TUMORI INFREQUENTI DEL TENUE:
neuroendocrino, GIST
e linfoma
Renato Cannizzaro, Maria Tabuso, Stefania Maiero, Mara Fornasarig
S.O.C. Gastroenterologia Oncologica, Centro di Riferimento Oncologico,
Istituto Nazionale Tumori, IRCCS di Aviano (PN)
Small bowel tumors are infrequent
and enigmatic, accounting for 1-3% of all
gastrointestinal tumors. The most frequent
primary small intestinal tumors are
neuroendocrine tumors, adenocarcinomas,
lymphomas and GIST, but metastatic small
bowel tumors are more frequent. The small
intestine has been traditionally explored
with radiologic studies, but the recent
introduction of videocapsule endoscopy and
device-assisted enteroscopy have improved
detection of small bowel neoplastic lesions.
Parole chiave: tumori del tenue, tumori
neuroendocrini, GIST, linfomi
Key words: small bowel tumors, neuroendocrine
tumors, GIST, lymphomas
INTRODUZIONE
I tumori del tenue sono relativamente rari, rappresentando l’1-3% di tutti i tumori gastrointestinali. Secondo i dati dell’Associazione Italiana Registri Tumori
(AIRTUM) pubblicati su “Epidemiologia e Prevenzione. I Tumori in Italia, Rapporto 2010” la prevalenza
dei tumori del tenue in Italia all’1 Gennaio 2006 era
di 4.634 casi, di cui il 54% uomini e 46% donne (1).
L’incidenza dei tumori del tenue è aumentata negli ultimi trent’anni, con l’incremento maggiore riscontrato
nei tumori neuroendocrini (2).
I tumori del tenue primitivi sono rappresentati prevalentemente dai tumori neuroendocrini (44%), seguiti
dagli adenocarcinomi (33%), dai linfomi (15%) e dai
GIST (7%) (3).
I tumori metastatici del tenue da melanoma cutaneo,
colonretto, prostata, polmone e mammella sono più
frequenti dei tumori primitivi.
La relativa difficoltà di accesso a questo tratto intestinale ha comportato un ritardo diagnostico delle
lesioni neoplastiche del tenue. L’imaging radiologico
ha finora rappresentato una metodica di rilevo per
la valutazione del piccolo intestino, ma l’introduzione
dell’enteroscopia con video capsula, dell’enteroscopia con singolo e doppio pallone e dell’ecoendoscopia hanno rivoluzionato il work-up diagnostico delle
lesioni del tenue permettendone la localizzazione e la
definizione istologica (4,5).
NEOPLASIE NEUROENDOCRINE
DEL TENUE
Le neoplasie neuroendocrine originano dal sistema
endocrino diffuso (DES), la sede più frequentemente interessata (60%) è il tratto gastro-entero-pancreatico (GEP).
Le neoplasie neuroendocrine sono i tumori maligni
più frequenti del tenue, rappresentando il 35% di tutti
i tumori del tenue (2). Nel 60% dei casi i tumori neuroendocrini del tratto digerente si presentano già in
fase metastatica alla prima diagnosi e nel 25% dei
casi sono presenti neoplasie multiple sincrone di differenti istotipi (6). L’età media alla diagnosi è 60 anni,
la sopravvivenza a 5 anni è del 65% per malattia localizzata, e 36% per malattia metastatica e la sopravvivenza complessiva è del 55% (7). Negli ultimi decenni la sopravvivenza a 5 anni è rimasta invariata (2).
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I tumori del tenue sono tumori rari ed
enigmatici, che rappresentano
l’1-3% di tutti i tumori gastrointestinali.
I tumori primitivi del tenue più comuni
sono i tumori neuroendocrini,
gli adenocarcinomi, i linfomi e i GIST,
mentre i più frequenti sono i tumori
metastatici. Il piccolo intestino
è stato tradizionalmente esplorato
radiologicamente, la recente
introduzione dell’enteroscopia
con videocapsula e l’enteroscopia
con singolo/doppio pallone hanno
permesso una migliore caratterizzazione
delle lesioni neoplastiche del tenue.
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TUMORI INFREQUENTI DEL TENUE:
neuroendocrino, GIST e linfoma
La maggior parte dei tumori neuroendocrini viene considerata sporadica. Nel 5-10% dei casi i tumori neuroendocrini gastroenteropancreatici NET-GEP possono associarsi a sindromi eredo-familiari quali:
la Neoplasia Endocrina Multipla di tipo 1 (MEN1)
la malattia di Von Hippel-Lindau (VHL)
la Neurofibromatosi di tipo 1 (NF1)
la Sclerosi Tuberosa (TSC) (8).
Renato Cannizzaro et al >Tumori infrequenti del tenue
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1
La classificazione WHO del 2010 dei tumori neuroendocrini del duodeno, del digiuno prossimale, digiuno
distale e ileo distingue tumori neuroendocrini a basso
grado e tumori neuroendocrini a grado intermedio e
carcinomi neuroendocrini alto grado a piccole e grandi
cellule. Al fine di disporre di parametri prognostici più
precisi, l’European Neuroendocrine Tumor Society
(ENETS) ha recentemente proposto schemi di stadiazione per ciascuna sede di NET-GEP da affiancare alla
classificazione WHO, che si basa sulle caratteristiche
del tumore primitivo quali il diametro e l’invasività locale
(T), sulla presenza di metastasi linfonodali loco-regionali (N) e sulla presenza di metastasi a distanza (M). La
combinazione di questi parametri consente di formulare lo stadio della neoplasia. I tumori neuroendocrini
vengono distinti in “funzionanti” o “non funzionanti”, a
seconda che siano associate o meno a sindrome endocrina funzionale dovuta al rilascio in circolo di ormoni
e sostanze biologicamente attive (catecolamine, serotonina, gastrina, glucagone).
I tumori neuroendocrini del duodeno comprendono il 2-3% di tutti i tumori neuroendocrini gastrointestinali. Fra questi i più comuni sono il gastrinoma
e il somatostatinoma e i tumori neuroendocrini non
funzionanti. Il gastrinoma è causa della sindrome di
Zollinger-Ellison in circa il 60-65% dei casi.
Di solito, si presenta come una lesione di piccole dimensioni (< 1 cm) a carico più frequentemente della
prima porzione duodenale e può anche essere caratterizzato da lesioni multiple nell’ambito di una MEN1.
I tumori neuroendocrini del digiuno e dell’ileo producenti serotonina possono essere associati a sindrome da carcinoide (diarrea profusa e flushing) nel 10%
dei casi. Al momento della diagnosi, il carcinoide è
nella maggior parte dei casi già in fase avanzata con
metastasi generalmente limitate ai linfonodi regionali
(37.4%) e al fegato (73.4%). Nel 40% dei casi, la sede
del tumore primitivo è a circa 60 cm dalla valvola ileociecale ed il diametro raramente supera il centimetro.
Nel 16.6% dei casi, il carcinoide dell’ileo è associato
ad altre neoplasie, la più comune è l’adenocarcinoma.
Nella maggior parte dei casi le neoplasie neuroendocrine sono asintomatiche e la neoplasia darà segno di
sé in una fase più avanzata a causa dell’effetto massa sugli organi adiacenti. In questo caso la manifestazione clinica dei tumori neuroendocrini del tenue
è generalmente costituita da sintomi aspecifici come
dolore addominale e calo ponderale. Il sanguinamento gastrointestinale di origine oscura è la più frequente modalità di presentazione. Il calo ponderale viene
riportato nel 50% dei casi, circa il 25% dei casi può
esordire con sintomi occlusivi. Nel 10% dei casi può
manifestarsi con una perforazione intestinale.
Diagnosi
La diagnosi dei tumori neuroendocrini del tenue è solita-
mente tardiva per la sintomatologia non specifica e la
relativa difficoltà di accesso a questo tratto intestinale
con un ritardo diagnostico fino a 9 mesi (9). I biomarcatori “specifici” per singoli tumori neuroendocrini funzionanti del tenue sono l’acido 5 idrossi-indolacetico
(5-HIAA), la gastrina e la somatostatina mentre la Cromogranina A rappresenta il marcatore più accurato.
L’Entero TC e L’Entero RM sono le tecniche radiologiche di prima scelta nella valutazione di pazienti con
sospetto tumore neuroendocrino del tenue. L’ecografia addome con mezzo di contrasto è accurata nella
valutazione delle metastasi epatiche. La TC è utile per
la stadiazione della malattia mediante l’individuazione
di metastasi regionali o a distanza. La TC è lievemente
più sensibile per la localizzazione del tumore primitivo, invasione mesenterica e lesioni toraciche, mentre
la RM ha una maggiore sensibilità per lesioni epatiche.
Nel sospetto di un tumore neuroendocrino del tenue
l’introduzione dell’enteroscopia con video capsula e
dell’enteroscopia a singolo o doppio pallone e dell’ecoendoscopia hanno rivoluzionato il tradizionale workup diagnostico (10).
L’enteroscopia con videocapsula permette la localizzazione del tumore del tenue (11), mentre l’enteroscopia
device-assisted permette sia la localizzazione che la
definizione istologica della lesione mediante biopsie
mirate. Endoscopicamente i tumori neuroendocrini del
tenue appaiono prevalentemente come masse della
sottomucosa o noduli con una superficie traslucida e
giallognola e possono apparire ulcerate se superiori a
2 cm (Figura 1). L’ecoendoscopia del duodeno consente la stadiazione loco-regionale mediante l’utilizzo
di strumenti radiali o minisonde che possono essere
utilizzate anche durante l’enteroscopia device-assisted
cosiddetta EUS-Enteroscopy e permettono la misurazione e la definizione dello strato di appartenenza della
parete digiuno-ileale della neoplasia. I tumori neuroendocrini del tratto gastrointestinale appaiono come lesioni ipoecogene localizzate nel 2°/3° strato parietale.
La scintigrafia per i recettori per la somatostatina (SRS)
permette di stadiare la neoplasia e di identificare la po-
endocrino ben differenziato
e carcinoma endocrino scarsamente differenziato il trattamento è chemioterapico con
l’utilizzo di nuovi farmaci quali
sorafenib,bevacizumab, imatinib, everolimus, efficace per
tumori con indice di proliferazione superiore al 10-15%.
Figura 1: tumori neuroendocrini del tenue
GIST
sitività dei recettori per la somatostatina con importanti implicazioni terapeutiche. Inoltre, è più sensibile
di TC e RM per l’identificazione di metastasi epatiche.
La PET con analoghi radio marcati della somatostatina
(Ga- DOTA-TOC) ha dimostrato una maggiore sensibilità nella localizzazione del primitivo e delle lesioni metastatiche della TC e dell’SRS (12).
Trattamento
Il trattamento chirurgico radicale va considerato come
scelta prioritaria nei tumori neuroendorini primitivi non
metastatici del tenue anche se di piccole dimensioni
per la tendenza alla precoce metastatizzazione ai linfonodi regionali. I trattamenti delle lesioni epatiche comprendono il trattamento chirurgico (resettivo, trapianto
d’organo) e terapie mini-invasive loco-regionali (radiofrequenza, chemioembolizzazione e radioembolizzazione). Nel caso di una malattia con disseminazione
extra-epatica la terapia di elezione è medica per i tumori neuroendocrini ben differenziati consiste nella bioterapia (analoghi della somatostatina), per il carcinoma
dalle cellule interstiziali di
Cajal. Nel 30% dei casi
insorgono nel tenue (13).
Rappresentano le neoplasie primitive mesenchimali
più frequenti del tratto gastroenterico. L’incidenza
dei GIST in Europa varia
da 6.5 a 14.5/milione di
abitanti ogni anno (14) e
l’età media alla diagnosi è
58 anni. Solitamente sono
forme sporadiche, mentre
nel 5% dei casi costituiscono forme sindromiche
(Neurofibromatosi tipo 1,
Triade di Carney). I GIST
presentano un caratteristico profilo immunoistochimico. Nel 95% dei casi esprimono la proteina c-kit
(CD117), recettore transmembrana dotato di attività
tirosinchinasica la cui attivazione innesca la proliferazione cellulare.
Nel 70% dei casi esprimono il CD34. Il 75% dei GIST
contiene una mutazione del gene KIT e circa l’8%
contiene una mutazione del gene PDGFRA.
La presentazione clinica è costituita generalmente
da sintomi non specifici, quali sazietà precoce, meteorismo, astenia secondaria ad anemia, emorragia
gastrointestinale.
Raramente può manifestarsi con addome acuto da
rottura della lesione o ostruzione. I GIST del duodeno possono essere causa di ostruzione biliare. GIST
dell’ileo possono causare intussuscezione. Nel 30%
dei casi sono asintomatici.
Diagnosi
Gli esami strumentali più importanti per la diagnosi sono: l’ecoendoscopia, la TC, la RMN,
l’enteroscopia con video capsula e l’enteroscopia device-assissted anche con l’utilizzo delle mi-
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I tumori stromali gastrointestinali (GIST) originano
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TUMORI INFREQUENTI DEL TENUE:
neuroendocrino, GIST e linfoma
Figura 2: GIST duodenale
Figura 3: GIST del digiuno
Renato Cannizzaro et al >Tumori infrequenti del tenue
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1
nisonde eco endoscopiche (Figure 2 e 3).
Caratteristiche classiche all’ecoendoscopia sono: aspetto ipoecogeno, forma ovale, localizzazione nel terzo-quarto strato
della parete, bordo del tumore liscio e ben
definito anche se di grandi dimensioni.
Segni di malignità sono rappresentati da
contorno irregolare, lacune cistiche e linfonodi con pattern maligno (Figura 4).
La presenza anche di solo due di questi
segni ha sensibilità del 23% e specificità e
valore predittivo positivo del 100% per neoplasia maligna.
GIST con un diametro < 3 cm con margine
regolare ed eco pattern omogeneo sono
solitamente benigni (15).
I principali fattori di prognosi sono il numero di mitosi e le dimensioni della neoplasia.
Una conta mitotica > 5/50 HPF e un alto
indice Ki-67 influenzano negativamente la
sopravvivenza libera da malattia.
Figura 4: EUS e GIST
Aspetto ipoecogeno
Caratteristiche
classiche
EUS di GIST
Forma ovale
posizione nel quarto strato della parete che corrisponde alla muscolare propria
Bordo del tumore liscio e ben definito anche se di grandi dimensioni
contorno irregolare
GIST
maligni
Aspetto disomogeneo
Masse con focolai ipoecogeni, spazi cistici o ulcerazione
La resezione chirurgica rappresenta il trattamento per tu-
mori resecabili. Esistono dati emergenti in letteratura
sulla resezione endoscopica di GIST a localizzazione
gastrica (16,17), ma il suo ruolo rimane da definire
mentre mancano dati per i GIST del tenue. AGA raccomanda la resezione chirurgica per GIST > 3 cm,
la “National Comprehensive Cancer Network” raccomanda la resezione di GIST > 2 cm. Il trattamento di
GIST più piccoli è controverso. La sopravvivenza a
5 anni varia dal 48% all’80%. Nei tumori metastatici l’imatinib, inibitore delle tirosinchinasi, si è rivelato
efficace nell’80% dei casi. Nei GIST non responsivi a
imatinib trova indicazione il sutinib, inbitore tirosinchinasico e con attività antiangiogenetica.
Di recente è stato approvato il regorafenib (inibitore
multi-chinasi) per il trattamento dei GIST metastatici
non responsivi a imatinib e sutinib.
LINFOMI
alla mucosa (MALT, lymphomas of mucosa-associated
lymphoid tissue) con la variante che si associa alla
presenza di malattia immuno-proliferativa dell’intestino
tenue (IPSID, immunoproliferative small intestinal disease) che coinvolge prevalentemente il tenue prossimale
con maggiore frequenza in giovani adulti (19), linfoma
mantellare, linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL),
linfoma di Burkitt.
Tra i linfomi a cellule T si distinguono il linfoma a cellule
T associato a enteropatia (EATL) e il linfoma a cellule T
non altrimenti specificabile. Il linfoma mantellare interessa
il digiuno e l’ileo terminale assumendo l’aspetto di una
poliposi multipla. Il linfoma di Burkitt interessa prevalentemente i bambini e si associa al virus di Epstein-Barr e HIV.
I linfomi del tenue possono manifestarsi con dolore
addominale, nausea, vomito, calo ponderale, raramente sintomi ostruttivi, perforazione o diarrea.
Diagnosi
La diagnosi dei linfomi primitivi del tenue viene posta in
base ai criteri di Dawson (20) (Figura 5): assenza di adenopatie periferiche e mediastiniche, conta dei globuli bianchi
normale, malattia confinata all’intestino ed ai linfonodi ad
esso immediatamente prossimali senza interessamento di
fegato e milza.
I linfomi primitivi del tenue rappresentano meno del 2%
di tutte le neoplasie gastrointestinali ed il 15%-20%
delle neoplasie del tenue. Originano dalla proliferazione clonale di linfociti e si riscontrano prevalentemente
nell’ileo (60-65%), seguito da digiuno
(20%-25%) e duodeno (6%-8%) (18). I
Figura 5: linfomi primitivi del tenue: definizione
fattori di rischio sono rappresentati da
immunodeficienza congenita o acquisiNon adenopatie superficiali alla diagnosi
ta, malattia celiaca, infezioni (Campylobacter jejuni, virus di Epstein-Barr, virus
Non adenopatie mediastiniche all’RX torace
epatite B) e immunodepressione farmaGB nella norma
Criteri di Dawson
co indotta (terapia immunosoppressiva
nelle malattie infiammatorie intestinali).
Non interessamento di fegato-milza
Tra i linfomi a cellule B mature del tenue
si distinguono il linfoma marginale extranodale del tessuto linfoide associato
Interessamento dei soli linfonodi
loco regionali alla laparatomia
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Trattamento
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TUMORI INFREQUENTI DEL TENUE:
neuroendocrino, GIST e linfoma
Figura 6: linfoma del digiuno
Figura 7: linfoma del tenue
Renato Cannizzaro et al >Tumori infrequenti del tenue
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1
Trattamento
Il trattamento del linfoma primitivo intestinale del tenue è
chirurgico in presenza di occlusione intestinale, mentre
il trattamento chemioterapico con l’aggiunta del rituximab ha portato ad un aumento della sopravvivenza.
Corrispondenza
Renato Cannizzaro
S.O.C. Gastroenterologia Oncologica
Centro di Riferimento Oncologico
Istituto Nazionale Tumori, IRCCS
Via Franco Gallini, 2 - 33081 Aviano (PN)
Tel. +39 0434 659281
Fax +39 0434 659515
e mail: [email protected]
Bibliografia
1.Epidemiologia e Prevenzione. Rivista dell’associazione italiana di epidemiologia. Anno 34 (5-6).
Settembre-Dicembre 2010. Supplemento 2.
2.Modlin IM, Champaneria MC, Chan AK, Kidd M. A
three-decade analysis of 3,911 small intestinal neuroendocrine tumors: the rapid pace of no progress. Am J
Gastroenterol 2007; 102(7):1464-73.
3.Bilimoria KY, Bentrem DJ, Wayne JD, Ko CY, Bennett
CL, Talamonti MS. Small bowel cancer in the United
States: changes in epidemiology, treatment, and survival
over the last 20 years. Ann Surg 2009;249(1):63-71.
4.Rondonotti E, Pennazio M, Toth E, Menchen P,
Riccioni M.E, De Palma G.D, Scotto F, De Looze
D, Pachofsky T, Tacheci I, Havelund T, Couto G,
Trifan A, Kofokotsios A, Perez-Quadrato E, de
Franchis R on behalf of the European Capsule
Endoscpopy Group (ECEG), the Italian Club for
Capsule Endoscopy (CICE) and the Iberian Group
for Capsule Endoscopy (IGCE). Smal-bowel neoplasms in patients undergoing video capsule endoscopy: a multicenter European study. Endoscopy
2008;40(6):488-495.
5.Achour J, Serrai I, Amrani L, Amrani N. Small bowel
tumors: what is the contribution of video capsule endoscopy? Clin Res Hepatol Gastroenterol 2012;36(3):222-6..
6.Saha S, Hoda S, Godfrey R, Sutherland C, Raybon K.
Carcinoid tumors of the gastrointestinal tract: a 44-year
experience. South Med J 1989;82(12):1501-5.
7.Modlin IM, Sandor A. An analysis of 8305 cases of carcinoid tumors. Cancer 1997 15;79(4):813-29.
8.Anlauf M, Garbrecht N, bauersfeld J, Schmitt A,
Henopp T, Komminoth P, Heitz PU, Perren A, Klőppel
G. Hereditary neuroendocrine tumors of the gastroenteropancreatic system. Virchows Arch 2007;451(Suppl
1):S29-38.
9.O’Riordan BG, Vilor M, Herrera L. Small bowel tumors:
an overview. Dig Dis 1996;14(4):245-57.
10.Yamagishi H, Fukui H, Shirakawa K, Oinuma T, Hiraishi
H, Terano A, Fujimori T, Nakamura T. Early diagnosis
and successful treatment of small-intestinal carcinoid
tumor: useful combination of capsule endoscopy and
double-balloon endoscopy. Endoscopy 2007;39(Suppl
1):E243-4.
11.van Tuyl SA, van Noorden JT, Timmer R, Stolk MF,
Kuipers EJ, Taal BG. Detection of small-bowel neuroendocrine tumors by video capsule endoscopy.
Gastrointest Endosc. 2006 Jul;64(1):66-72.
12.Turaga KK, Kvols LK. Recent progress in the under
standing, diagnosis and treatment of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. CA Cancer J Clin
2011;61(2):113-32.
13.Demetri GD, Antonia S, benjamin RS, Bui MM, Casper
ES, Conrad EU 3rd, DeLaney TF, Ganjoo KN, heslin MJ,
Hutchinson RJ, Kane JM 3rd, Letson GD, McGarry SV,
O’Donnell RJ, Paz IB, Pfeifer JD, Pollock RE, Randall
RL, Riedel RF, Schupak KD, Schwartz HS, Thornton
K, von Mehren M, Wayne j; National Comprehensive
cancer network Soft Tissue Sarcoma panel. Soft tissue
sarcoma. J natl Compr Canc netw 2010;8(6):630-74.
14.Nilsson B, Bümming P, Meis-Kindblom JM, Oden A,
Dortok a, Gustavsson B, Sablinska K, Kindblom LG.
Gastrointestinal stromal tumors: the incidence, prevalence, clinical course and prognostication in the preimatinib mesylate era-a population-based study in western
Sweden. Cancer 2005;103(4):821-9.
15.Palazzo L, Landi B, Cellier C, Cuillerier E, Roseau G,
Barbier JP. Endosonographic features predictive of
benign and malignant gastrointestinal stromal cell
tumors. Gut 2000; 6(1): 8-92
16.Marshall CA, Hyatt BJ, Wassef W. Endoscopic removal of small gastrointestinal stromal tumors: can we
GIST-ify the risk? Dig Dis Sci 2010; 5(7):1815-7.
17.Bai J, Wang Y, Guo H, Zhang P, Ling X, Zhao X.
Endoscopic resection of small gastrointestinal stromal
tumors. Dig Dis Sci 2010;55(7):1950-4.
18.Schottenfeld D, Beebe-Dimmer JL, Vigneau FD. The
epidemiology and pathogenesis of neoplasia in the small
intestine. Ann Epidemiol 2009;19(1):58-69.
19.Al-Saleem T, Al-Mondhiry H. immunoproliferative small
intestinal disease (IPSID): a model for mature B-cell neoplasms. Blood 2005;105(6):2274-80.
20.Dawson IM, Cornes JS, Morson BC. Primary malignant
lymphoid tumors of the intestinal tract. Report of 37
cases with a study of factors influencing prognosis. Br J
surg 1961;49:80-9.
Giorn
Ital2 OTTOBRE
End Dig 2013;36:107-113
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- I SESSIONE
La TC permette di identificare lesioni aspecifiche, quali
masse, formazioni polipoidi, lesioni infiltrative.
Le metodiche diagnostiche più accurate per la diagnosi di linfoma del tenue sono l’enteroscopia con videocapsula, l’enteroscopia a singolo o doppio pallone
(Figura 6-7) e l’EnteroTC o EnteroRM.
Alla videocapsula il linfoma può apparire come masse, nodulazioni, lesioni rilevate o ulcere.
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