.4-4, mostra le caratteristiche di background dei donatori
riportando informazioni che sono molto tecniche e che riguardano le
condizioni del donatore al momento dell’espianto dell’organo e il tipo di
trapianto; nel gruppo anticorpo abbiamo 47 trapianti con fegato intero (94%)
contro i 51 del gruppo steroidi (100%). Anche la Tabella 7.4-5, riporta
informazioni
estremamente
tecniche
legate
alle
caratteristiche
della
procedura di trapianto come il tempo d’ischemia a freddo, l’uso del T-tube, i
giorni trascorsi dalla chiusura del T-tube, il numero di unità di sangue
intero e il numero di unità di plasma che sono stati dati prima e dopo
l’intervento.
Nella
Tabella 7.4-6, viene riferita la sierologia virale del ricevente. Nel
gruppo anticorpo, abbiamo che tutti i 50 soggetti presenti sono positivi
all’epatite C (HCVAb), mentre nel gruppo steroidi 50 pazienti sono HCVAb
positivi ed 1 non ha fatto il test. Nel gruppo steroidi, abbiamo anche 1
soggetto con epatite B (HBsAg) che come abbiamo già visto in precedenza
rientra nelle violazioni maggiori. Il 64% dei pazienti trattati con il farmaco
sperimentale e il 70.6% dei pazienti trattati con la terapia classica è anche
affetto da CMV.
Nella Tabella 7.4-7, viene invece riportata la sierologia virale del donatore ; 3
donatori del gruppo steroidi erano positivi all’epatite C ed 1 all’epatite B; il
40% dei donatori del gruppo anticorpo e il 43.1% dei donatori del gruppo
steroidi erano positivi anche al CMV.
45
Table 7.4-4
Donors background characteristics by treatment
Safety population
___________________________________________________________________________________________
Antibody group
Steroids group
N = 50
N = 51
___________________________________________________________________________________________
Donor characteristics – n(%)
Cadaveric heart beating
48 ( 96.0%)
51 (100.0%)
Cadaveric non-heart beating
2 ( 4.0%)
0 ( 0.0%)
Living related
0 ( 0.0%)
0 ( 0.0%)
Living unrelated
0 ( 0.0%)
0 ( 0.0%)
Type of transplant - n (%)
Whole liver
Split liver
Reduced size liver
47 ( 94.0%)
3 ( 6.0%)
0 ( 0.0%)
51 (100.0%)
0 ( 0.0%)
0 ( 0.0%)
Hypotension prior to procurement – n(%)
yes
10 ( 20.0%)
11 ( 21.6%)
no
35 ( 70.0%)
35 ( 68.6%)
unknown
5 ( 10.0%)
5 ( 9.8%)
_____________________________________________________________________________________________
Study folder/report/pgm_saf/ptt_7_4_4.sas
02FEB2006
46
Table 7.4-5
Transplantation procedure characteristics by treatment
Safety population
___________________________________________________________________________________
Antibody group
Steroids group
N = 50
N = 51
___________________________________________________________________________________
Cold ischemia time (hours)
N
50
51
Mean
8.4
8.8
SD
2.3
3.0
Median
8.1
8.8
Range
2 - 13
2 - 18
Use of T-tube - n (%)
yes
no
not reported
39 ( 78.0%)
11 ( 22.0%)
0
36 ( 70.6%)
15 ( 29.4%)
0
Days up to closing of t-tube – n (%)
<= 4 days
5 – 7 days
8 - 14 days
>14 days
not reported
2
7
5
16
20
5
6
7
15
18
( 4.0%)
( 14.0%)
( 10.0%)
( 32.0%)
Number of whole blood units given pre- and post-operatively
N
40
Mean
8.8
SD
7.9
Median
7.5
Range
0 - 41
( 9.8%)
( 11.8%)
( 13.7%)
( 29.4%)
47
7.7
8.7
5.0
0 - 50
Number of plasma units given pre- and post-operatively
N
42
47
Mean
13.7
14.5
SD
12.2
11.6
Median
12.0
13.0
Range
0 - 49
0 - 54
___________________________________________________________________________________
Study folder/report/pgm_saf/ptt_7_4_5.sas
02FEB2006
47
Table 7.4-6
Recipient viral serology by treatment
Safety population
________________________________________________________________________________
Antibody group
Steroids group
N = 50
N = 51
________________________________________________________________________________
CMV
negative
17 ( 34.0%)
12 ( 23.5%)
positive
32 ( 64.0%)
36 ( 70.6%)
not done
1 ( 2.0%)
3 ( 5.9%)
HBsAg
negative
positive
not done
50 (100.0%)
0 ( 0.0%)
0 ( 0.0%)
50 ( 98.0%)
1 ( 2.0%)
0 ( 0.0%)
AntiHBs
negative
positive
not done
33 ( 66.0%)
15 ( 30.0%)
2 ( 4.0%)
27 ( 52.9%)
22 ( 43.1%)
2 ( 3.9%)
AntiHBc
negative
positive
not done
30 ( 60.0%)
17 ( 34.0%)
3 ( 6.0%)
25 ( 49.0%)
24 ( 47.1%)
2 ( 3.9%)
HCVAb
negative
positive
not done
0 ( 0.0%)
50 (100.0%)
0 ( 0.0%)
0 ( 0.0%)
50 ( 98.0%)
1 ( 2.0%)
EBV
negative
positive
not done
14 ( 28.0%)
29 ( 58.0%)
7 ( 14.0%)
12 ( 23.5%)
22 ( 43.1%)
17 ( 33.3%)
HSV
negative
positive
not done
17 ( 34.0%)
23 ( 46.0%)
10 ( 20.0%)
13 ( 25.5%)
16 ( 31.4%)
22 ( 43.1%)
HIV
negative
49 ( 98.0%)
50 ( 98.0%)
positive
0 ( 0.0%)
0 ( 0.0%)
not done
1 ( 2.0%)
1 ( 2.0%)
____________________________________________________________________________________
Study folder/report/pgm_saf/ptt_7_4_6.sas
02FEB2006
48
Table 7.4-7
Donor viral serology by treatment
Safety population
________________________________________________________________________________
Antibody group
Steroids group
N = 50
N = 51
________________________________________________________________________________
CMV
negative
20 ( 40.0%)
17 ( 33.3%)
positive
20 ( 40.0%)
22 ( 43.1%)
not done
10 ( 20.0%)
12 ( 23.5%)
HBsAg
negative
positive
not done
49 ( 98.0%)
0 ( 0.0%)
1 ( 2.0%)
48 ( 94.1%)
1 ( 2.0%)
2 ( 3.9%)
AntiHBs
negative
positive
not done
28 ( 56.0%)
4 ( 8.0%)
18 ( 36.0%)
38 ( 74.5%)
3 ( 5.9%)
10 ( 19.6%)
AntiHBc
negative
positive
not done
37 ( 74.0%)
0 ( 0.0%)
13 ( 26.0%)
38 ( 74.5%)
5 ( 9.8%)
8 ( 15.7%)
HCVAb
negative
48 ( 96.0%)
44 ( 86.3%)
positive
0 ( 0.0%)
3 ( 5.9%)
not done
2 ( 4.0%)
4 ( 7.8%)
____________________________________________________________________________________
Study folder/report/pgm_saf/ptt_7_4_7.sas
02FEB2006
49
3.2 Trattamenti farmacologici
La Tabella 8.1-1, indica quanti pazienti del gruppo sperimentale hanno
ricevuto la prima e la seconda somministrazione dell’anticorpo poiché questo
farmaco deve essere somministrato solamente due volte, subito dopo il
trapianto (Day0) e quattro giorni dopo il trapianto (Day4). Come si può
osservare, la prima somministrazione è stata fatta a tutti i pazienti, mentre la
seconda è stata fatta solo a 49 pazienti.
La Tabella 8.1-2, riporta la somministrazione di corticosteroidi orali espressa
come equivalenti di prednisone. Il numero di pazienti trattati con steroidi orali
è di 10 (20%) nel gruppo anticorpo e di 51 (100%) nel gruppo steroidi. La
durata media della somministrazione è pari a 24.7 giorni nel gruppo
sperimentale e pari a 106.5 giorni nel gruppo steroidi. Inoltre, la dose media
giornaliera è di 2.8 mg/giorno per il gruppo anticorpo e di 15.5 mg/giorno per
il gruppo steroidi, mentre la dose cumulativa è pari a 228 mg e a 1591 mg
rispettivamente nei due gruppi. I pazienti a cui è stato somministrato
l’anticorpo monoclonale ancora in trattamento con steroidi orali a 90, 120 e
180 giorni erano l’8%, mentre a 270 giorni e a fine studio erano il 6%. I pazienti
del gruppo steroidi ancora in terapia con corticosteroidi orali erano invece il
76.5% a 90 giorni, il 25.5% a 120 giorni, il 15.7% a 180 giorni, il 5.9% a 270
giorni ed il 17.6% a fine studio. La Tabella 8.1-3, riporta invece la
somministrazione complessiva di corticosteroidi espressa come prima in
equivalenti di prednisone. I pazienti trattati con steroidi i.v. nel gruppo
anticorpo sono in totale 12 (24%), mentre nel gruppo steroidi sono 51 (100%). Il
numero di pazienti trattati con qualsiasi tipo di steroide è pari a 15 (30%) nel
gruppo sperimentale e a 51 (100%) nel gruppo di controllo. Il numero di
pazienti trattati con steroidi in seguito a rigetto acuto è stato di 11 soggetti in
entrambi i gruppi (22% e 21.6% del totale rispettivamente). La durata media
della somministrazione di qualunque tipo di steroidi è di 25.6 giorni nel gruppo
sperimentale e di 115.3 giorni nel gruppo controllo. La dose media giornaliera e
la dose cumulativa sono rispettivamente di 90.4 mg/giorno e di 539 mg per il
gruppo anticorpo, mentre sono di 30.9 mg/giorno e 2816 mg per il gruppo
steroidi.
50
La Tabella 8.1-4, riporta quanti pazienti stavano assumendo steroidi orali e in
quale dosaggio medio in giorni dello studio particolari e prestabiliti.
Per il gruppo trattato con anticorpo monoclonale abbiamo che:
o al giorno 3, un soggetto assumevano una media di 5 mg di prednisone/die
o al giorno 30, 10 soggetti assumevano una media di
17.6 mg
di
prednisone/die
o al giorno 60, 4 soggetti assumevano una media di 2.5 mg di prednisone/die
o al giorno 90, 4 soggetti assumevano una media di 3.8 mg di prednisone/die
Per il gruppo steroidi invece abbiamo che:
o al giorno 3, 51 soggetti assumevano una media di 56.3 mg di prednisone/die
o al giorno 30, 51 soggetti assumevano una media di 22.1 mg
di
prednisone/die
o al giorno 60, 43 soggetti assumevano una media di 12.4 mg di
prednisone/die
o al
giorno
90,
39
soggetti
assumevano
una
media
di
5.9
mg
di
prednisone/die.
Nella Tabella 8.2-2, vengono riportati i livelli medi di ciclosporina presenti nel
sangue dei pazienti ai giorni 3, 4, 7 e 28 e ai mesi 3, 6 e 12 per entrambi i
gruppi. I livelli di ciclosporina infatti devono essere mantenuti sempre
all’interno di un certo range prestabilito (vedi Materiali e Metodi) allo scopo di
garantire che non si manifestino i caratteristici effetti tossici a livello renale di
questa sostanza; il monitoraggio dei livelli di C2 permette quindi di aggiustare
la dose di Neoral somministrato in moda da evitare o limitare questo effetto
collaterale del farmaco.
51
Table 8.1-1
Antibody administration
Antibody group safety evaluable patients
___________________________________________________
Antibody group
N = 50
___________________________________________________
Number of Antibody
administrations – n(%)
one
50 ( 33.1%)
two
49 ( 32.5%)
___________________________________________________
Study folder/report/pgm_saf/ptt_8_1_1.sas
02FEB2006
52
Table 8.1-2
Oral corticosteroids administration (prednisone equivalents) overall and by subgroup
Safety population
______________________________________________________________________________________
Antibody group
Steroids group
N = 50
N = 51
______________________________________________________________________________________
Number of patients treated
with oral steroids - n (%)
10 ( 20.0)
51 (100.0)
Duration of
admin. (days)
N
Mean
SD
Median
Range
10
24.7
71.6
0.0
0 - 310
51
106.5
74.6
89.0
6 - 372
Average daily
dose
(mg/day)
N
Mean
SD
Median
Range
10
2.8
6.4
0.0
0 - 25
51
15.5
4.7
14.8
5 - 25
Cumulative
dose
(mg)
N
Mean
SD
Median
Range
10
228
616
0
0 -
2605
51
1591
1414
1320
120 -
9300
Patients still on treatment with oral steroids by:
day 90
n (%)
4 ( 8.0)
39 ( 76.5)
day 120
n (%)
4 ( 8.0)
13 ( 25.5)
day 180
n (%)
4 ( 8.0)
8 ( 15.7)
day 270
n (%)
3 ( 6.0)
3 ( 5.9)
end of study†
n (%)
3 ( 6.0)
9 ( 17.6)
______________________________________________________________________________________
† considering only patients completing the study (12-month visit)
Study folder/report/pgm_saf/ptt_8_1_2.sas
02FEB2006
53
Table 8.1-3
Total corticosteroids administration (prednisone equivalents) overall and by subgroup
Safety population
______________________________________________________________________________________
Antibody group
Steroids group
N = 50
N = 51
______________________________________________________________________________________
Number of patients treated
with IV steroids - n (%)
12 ( 24.0)
51 (100.0)
Number of patients treated
with any steroids - n (%)
15 ( 30.0)
51 (100.0)
Number of patients treated with steroids
due to acute rejection - n (%)
11 ( 22.0)
11 ( 21.6)
Duration of
admin. (days)
N
Mean
SD
Median
Range
15
25.6
73.5
0.0
0 - 321
51
115.3
72.5
93.0
10 - 381
Average daily
dose
(mg/day)
N
Mean
SD
Median
Range
15
90.4
281.8
51
30.9
22.5
23.4
11 - 114
0
0 - 1E3
Cumulative
dose
(mg)
N
15
51
Mean
539
2816
SD
1171
1667
Median
0
2196
Range
0 5146
1031 - 10883
______________________________________________________________________________________
Study folder/report/pgm_saf/ptt_8_1_3.sas
02FEB2006
54
Table 8.1-4
Oral corticosteroids doses (mg prednisone/day) at selected study days by treatment
Safety population
_________________________________________________________________________________________
Study
Antibody group
Steroid group
day
N = 50
N = 51
_________________________________________________________________________________________
Day 3
N
1
51
Mean
5.0
56.3
SD
15.8
25.7
Median
0.0
50.0
Range
0 - 50
25 - 156
Day 30
N
Mean
SD
Median
Range
10
17.6
8.9
20.0
1 - 25
51
22.1
7.1
25.0
5 - 50
Day 60
N
Mean
SD
Median
Range
4
2.5
4.1
0.0
0 - 10
43
12.4
6.6
15.0
0 - 25
Day 90
N
4
39
Mean
3.8
5.9
SD
4.9
5.6
Median
0.0
5.0
Range
0 - 10
0 - 25
_________________________________________________________________________________________
Note: discontinuation of administration is considered for statistics as dose = 0
Study folder/report/pgm_saf/ptt_8_1_4.sas
02FEB2006
55
Table 8.2-2
C2 ciclosporin blood levels by visit and treatment - safety population
Safety population
Treatment
group
Study visit day
n
mean
median
SD
range
__________________________________________________________________________________________________
Antibody
Day 3
45
474.2
493.0
208.8
118.0 - 916.0
Day 4
39
533.8
514.0
253.0
144.0 - 1196
Day 7
23
693.1
640.0
364.4
51.0 - 1388
Day 28 visit day
42
908.3
852.9
433.7
70.1 - 2400
Month 3 visit day
41
674.3
709.0
298.1
102.0 - 1155
Month 6 visit day
37
704.1
703.0
346.4
138.0 - 1852
Month 12 visit day
35
662.7
638.4
250.8
102.4 - 1168
__________________________________________________________________________________________________
Steroids
Day 3
43
741.2
672.0
319.9
124.0 - 1495
Day 4
40
773.5
729.1
327.4
140.0 - 1285
Day 7
20
753.7
726.0
367.0
233.0 - 1420
Day 28 visit day
45
748.2
771.6
354.7
91.0 - 1680
Month 3 visit day
39
732.1
696.0
296.4
121.0 - 1500
Month 6 visit day
35
673.6
698.0
278.7
110.0 - 1472
Month 12 visit day
31
690.8
700.0
265.4
0.0 - 1324
__________________________________________________________________________________________________
Study folder/report/pgm_saf/ptt_8_2_2.sas
02FEB2006
56
3.3 Valutazione dell’efficacia
La tabella 9.1-1 riporta il tasso dei successi e degli insuccessi per trattamento
e l’analisi di sensitività. I risultati riportati in questa tabella sono stati ottenuti
prendendo in esame la popolazione EFF, cioè la popolazione ITT a cui sono
stati tolti i soggetti che sono morti o hanno perso il trapianto nei primi 30
giorni dall’intervento chirurgico. La probabilità di sopravvivenza nei due gruppi
di trattamento è stata anche calcolata attraverso l’analisi di Kaplan-Meier,
mentre l’effetto del trattamento è stato valutato attraverso il modello di
regressione di Cox. Nella parte superiore della tabella 9.1-1, i successi a 12
mesi di trattamento sono rappresentati dai pazienti che sono sopravvissuti con
il trapianto originale funzionante ed hanno completato lo studio, mentre gli
insuccessi sono rappresentati dai soggetti che sono morti, hanno perso il
trapianto oppure sono stati persi al follow-up. Come si può osservare, nel
gruppo anticorpo i successi sono 42, cioè il 91.3% mentre gli insuccessi sono 4
(8.7%) di cui 3 morti (6.5%) ed una perdita del trapianto (2.2%). Anche nel
gruppo steroidi i successi sono 42, cioè l’87.5% mentre gli insuccessi sono 6
(12.5%) di cui 4 morti (8.3%), una perdita del trapianto (2.1%) e una perdita al
follow-up (2.1%). Dall’analisi di sopravvivenza di Kaplan-Meier, si vede che la
probabilità di sopravvivenza nel gruppo anticorpo è di circa il 91% mentre la
probabilità di sopravvivenza nel gruppo steroidi è di circa l’87.5%. Il P-value del
Log-Rank Test di eguaglianza tra gli strati ha un valore pari a 0.6115 non
significativo per cui si accetta l’ipotesi nulla che i due trattamenti siano uguali.
Dal grafico 9.1-1a, si può osservare che fino a circa 113 giorni il numero degli
eventi è uguale nei due gruppi (3 eventi per ciascun gruppo); dopo questo
intervallo di tempo iniziale invece abbiamo una sopravvivenza leggermente
maggiore nel gruppo trattato con l’anticorpo rispetto al gruppo trattato con gli
steroidi (1 evento nel gruppo anticorpo e 3 eventi nel gruppo steroidi). Le due
curve però ad un certo punto si incrociano, il che significa che abbiamo
un’inversione di tendenza della sopravvivenza a livello dei due trattamenti ed in
queste condizioni il Log-Rank Test è poco potente. Sarebbe opportuno in
questa situazione introdurre la variabile tempo nel nostro modello, ma dal
momento che gli eventi sono estremamente pochi in entrambi gli strati questo
non porterebbe sicuramente ad una differenza significativa per cui non è stato
57
fatto (lo stesso tipo di discorso vale anche per il successivo modello di Cox). Il
modello di regressione di Cox è stato creato utilizzando come covariate il
trattamento, il centro, l’età del ricevente e l’età del donatore. L’ Hazard Ratio
del trattamento è risultato 1.370 con un p-value=0.627 non significativo.
L’effetto dell’anticorpo è quindi da ritenersi uguale a quello degli steroidi.
Nessuna delle altre covariate utilizzate ha dato degli Hazard Ratio significativi
(HR centro=0.934 P-value=0.4, HR età ricevente=0.761 P-value=0.73, HR età
del donatore=0.789 P-value=0.78).
1. 00
0. 75
0. 50
0. 25
0. 00
0
50
100
150
200
250
300
350
400
t t event 212m
S T RA T A :
t r t =1
t r t =2
Ce n s o r e d
Ce n s o r e d
t r t =1
t r t =2
Grafico 9.1-1a. Andamento della sopravvivenza nel gruppo anticorpo (in nero)
e nel gruppo steroidi (in rosso) considerando come insuccessi morte, perdita
del trapianto e perdita al follow-up. Popolazione EFF.
58
Table 9.1-1
Rate of successes and failure by treatment and sensitivity analysis
Efficacy evaluable patients
_______________________________________________________________________________________________
Antibody group
Steroids group
N = 46
N = 48
_______________________________________________________________________________________________
12-month success of treatment
42 ( 91.3%)
42 ( 87.5%)
12-month failure of treatment
of which:
death
graft loss
loss to follow-up
Product-limit estimate
of probability of success
4 (
8.7%)
6 ( 12.5%)
3 (
1 (
0 (
6.5%)
2.2%)
0.0%)
4 (
1 (
1 (
0.910
8.3%)
2.1%)
2.1%)
0.875
Treatment effect from Cox model
p = 0.627
_______________________________________________________________________________________________
Sensitivity analysis: lost to follow up considered as successes
12-month success of treatment
12-month failure of treatment
Product-limit estimate
of probability of success
42 ( 91.3%)
4 (
0.910
8.7%)
43 ( 89.6%)
5 ( 10.4%)
0.894
Treatment effect from Cox model
p = 0.857
_______________________________________________________________________________________________
Deaths and graft losses occurring both during the study and during the follow-up are considered
Study folder/report/pgm_saf/ptt_9_1_1.sas
06FEB2006
59
Nella parte inferiore della tabella 9.1-1, è stata fatta invece un’analisi di
sensitività considerando come successi anche le perdite al follow-up allo scopo
di valutare meglio l’impatto delle perdite stesse sul risultato finale dello studio.
Anche in questo caso, i successi del trattamento a 12 mesi nel gruppo
anticorpo sono stati 42, cioè il 91.3% non avendo avuto perdite al follow-up e
gli insuccessi sono rimasti 4 (8.7%). Al contrario, nel gruppo steroidi i successi
sono diventati 43, cioè l’89.6% avendo avuto una perdita al follow-up mentre
gli insuccessi sono diventati di conseguenza 5 (10.4%). Dall’analisi di
sopravvivenza di Kaplan-Meier, si vede che la probabilità di sopravvivenza nel
gruppo anticorpo è rimasta del 91% mentre la probabilità di sopravvivenza nel
gruppo steroidi è salita all’89.4%.
1. 00
0. 75
0. 50
0. 25
0. 00
0
50
100
150
200
250
300
350
400
t t deat hgl 12m
S T RA T A :
t r t =1
t r t =2
Ce n s o r e d
Ce n s o r e d
t r t =1
t r t =2
Grafico 9.1-1b. Andamento della sopravvivenza nel gruppo anticorpo (in nero)
e nel gruppo steroidi (in rosso) considerando come insuccessi morte e perdita
del
trapianto.
Le
perdite
al
follow-up
sono
invece
considerate
successi.
Popolazione EFF.
60
Nel grafico 9.1-1b, si può osservare che nel gruppo steroidi viene a mancare un
evento a circa 90 giorni che corrispondeva appunto alla perdita al follow-up. Di
conseguenza, abbiamo un piccolissimo aumento della sopravvivenza nei primi
113 giorni a livello del gruppo steroidi (2 eventi contro 3 del gruppo anticorpo),
mentre la situazione resta inalterata da questo punto in poi.
Nel modello di regressione di Cox, l’ Hazard Ratio del trattamento è risultato
1.129 con un p-value=0.857 non significativo. Anche in questo caso quindi
l’effetto
dell’anticorpo
è
da
ritenersi
uguale
a
quello
degli
steroidi
coerentemente coi risultati precedenti. Nessuna delle altre covariate utilizzate
ha dato degli Hazard Ratio significativi.
Nella Tabella 9.1-2, vengono fatte esattamente le stesse analisi viste in
precedenza, ma utilizzando la popolazione PP (per protocol) che ha seguito il
protocollo senza violazioni . Questo ci serve per confrontare che i risultati nelle
due popolazioni siano coerenti e seguano effettivamente lo stesso tipo di
andamento. Come si può osservare, nel gruppo anticorpo i successi sono 38,
cioè il 90.5% mentre gli insuccessi sono 4 (9.5%) di cui 3 morti (7.1%) ed una
perdita del trapianto (2.4%). Anche nel gruppo steroidi i successi sono 38, cioè
l’88.4% mentre gli insuccessi sono 5 (11.6%) di cui 4 morti (9.3%) e una perdita
del trapianto (2.3%). Dall’analisi di sopravvivenza di Kaplan-Meier, si vede che
la probabilità di sopravvivenza nel gruppo anticorpo è di circa il 90.5% mentre
la probabilità di sopravvivenza nel gruppo steroidi è di circa l’88.4%. Entrambe
le percentuali hanno quindi un valore ed un andamento paragonabile a quelli
visti in precedenza per la popolazione EFF. Così è anche per l’andamento delle
due
curve
di
sopravvivenza
(grafico
9.1-2a)
che
sono
perfettamente
sovrapponibili a quelle della popolazione EFF precedente. Anche per il modello
di regressione di Cox i risultati sono coerenti con quelli visti prima. L’ Hazard
Ratio del trattamento è risultato pari a 1.109 con un valore di p-value=0.878
non significativo. Nessuna delle altre covariate utilizzate ha dato degli Hazard
Ratio significativi. Nella Tabella 9.2-1, vengono ancora una volta ripetute le
stesse analisi descritte fino ad ora , ma utilizzando l’intera popolazione ITT che
comprende quindi anche i morti e le perdite del trapianto nei primi 30 giorni
dall’intervento chirurgico. Come ci si attendeva le percentuali di sopravvivenza
(83.6% nel gruppo anticorpo e 82.3% nel gruppo steroidi) diminuiscono in
entrambi i bracci del trial in quanto il numero dei morti e delle perdite del
61
trapianto sono aumentate (complessivamente abbiamo il 16% di insuccessi nel
gruppo sperimentale ed il 17.6% di insuccessi nel gruppo controllo).
1. 00
0. 75
0. 50
0. 25
0. 00
0
50
100
150
200
250
300
350
400
t t event 212m
S T RA T A :
t r t =1
Ce n s o r e d
t r t =1
t r t =2
Ce n s o r e d
t r t =2
Grafico 9.1-2a. Andamento della sopravvivenza nel gruppo anticorpo (in nero)
e nel gruppo steroidi (in rosso) considerando come insuccessi morte, perdita
del trapianto e perdita al follow-up. Popolazione PP.
Questo aumento dovuto ai morti ed alle perdite del trapianto nei primi 30
giorni è però abbastanza omogeneo nei due gruppi (4 insuccessi in più nel
gruppo anticorpo e 3 nel gruppo steroidi) il che conferma che questi eventi
sono da attribuire prevalentemente alle complicanze post-operatorio e non al
trattamento farmacologico utilizzato.
E’ quindi giusto togliere questi eventi dalla popolazione valutabile per
l’efficacia. I risultati dell’analisi di sensitività sono quasi identici a quelli
appena riportati sopra avendo un unico perso al follow-up, per cui non
verranno discussi.
62
1. 00
0. 75
0. 50
0. 25
0. 00
0
50
100
150
200
250
300
350
400
t t event 212m
S T RA T A :
t r t =1
Ce n s o r e d
t r t =1
t r t =2
Ce n s o r e d
t r t =2
Grafico 9.2-1a. Andamento della sopravvivenza nel gruppo anticorpo (in nero)
e nel gruppo steroidi (in rosso) considerando come insuccessi morte, perdita
del trapianto e perdita al follow-up. Popolazione ITT.
La Tabella 9.2-2 riporta, a livello della popolazione ITT, l’occorrenza dei soli
rigetti acuti e l’occorrenza dei rigetti acuti, della morte o della perdita del
trapianto nei primi sei mesi di studio nei due bracci di trattamento.
L’analisi è stata condotta stratificando per il centro, che rappresenta sempre
un possibile confondente ed utilizzando il test di Cochran-Mantel-Haenszel. Per
quanto riguarda l’occorrenza del solo rigetto acuto (BPAR), abbiamo 11 rigetti
acuti (22%) nel gruppo sperimentale e 13 rigetti acuti (25.5%) nel gruppo
controllo. Il rischio relativo (RR) è di 0.9814 con un P-value di 0.958 non
significativo (IC: 0.4980-1.9339). Per quanto riguarda invece l’occorrenza del
rigetto acuto, della morte o della perdita del trapianto, abbiamo 18 eventi (36%)
nel gruppo sperimentale e 18 eventi (35.3%) nel gruppo controllo. Il rischio
relativo (RR) è di 1.1238 con un P-value di 0.640 non significativo (IC: 0.69861.8078). Nella Tabella 9.2-3, vengono mostrati i risultati associati alla
sopravvivenza pura del paziente ed alla sopravvivenza pura del trapianto nella
popolazione ITT. Dopo 12 mesi, nel gruppo anticorpo, abbiamo 5 morti (10%) e
63
45 vivi (90%) mentre nel gruppo steroidi, abbiamo 6 morti (11.8%) e 45 vivi
(88.2%). L’analisi di Kaplan-Meier mostra una probabilità di sopravvivenza
pura del paziente dell’89.2% nel gruppo sperimentale e dell’87.8% nel gruppo
controllo. L’andamento delle due curve è raffigurato nel grafico 9.2-3a. Il
modello di regressione di Cox, dà un HR di trattamento pari a 1.082 con un
P-value pari a 0.897 non significativo (stesso effetto dei due trattamenti:
anticorpo uguale a steroidi). Dopo 12 mesi, nel gruppo anticorpo, abbiamo 3
perdite del trapianto (6.0%) e 47 organi funzionanti (94%) mentre nel gruppo
steroidi, abbiamo 2 perdite del trapianto (3.9%) e 49 organi funzionanti
(96.1%). L’analisi di Kaplan-Meier mostra una probabilità di sopravvivenza
pura del trapianto pari al 93.7% nel gruppo sperimentale e al 95.7% nel
gruppo controllo. L’andamento delle due curve è raffigurato nel grafico 9.2-3b.
Il modello di regressione di Cox, dà un HR di trattamento pari a 0.525 con un
P-value pari a 0.489 non significativo (anche in questo caso si ha un effetto
identico dei due trattamenti: anticorpo uguale a steroidi). Per entrambi i
modelli di Cox descritti sopra le altre covariate hanno degli HR non significativi.
1. 00
0. 75
0. 50
0. 25
0. 00
0
50
100
150
200
250
300
350
400
t t deat h12b
S T RA T A :
t r t =1
Ce n s o r e d
t r t =1
t r t =2
Ce n s o r e d
t r t =2
Grafico 9.2-3a. Andamento della sopravvivenza pura del paziente nel gruppo
anticorpo (in nero) e nel gruppo steroidi (in rosso). Popolazione ITT.
64
1. 00
0. 75
0. 50
0. 25
0. 00
0
50
100
150
200
250
300
350
400
t t gl 12b
S T RA T A :
t r t =1
Ce n s o r e d
t r t =1
t r t =2
Ce n s o r e d
t r t =2
Grafico 9.2-3b. Andamento della sopravvivenza pura del trapianto nel gruppo
anticorpo
(in
nero)
e
nel
gruppo
steroidi
(in
rosso).
Popolazione
ITT.
65
Table 9.1-2
Rate of successes and failure by treatment and sensitivity analysis
Efficacy evaluable patients
_______________________________________________________________________________________________
Antibody group
Steroids group
N = 42
N = 43
_______________________________________________________________________________________________
12-month success of treatment
38 ( 90.5%)
38 ( 88.4%)
12-month failure of treatment
of which:
death
graft loss
loss to follow-up
Product-limit estimate
of probability of success
4 (
9.5%)
5 ( 11.6%)
3 (
1 (
0 (
7.1%)
2.4%)
0.0%)
4 (
1 (
0 (
0.905
9.3%)
2.3%)
0.0%)
0.884
Treatment effect from Cox model
p = 0.878
_______________________________________________________________________________________________
Sensitivity analysis: lost to follow up considered as successes
12-month success of treatment
12-month failure of treatment
Product-limit estimate
of probability of success
38 ( 90.5%)
4 (
9.5%)
0.905
38 ( 88.4%)
5 ( 11.6%)
0.884
Treatment effect from Cox model
p = 0.878
_______________________________________________________________________________________________
Deaths and graft losses occurring both during the study and during the follow-up are considered
Study
folder/report/pgm_eff/ptt_9_1_2.sas
06FEB2006
66
Table 9.2-1
Rate of successes and failure by treatment and sensitivity analysis
Efficacy evaluable patients
_______________________________________________________________________________________________
Antibody group
Steroids group
N = 50
N = 51
_______________________________________________________________________________________________
12-month success of treatment
42 ( 84.0%)
42 ( 82.4%)
12-month failure of treatment
of which:
death
graft loss
loss to follow-up
Product-limit estimate
of probability of success
8 ( 16.0%)
9 ( 17.6%)
5 ( 10.0%)
3 ( 6.0%)
0 ( 0.0%)
6 ( 11.8%)
2 ( 3.9%)
1 ( 2.0%)
0.836
Treatment effect from Cox model
0.823
p = 0.933
_______________________________________________________________________________________________
Sensitivity analysis: lost to follow up considered as successes
12-month success of treatment
42 ( 84.0%)
43 ( 84.3%)
12-month failure of treatment
8 ( 16.0%)
8 ( 15.7%)
Product-limit estimate
of probability of success
0.836
0.841
Treatment effect from Cox model
p = 0.873
_______________________________________________________________________________________________
Deaths and graft losses occurring both during the study and during the follow-up are considered
Study folder/programs/PTSuppl3/ptt_9_1_1.sas
06FEB2006
67
Table 9.2-2
Occurrence of BPAR and of BPAR, death or graft loss in the first six months of study by treatment
ITT population
_________________________________________________________________________
Antibody group
Steroids group
N = 50
N = 51
_________________________________________________________________________
6-month occurrence of BPAR:
yes
11 ( 22.0%)
13 ( 25.5%)
no
39 ( 78.0%)
38 ( 74.5%)
between-group comparison †
p = 0.958
_________________________________________________________________________
6-month occurrence of BPAR,
death or graft loss
yes
18 ( 36.0%)
18 ( 35.3%)
no
32 ( 64.0%)
33 ( 64.7%)
between-group comparison †
p = 0.640
_________________________________________________________________________
† Cochran-Mantel-Haenszel test stratified by center, p value
Study folder/programs/PTSuppl3/ptt_9_2_2.sas
02FEB2006
68
Table 9.2-3
Pure patient survival and pure graft survival by treatment
ITT population
_______________________________________________________________________________________________
Antibody group
Steroids group
N = 50
N = 51
_______________________________________________________________________________________________
12-month pure patient survival
deaths
alive after 12 months
censored (lost to follow-up)
Product-limit estimate
of 12-month survival probability
5 ( 10.0%)
45 ( 90.0%)
0 ( 0.0%)
0.892
6 ( 11.8%)
45 ( 88.2%)
1 ( 2.0%)
0.878
Treatment effect from Cox model
p = 0.897
_______________________________________________________________________________________________
12-month pure graft survival
graft loss
graft functioning after 12 months
censored (death or lost to follow-up)
Product-limit estimate
of 12-month graft survival probability
3 ( 6.0%)
47 ( 94.0%)
5 ( 10.0%)
0.937
2 ( 3.9%)
49 ( 96.1%)
7 ( 13.7%)
0.957
Treatment effect from Cox model
p = 0.489
_______________________________________________________________________________________________
Study folder/report/pgm_eff/ptt_9_2_3.sas
05FEB2006
69
Le Tabelle 9.2-4 e 9.2-5, mostrano l’andamento della carica virale (espressa
come genoma eq/ml nella prima e come log genoma eq/ml nella seconda) per
visita e per trattamento. I valori della carica virale erano espressi inizialmente
in unità di misura differenti (genoma eq/ml e UI/ml) per cui è stato necessario
applicare un modello trovato in internet come unica possibilità di conversione
da unità all’altra (16). Nel gruppo anticorpo, la carica virale aumenta solo
leggermente passando dal valore misurato alla prima visita a quello misurato
alla visita ad un mese e alla visita a 3 mesi con delle differenze minime rispetto
al valore basale (0.51 e 0.65). Per quanto riguarda invece il gruppo steroidi,
abbiamo che nel passaggio dal valore misurato alla prima visita a quello
misurato alla visita ad un mese, l’aumento è molto piccolo (0.13), mentre dopo
3 mesi l’aumento è leggermente superiore a quello avvenuto nel gruppo
anticorpo (0.80) durante lo stesso intervallo di tempo. La Tabella 9.2-6,
rappresenta la distribuzione dei pazienti per carica virale, visita e trattamento
nella popolazione ITT rispetto ad un valore X desiderabile della carica virale
(empiricamente come valore X abbiamo preso la mediana della distribuzione
della carica virale di tutti i pazienti ITT). Nel gruppo anticorpo il numero di
pazienti con un valore di carica virale al di sotto di X è pari a 10 alla visita
basale e poi si mantiene uguale a 6 fino alla visita a 3 mesi. Nel gruppo steroidi
invece il numero dei pazienti con valore della carica virale al di sotto di X è
inizialmente maggiore rispetto a quello del gruppo sperimentale, ma a 3 mesi
scende clamorosamente da 16 soggetti (31.4%) a 6 soggetti (11.8%), il che è
indice di un aumentata velocità di replicazione dell’RNA virale in questi
pazienti. Comunque, i valori del P-value in tutte e tre le condizioni temporali
sono risultati non significativi con il test di Cochran-Mantel-Haenszel corretto
per il centro.
70
Table 9.2-4
Viral load (genome Eq/ml) by visit and treatment
ITT population
------ Measured value -----Treatment group
Visit
n
mean
median
SD
----------- Change from baseline -----------n†
mean
median
SD
-- 95% CI ---
__________________________________________________________________________________________________________________
Antibody
Baseline
16
254E4
449E3
613E4
-
Day 28
16
399E4
197E4
666E4
16
146E4
132E4
901E4
-25E6 - 221E5
Month 3
16
776E4
227E4
112E5
16
522E4
422E3
955E4
-15E5 - 297E5
__________________________________________________________________________________________________________________
Steroids
Baseline
24
731E3
429E3
758E3
-
Day 28
24
359E4
357E3
952E4
24
285E4
4772
937E4
-18E5 - 387E5
Month 3
24
66E5
391E4
852E4
24
587E4
349E4
835E4
-13E5 - 283E5
__________________________________________________________________________________________________________________
Study folder/report/pgm_saf/ptt_9_2_4.sas
08FEB2006
71
Table 9.2-5
Logarithm of viral load (log genome Eq/ml) by visit and treatment
ITT population
------ Measured value ---------------- Change from baseline -----------Treatment group
Visit
n
mean
median
SD
n†
mean
median
SD
-- 95% CI --__________________________________________________________________________________________________________________
Antibody
Baseline
16
5.31
5.65
1.76
Day 28
16
5.82
6.29
1.25
16
0.51
0.28
1.91
-1.99 - 6.30
Month 3
16
5.96
6.35
1.32
16
0.65
0.20
2.08
-2.82 - 6.28
__________________________________________________________________________________________________________________
Steroids
Baseline
24
5.24
5.62
1.43
Day 28
24
5.37
5.55
1.43
24
0.13
0.08
1.04
-2.60 - 1.93
Month 3
24
6.03
6.59
1.97
24
0.80
0.88
1.09
-2.11 - 2.63
__________________________________________________________________________________________________________________
Study folder/programs/PTSuppl3/ptt_9_2_5.sas
08FEB2006
72
Table 9.2-6
Distribution of patients by viral load, visit and treatment
ITT population
_________________________________________________________________________
Antibody group
Steroids group
N = 16
N = 24
_________________________________________________________________________
baseline
viral load < X
viral load >= X
gen.Eq/ml
gen.Eq/ml
10 ( 20.0%)
6 ( 12.0%)
15 ( 29.4%)
9 ( 17.6%)
between-group comparison †
p = 0.949
_________________________________________________________________________
28-day visit
viral load < X
viral load >= X
gen.Eq/ml
gen.Eq/ml
6 ( 12.0%)
10 ( 20.0%)
16 ( 31.4%)
8 ( 15.7%)
between-group comparison †
p = 0.185
_________________________________________________________________________
3-month visit
viral load < X
viral load >= X
gen.Eq/ml
gen.Eq/ml
6 ( 12.0%)
10 ( 20.0%)
6 ( 11.8%)
18 ( 35.3%)
between-group comparison †
p = 0.190
_________________________________________________________________________
† Cochran-Mantel-Haenszel test stratified by center, p value
Study folder/report/pgm_eff/ptt_9_2_6.sas
08FEB2006
73
3.4 Valutazione della sicurezza
Per quanto riguarda la valutazione della sicurezza, nella Tabella 10.1-1
vengono riportati per entrambi i gruppi di trattamento il numero e la
percentuale dei principali eventi avversi che sono correlati all’uso degli steroidi:
diabete, ipercolesterolemia, segni e sintomi di malattia arteriosa coronarica
(CAD), cataratta, necrosi ossea e fratture. Come si può vedere, nel gruppo
anticorpo abbiamo in totale 10 eventi avversi (20.0%) contro i 29 eventi avversi
(56.9%) del gruppo steroidi. Dal test di Cochran-Mantel-Haenszel corretto per il
centro, questa differenza è risultata estremamente significativa con un P-value
pari a 0.005, il che significa che l’anticorpo è estremamente più sicuro e ben
tollerato rispetto agli steroidi i cui effetti collaterali sono molto importanti
specialmente per quanto riguarda l’insorgenza o l’aggravamento di patologie
come il diabete mellitus, l’ipertensione arteriosa e le malattie coronariche. Nel
gruppo sperimentale infatti, abbiamo un caso di diabete (2.0%), un caso di
CAD (2.0%) ed 8 casi di ipertensione arteriosa (16%) contro 6 casi di diabete
(11.8%), 6 casi di CAD (11.8%) e 17 casi di ipertensione (33.3%) del gruppo
controllo. Nelle Tabelle 10.3-1, 10.3-2, 10.3-3 riportiamo invece sempre per
gruppo di trattamento i valori riferiti ai principali esami ematochimici che sono
stati rilevati alla visita basale ed all’ultima visita disponibile ed i loro
cambiamenti dalla baseline all’endpoint. In particolare, nelle Tabelle 10.3-1 e
10.3-2, vengono riportati i risultati degli esami ematologici principali (RBC,
emoglobina, ematocrito, WBC, piastrine e formula leucocitaria), mentre nella
Tabella 10.3-3, vengono riportati i risultati degli esami biochimici fondamentali
per la valutazione della funzionalità renale ed epatica. Sempre per quanto
riguarda la valutazione della sicurezza, nelle Tabelle 10.4-1a, 10.4-1b e 10.4-2,
vengono mostrati i valori associati ai parametri vitali principali ed i loro
cambiamenti rispetto alla baseline. Nella Tabella 10.4-1a, abbiamo per gruppo
di trattamento i valori della pressione sanguigna sistolica e diastolica espressa
in mmHg che sono stati registrati alle visite a 1, 3, 6, 9 e 12 mesi ed i loro
rispettivi cambiamenti rispetto ai valori della visita basale. Nella Tabella 10.41b, abbiamo invece sempre per gruppo di trattamento i valori del polso radiale
(battiti/min) e del peso (kg) che sono stati registrati come prima alle visite a 1,
3, 6, 9 e 12 mesi ed i loro rispettivi cambiamenti rispetto ai valori della visita
74
basale. La Tabella 10.4-2, indica come sono distribuiti all’endpoint i pazienti
che alla visita basale avevano valori di pressione sistolica, di pressione
diastolica e di polso radiale bassi, normali o alti. Si può notare che all’endpoint
la maggioranza dei pazienti si trova in condizioni di normalità per quanto
riguarda questi parametri vitali.
75
Table 10.1-1
Steroid-related adverse events
Safety population
_______________________________________________________________________________________________
Antibody group
Steroids group
N = 50
N = 51
_______________________________________________________________________________________________
Any steroid-related AE
10 (20.0%)
29 (56.9%)
between-group comparison †
p = 0.005
diabetes
1 ( 2.0%)
6 (11.8%)
hypercholesterolemia
0 ( 0.0%)
0 ( 0.0%)
hypertension
8 (16.0%)
17 (33.3%)
signs and symptoms of CAD
1 ( 2.0%)
6 (11.8%)
cataract
0 ( 0.0%)
0 ( 0.0%)
bone necrosis
0 ( 0.0%)
0 ( 0.0%)
fractures
0 ( 0.0%)
0 ( 0.0%)
_______________________________________________________________________________________________
† Cochran-Mantel-Haenszel test stratified by center, p value
Study folder/report/pgf_saf/ptt_10_1_1.sas
09FEB2006
76
Table 10.3-1
Laboratory results and their change from baseline by treatment group at endpoint - Hematology
Safety population
----------------- Post baseline ---------------Treatment
-- Baseline (Day 0) ----- At endpoint ---Change from baseline
Variable
group
n†
mean
SD
median
mean
SD
median
mean
SD
median
________________________________________________________________________________________________________________________
RBC (10E9/mcl)
Antibody
48
3.76
0.73
3.71
4.13
0.95
4.18
0.37
1.08
0.21
Steroids
49
3.77
0.53
3.78
4.03
0.85
4.12
0.26
0.89
0.40
________________________________________________________________________________________________________________________
Hemoglobin (mg/dl)
Antibody
49
18.17
26.91
11.60
14.33
16.74
12.30
-3.83
22.30
-0.30
Steroids
51
17.94
25.17
11.80
15.11
17.12
12.50
-2.83
14.63
0.20
________________________________________________________________________________________________________________________
Hematocrit (%)
Antibody
48
33.34
6.36
33.65
35.30
6.55
35.75
1.96
8.77
1.50
Steroids
51
34.51
4.96
33.30
35.60
8.44
35.80
1.09
10.00
1.00
________________________________________________________________________________________________________________________
WBC (10E6/mcl)
Antibody
49
4.81
2.48
4.30
68.08
439.2
4.52
63.27
439.3
-0.05
Steroids
51
4.79
2.56
3.70
4.82
3.01
4.10
0.03
3.87
-0.07
________________________________________________________________________________________________________________________
Platelets (10E6/mcl)
Antibody
49
70.30
47.81
58.00
1270
7982
126.0
1200
7987
51.00
Steroids
51
64.30
32.80
61.70
122.4
67.97
118.0
58.13
61.45
46.00
________________________________________________________________________________________________________________________
† Number of subjects with both baseline and endpoint values
Study folder/report/pgm_saf/ptt_10_3_1.sas
03FEB2006
77
Table 10.3-2
Laboratory results and their change from baseline by treatment group at endpoint - Formula
Safety population
----------------- Post baseline ---------------Treatment
-- Baseline (Day 0) ----- At endpoint ---Change from baseline
Variable
group
n†
mean
SD
median
mean
SD
median
mean
SD
median
________________________________________________________________________________________________________________________
Neutrophils (%)
Antibody
28
63.60
13.28
64.80
66.76
11.73
66.65
3.16
16.72
4.35
Steroids
32
68.20
13.04
68.40
63.49
10.39
64.65
-4.71
15.06
-2.60
________________________________________________________________________________________________________________________
Lymphocytes (%)
Antibody
28
21.46
10.83
20.35
21.33
8.52
20.95
-0.13
12.87
1.80
Steroids
32
20.24
10.30
20.45
25.68
10.01
24.10
5.44
13.00
3.80
________________________________________________________________________________________________________________________
Eosinophils (%)
Antibody
25
2.43
1.23
2.51
2.96
2.08
2.30
0.54
2.22
-0.10
Steroids
30
2.95
2.54
2.10
2.52
2.03
2.00
-0.42
2.04
-0.25
________________________________________________________________________________________________________________________
Basophils (%)
Antibody
25
0.91
1.17
0.50
0.46
0.30
0.40
-0.45
1.24
-0.20
Steroids
29
0.89
1.25
0.50
0.51
0.27
0.50
-0.38
1.25
0.00
________________________________________________________________________________________________________________________
Monocytes (%)
Antibody
26
9.03
4.41
8.85
8.21
4.02
7.92
-0.82
4.96
-0.30
Steroids
30
7.43
3.55
7.80
7.40
2.56
7.15
-0.03
4.44
-0.65
________________________________________________________________________________________________________________________
† Number of subjects with both baseline and endpoint values
Study folder/report/pgm_saf/ptt_10_3_2.sas
03FEB2006
78
Table 10.3-3
Laboratory results and their change from baseline by treatment group at endpoint - Biochemistry
Safety population
----------------- Post baseline ---------------Treatment
-- Baseline (Day 0) ----- At endpoint ---Change from baseline
Variable
group
n†
mean
SD
median
mean
SD
median
mean
SD
median
________________________________________________________________________________________________________________________
Serum creatinine (mg/dl)
Antibody
49
6.9
24.7
0.8
3.2
13.5
1.1
-3.7
20.8
0.3
Steroids
49
8.2
29.7
0.8
7.5
29.8
1.1
-0.7
25.6
0.2
________________________________________________________________________________________________________________________
Total bilirubin (mg/dl)
Antibody
49
6.1
11.4
2.5
3.7
6.8
1.3
-2.4
12.4
-0.5
Steroids
48
5.8
15.6
1.9
3.3
8.7
1.3
-2.5
7.9
-0.5
________________________________________________________________________________________________________________________
AST (SGPT - U/l)
Antibody
48
124.6
86.2
109.5
129.1
181.6
54.5
4.5
203.2
-45.0
Steroids
48
106.3
63.4
91.0
82.1
102.0
48.5
-24.2
116.8
-30.0
________________________________________________________________________________________________________________________
AlT (SGOT - U/l)
Antibody
48
96.0
74.5
82.5
111.0
151.9
61.5
14.9
163.3
-13.5
Steroids
50
81.0
50.5
73.0
84.1
91.0
50.0
3.1
100.5
-14.5
________________________________________________________________________________________________________________________
Gamma GT (U/l)
Antibody
42
62.6
58.5
49.5
122.5
131.6
51.0
59.9
131.6
9.0
Steroids
43
68.7
61.7
42.0
164.6
312.5
63.0
95.9
314.2
20.0
________________________________________________________________________________________________________________________
Alkaline phosphatase (U/l) Antibody
42
235.9
150.9
212.0
253.4
173.8
196.5
17.5
221.0
19.0
Steroids
42
234.0
142.8
208.5
353.9
665.9
193.0
119.9
592.8
0.0
________________________________________________________________________________________________________________________
† Number of subjects with both baseline and endpoint values
Study folder/report/pgm_saf/ptt_10_3_3.sas
03FEB2006
79
Table 10.4-1 (page 1 of 2)
Vital signs and their change from baseline by treatment group and visit
Safety population
----------------- Post baseline ---------------Treatment
-- Baseline (Day 0) ------ At visit -----Change from baseline
Variable
group
Visit
n†
mean
SD
median
mean
SD
median
mean
SD
median
________________________________________________________________________________________________________________________
Systolic
Antibody
Day 28
46
123.4
11.4
122.5
129.1
16.0
130.0
5.7
19.1
10.0
blood
Month 3
39
123.4
11.6
120.0
129.1
14.8
130.0
5.7
18.6
10.0
pressure
Month 6
36
122.9
12.4
125.0
125.8
12.0
127.5
2.9
17.8
0.0
(mmHg)
Month 9
31
123.4
12.0
125.0
129.5
17.0
130.0
6.1
23.7
10.0
Month 12
35
123.3
12.1
125.0
130.6
12.2
130.0
7.3
17.1
0.0
Steroids
Day 28
46
125.1
14.0
122.5
131.9
18.1
130.0
6.8
19.3
5.0
Month 3
42
124.4
13.8
120.0
131.3
15.7
130.0
6.9
21.7
10.0
Month 6
36
124.4
13.5
120.0
127.7
19.7
130.0
3.3
21.7
2.5
Month 9
28
128.4
13.5
130.0
132.3
12.4
130.0
3.9
19.3
5.0
Month 12
27
128.0
13.2
130.0
131.5
11.9
130.0
3.5
18.3
5.0
________________________________________________________________________________________________________________________
Diastolic
Antibody
Day 28
46
76.5
8.1
80.0
80.0
10.0
80.0
3.5
12.4
5.0
blood
Month 3
39
76.4
8.3
80.0
79.6
8.5
80.0
3.2
9.7
0.0
pressure
Month 6
36
77.1
8.4
80.0
78.8
8.6
80.0
1.8
11.9
0.0
(mmHg)
Month 9
31
76.4
8.7
80.0
80.9
7.6
80.0
4.5
11.0
5.0
Month 12
35
76.8
8.6
80.0
80.5
8.5
80.0
3.6
13.4
0.0
Steroids
Day 28
46
77.3
8.6
80.0
79.0
9.8
80.0
1.7
9.7
0.0
Month 3
42
76.6
8.6
80.0
80.1
10.0
80.0
3.5
13.7
3.0
Month 6
36
76.3
8.4
80.0
78.1
12.4
80.0
1.8
12.9
0.0
Month 9
28
77.2
9.0
80.0
82.0
10.1
80.0
4.8
12.5
9.0
Month 12
27
77.6
8.9
80.0
81.4
8.1
80.0
3.8
12.1
0.0
________________________________________________________________________________________________________________________
† Number of subjects with both baseline and post-baseline values
Study folder/report/pgm_saf/ptt_10_4_1a.sas
04FEB2006
80
Table 10.4-1 (page 2 of 2)
Vital signs and their change from baseline by treatment group and visit
Safety population
----------------- Post baseline ---------------Treatment
-- Baseline (Day 0) ------ At visit -----Change from baseline
Variable
group
Visit
n†
mean
SD
median
mean
SD
median
mean
SD
median
________________________________________________________________________________________________________________________
Pulse rate
Antibody
Day 28
40
75.1
11.4
78.0
77.5
10.2
76.0
2.4
14.0
0.0
(b/min)
Month 3
36
73.6
10.7
75.0
75.2
8.8
75.0
1.6
13.2
-1.0
Month 6
28
75.2
10.1
78.0
76.4
10.0
78.0
1.2
13.2
0.5
Month 9
26
74.5
9.4
77.0
76.6
8.4
77.5
2.1
8.7
3.0
Month 12
29
73.7
11.6
76.0
73.8
8.9
72.0
0.1
12.1
0.0
Steroids
Day 28
38
75.6
10.0
76.0
79.8
10.5
78.5
4.2
14.4
0.0
Month 3
37
74.4
9.7
76.0
75.2
7.8
74.0
0.8
11.6
0.0
Month 6
31
76.3
11.4
76.0
77.5
13.1
74.0
1.3
17.1
0.0
Month 9
24
77.1
12.6
76.0
77.3
11.7
78.0
0.2
17.6
3.0
Month 12
23
77.9
8.6
76.0
74.6
8.5
76.0
-3.3
11.2
-2.0
________________________________________________________________________________________________________________________
Body weight
Antibody
Day 28
42
72.8
12.3
70.0
70.0
12.5
69.5
-2.8
4.2
-2.5
(kg)
Month 3
38
74.3
13.1
72.1
71.2
12.3
70.0
-3.1
4.2
-3.0
Month 6
35
73.4
12.3
70.0
72.0
12.3
70.1
-1.4
4.3
-2.0
Month 9
31
75.3
13.3
70.2
75.3
12.3
74.0
0.1
5.6
0.0
Month 12
33
74.7
12.3
74.0
73.7
11.8
75.0
-1.0
5.7
-1.5
Steroids
Day 28
44
75.1
11.0
75.0
71.2
11.4
70.6
-3.9
5.6
-2.0
Month 3
40
74.2
11.0
75.0
70.3
11.3
69.5
-3.9
5.8
-2.0
Month 6
31
73.6
12.1
72.0
71.2
12.4
70.0
-2.4
5.9
-1.0
Month 9
31
74.8
11.5
75.0
73.4
11.7
74.0
-1.3
4.9
-1.0
Month 12
31
75.4
11.6
75.0
75.5
10.2
75.0
0.1
5.8
0.0
________________________________________________________________________________________________________________________
† Number of subjects with both baseline and post-baseline values
Study folder/report/pgm_saf/ptt_10_4_1b.sas
04FEB2006
81
Table 10.4-2
Shift table by treatment group - Vital signs
Safety population
-------- Post-baseline extreme values --------Treatment
------- Baseline ------low
normal
high
Variable
group
n (%)
n (%)
n (%)
n (%)
_______________________________________________________________________________________________________________
Systolic
Antibody
low
0 ( 0.0%)
0 ( 0.0%)
0 ( 0.0%)
0 ( 0.0%)
blood
normal
50 (100.0%)
3 ( 6.0%)
45 ( 90.0%)
2 ( 4.0%)
pressure
high
0 ( 0.0%)
0 ( 0.0%)
0 ( 0.0%)
0 ( 0.0%)
- total
50 ( 100%)
3 ( 6.0%)
45 ( 90.0%)
2 ( 4.0%)
Steroids
low
3 ( 5.9%)
0 ( 0.0%)
3 ( 5.9%)
0 ( 0.0%)
normal
48 ( 94.1%)
2 ( 3.9%)
46 ( 90.2%)
0 ( 0.0%)
high
0 ( 0.0%)
0 ( 0.0%)
0 ( 0.0%)
0 ( 0.0%)
- total
51 ( 100%)
2 ( 3.9%)
49 ( 96.1%)
0 ( 0.0%)
_______________________________________________________________________________________________________________
Diastolic
Antibody
low
0 ( 0.0%)
0 ( 0.0%)
0 ( 0.0%)
0 ( 0.0%)
blood
normal
50 (100.0%)
4 ( 8.0%)
46 ( 92.0%)
1 ( 2.0%)
pressure
high
0 ( 0.0%)
0 ( 0.0%)
0 ( 0.0%)
0 ( 0.0%)
- total
50 ( 100%)
4 ( 8.0%)
46 ( 92.0%)
1 ( 2.0%)
Steroids
low
3 ( 5.9%)
1 ( 2.0%)
2 ( 3.9%)
0 ( 0.0%)
normal
48 ( 94.1%)
5 ( 9.8%)
41 ( 80.4%)
2 ( 3.9%)
high
0 ( 0.0%)
0 ( 0.0%)
0 ( 0.0%)
0 ( 0.0%)
- total
51 ( 100%)
6 ( 11.8%)
43 ( 84.3%)
2 ( 3.9%)
_______________________________________________________________________________________________________________
Pulse rate
Antibody
low
0 ( 0.0%)
0 ( 0.0%)
0 ( 0.0%)
0 ( 0.0%)
normal
50 (100.0%)
0 ( 0.0%)
46 ( 92.0%)
4 ( 8.0%)
high
0 ( 0.0%)
0 ( 0.0%)
0 ( 0.0%)
0 ( 0.0%)
- total
50 ( 100%)
0 ( 0.0%)
46 ( 92.0%)
4 ( 8.0%)
Steroids
low
0 ( 0.0%)
0 ( 0.0%)
0 ( 0.0%)
0 ( 0.0%)
normal
51 (100.0%)
0 ( 0.0%)
49 ( 96.1%)
2 ( 3.9%)
high
0 ( 0.0%)
0 ( 0.0%)
0 ( 0.0%)
0 ( 0.0%)
- total
51 ( 100%)
0 ( 0.0%)
49 ( 96.1%)
2 ( 3.9%)
_______________________________________________________________________________________________________________
Low/High categories defined by notable abnormality ranges
A subject must have both baseline and post-baseline values to be included
Both abnormally low and high extreme values can happen in the same patient: the sum of low and high counts
can therefore exceed the total number of patients considered.
82
Capitolo 4
DISCUSSIONE
Nella presente ricerca è stata condotta un’analisi statistica nell’ambito di uno
studio trapiantologico prospettico, randomizzato, controllato, multicentrico, ad
etichetta aperta per comparare l’incidenza cumulativa di morte e di perdita del
trapianto a 12 mesi dall’intervento chirurgico, dopo trattamento con un nuovo
anticorpo sperimentale o con la terapia steroidea classica, entrambi in
associazione con ciclosporine (Neoral) e MMF (Cellcept), in pazienti HCV+ che
hanno ricevuto un trapianto di fegato primario. Gli scopi secondari della ricerca
sono stati invece quelli di comparare nei due gruppi l’incidenza della ricorrenza
dell’epatite C a 6 e 12 mesi dopo l’intervento chirurgico, l’incidenza dei rigetti
acuti trattati e provati da biopsia a 6 e 12 mesi dopo l’intervento chirurgico, la
sopravvivenza del trapianto e del paziente dopo trattamento con l’anticorpo o gli
steroidi a 6 e 12 mesi dopo l’intervento chirurgico, la carica virale (HCV-RNA)
dopo trattamento con anticorpo o steroidi alla baseline, a un mese e a tre mesi
dopo il trapianto, la sicurezza e la tollerabilità dell’anticorpo in confronto agli
steroidi. Per quanto concerne lo scopo primario della nostra ricerca, i risultati
ottenuti dal confronto dei due gruppi di trattamento a 12 mesi dal trapianto
epatico, attraverso l’analisi di sopravvivenza di Kaplan-Meier ed il modello di
regressione di Cox condotti nella popolazione valutabile per l’efficacia, hanno
dimostrato l’equivalenza dei due trattamenti con una sopravvivenza del 91% di
pazienti nel gruppo sperimentale e dell’87.5% di pazienti nel gruppo controllo.
Questo risultato rappresenta un traguardo estremamente importante poiché
dimostra che questo anticorpo monoclonale ha un’efficacia paragonabile a quella
della classica terapia steroidea usata fino ad ora nel controllare il rigetto
dell’organo trapiantato e nel prevenire la morte del paziente senza tuttavia avere
gli stessi pesanti effetti collaterali degli steroidi a livello sistemico. Anche i
risultati ottenuti dall’analisi dei parametri secondari della nostra ricerca hanno
ulteriormente rafforzato i risultati dell’analisi primaria soprastante. Infatti,
l’analisi della sopravvivenza pura del paziente e dell’organo trapiantato hanno
ulteriormente confermato l’equivalenza dei due trattamenti con una probabilità di
sopravvivenza pura del paziente pari all’89.2% nel gruppo anticorpo e dell’87,8%
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nel gruppo steroidi e con una probabilità di sopravvivenza pura del trapianto pari
al 93.7% nel gruppo sperimentale e del 95.7% nel gruppo controllo. Ulteriore
conferma è anche venuta dall’analisi dell’occorrenza dei rigetti acuti a 6 mesi di
trattamento che mostra anch’essa l’equivalenza dei due trattamenti utilizzati con
una percentuale di rigetti acuti del 22% nel gruppo anticorpo e del 25.5% nel
gruppo steroidi. Per quanto riguarda invece la ricorrenza dell’epatite C, i risultati
sono più difficilmente interpretabili in quanto l’andamento dei parametri
biochimici che sono indice della funzionalità epatica (bilirubina totale, AST, ALT,
gamma GT, fosfatasi alcalina) non è risultato univoco né all’interno dello stesso
gruppo, né tra i due gruppi di trattamento. Per quanto concerne l’andamento
della carica virale, i risultati ottenuti a 3 mesi rispetto alla rilevazione fatta alla
visita basale mostrano una percentuale maggiore di pazienti con valori di RNA
(espressi come genoma eq/ml) al di sopra di un valore soglia desiderabile nel
gruppo steroidi piuttosto che nel gruppo anticorpo (35.3% vs 20%) anche se
questa differenza non è risultata significativa dal test di Cochran-MantelHaenszel corretto per il centro. La valutazione della sicurezza ha mostrato senza
dubbio che questa è significativamente maggiore nel gruppo anticorpo piuttosto
che nel gruppo controllo per quanto riguarda tutti gli effetti collaterali correlati
all’uso degli steroidi come l’insorgenza o l’aggravamento di patologie importanti
tipo diabete, ipertensione arteriosa e malattie coronariche (CAD). I parametri
ematochimici (tra cui la funzionalità renale ed epatica) e i parametri vitali
(pressione sanguigna diastolica e sistolica, polso radiale e peso), legati anch’essi
alla valutazione della sicurezza nell’uso terapeutico dell’anticorpo, sono risultati
perfettamente equivalenti nei due gruppi. In seguito alla valutazione dei risultati
ottenuti da questo studio quindi, possiamo complessivamente affermare che il
nuovo farmaco in studio ha senza dubbio ottime capacità terapeutiche nella
prevenzione del rigetto del trapianto e della morte del soggetto a lungo termine,
nonché effetti collaterali a livello sistemico estremamente meno pesanti rispetto
alle cure classiche a base di steroidi. Inoltre, parrebbero esserci anche alcune
indicazioni favorevoli rispetto al controllo della replicazione dell’RNA virale, il che
diminuirebbe il rischio di ricorrenza dell’epatite C.
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