Uso appropriato delle
tecnologie genomiche sul
territorio
Dott.ssa Paola Iaricci
mmg
test genetici /test genomici
• Il principale interrogativo che ciascuno
dovrebbe porsi è :
che cosa sono, quando farli,
come gestirli
test genetici
• «l’analisi di un gene, del suo prodotto o
della sua funzione, oppure di DNA o dei
• cromosomi, finalizzata a individuare o a
escludere un’alterazione
• di solito associata a una malattia»
• Peter Harper
•
•
• Le malattie genetiche si possono suddividere in
monogeniche o mendeliane, dovute alla
• alterazione di un singolo gene, cromosomiche,
causate dalla alterazione del numero o della
• struttura dei cromosomi, e multifattoriali,
dovute alla interazione fra più geni e
l'ambiente.
• Un ulteriore gruppo e' rappresentato dalle
malattie mitocondriali.
test genomici
• Non esiste ad oggi una definizione
• condivisa.
• La genomica è lo studio di un genoma( intera sequenza
di
• DNA contenente l’informazione genetica di un
gamete,di
• un individuo o di una specie)
Tipologia dei test genetici
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Diagnostici
Di identificazione dei portatori sani
Preclinici
Di suscettibiità
Per lo studio della variabiltà individuale
Farmacogenetici
Sui comportamenti e stili di vita
Nutrigenetici
fenotipici
CON L’AUMENTO NEGLI ULTIMI 10
ANNI DELL’OFFERTA DI TEST GENOMICI
PREDITTIVI E’ NECESSARIA UNA
ORGANIZZAZIONE ED UN GOVERNO
DELLA MATERIA . QUESTO
CONSENTIRA’ DI RENDERE PIU’
ACCESSIBILI LE INFORMAZIONI SUI
TEST GENICI E GENOMICI AGLI
UTENTI/PAZIENTI.AI CLINICI,AI
RICERCATORI
Questo rende ancora più importante anticipare
e cercare di prevenire tutti i possibili danni non
solo medici ma soprattutto psicologici e sociali
che potrebbero derivare da un uso distorto del
test genetico.
test genetici in oncologia
• test presintomatici
•
test predittivi
4
test presintomatici
• in grado di accertare, con alta sensibilità e
specificità
• La presenza dell’alterazione genetica
responsabile della malattia sia nei malati, che nei
loro familiari sani prima dell’apparire di qualsiasi
sintomo di malattia. Inoltre le malattie
diagnosticate da questo tipo di test sono quasi
sempre suscettibili di un intervento preventivo
efficace.
test predittivi
sono in grado di stabilire solamente che il
portatore sano dell’alterazione genetica avrà un
rischio più elevato del normale di contrarre la
malattia nel corso della sua vita. Ma di solito a
questo tipo di test si associa una bassa
sensibilità diagnostica
Geni di suscettibilità al cancro
Identificati attraverso lo studio dei “tumori ereditari”
Rb1
NF 1 e 2
retinoblastoma
neurofibromatosi 1 e 2
APC
poliposi adenomatosa famigliare
TSC I e II
VHL
CDKN2A (p16)
MEN1
SDH B-C-D
FH
pTEN
SMAD4
sclerosi tuberosa tipo 1 e 2
sindrome di Von Hippel-Lindau
melanoma famigliare
neoplasie endocrine multiple 2
paragangliomi e feocromocitomi famigliari
leiomiomatosi e tumori renali
sindrome di Cowden
poliposi giovanile del colon
BRCA1 e 2
ca. famigliare della mammella e dell’ovaio
MSH2 MLH1 MSH6 PMS1 PMS2
ca. famigliare del colon
Identificati attraverso lo studio dei “tumori sporadici”
WT1
tumore di Wilms’
p53
multi tumor suppressor gene
cadE
tumore gastrico diffuso
MET RET KIT
ca. renale papillifero, MEN2, GIST
MYH
poliposi recessiva del colon
test predittivi
•
•
•
•
il Retinoblastoma Familiare (gene RB),
la Poliposi Familiare del Colon (gene APC),
la sindrome di von Hippel- Lindau (gene VHL)
e le Neoplasie Endocrine Multiple tipo 2 (gene
RET).
• sindromi ereditarie predisponenti al
cancro di cui sono stati identificati
alcuni dei geni responsabili
• (es. Carcinoma Famigliare del Colonretto
Nonassociato a Poliposi o HNPCC - geni hMSH2,
hMLH1, hPMS1, hPMS2;
• Carcinoma Famigliare della mammella e ovaio - geni
BRCA1, BRCA2;
• sindrome di Li- Fraumeni - gene TP53;
• Atassia-Telangiectasia - gene ATM;
• Xeroderma Pigmentoso - geni XP;
• Neurofibromatosi tipo 1 - gene NF1),
test predittivi
• Il valore informativo del test è limitato, per
l’ampia variabilità di alterazioni possibili o per la
possibilità che la neoplasia ereditaria in
questione possa essere legata ad altre mutazioni
genetiche non ancora identificate.
• L’UTILITA’ DEI TEST PREDITTIVI E’ PERCIO’ INN QUESTO
MOMENTO LIMITATA,FATTA ECCEZIONE PER QUELLI CHE
RIGUARDANO ALCUNE PATOLOGIE NELLE QUALI ESISTE
L’EFFETTO DI UN GENE PRINCIPALE, CHE LE RENDE
ASSIMILABILI ALLE MALATTIA MENDELIANE,COME IL
TUMORE DELLA
MAMMELLA DA
MUTAZIONE DEL
GENE BCRA1 ,BCRA2
e DELL’OVAIO
GENI
ONCO - SOPPRESSORI
Proto ONCOGENI
DIFFERENZIAMENTO
PROLIFERAZIONE
CELLULARE
APOPTOSI
SORVEGLIANZA dell’
INTEGRITA’ del GENOMA
GENI del RIPARO
del DNA: “care takers”
BCRA1 - BCRA2
• RAPPRESENTANO I PRINCIPALI GENI RESPONSABILI DELLA
• MAGGIOR PARTE DEI CASI DI PREDISPOSIZIONE
• EREDITARIA PER TALI PATOLOGIE
Carcinoma famigliare della mammella e
dell'ovaio
• La presenza di una documentata
alterazione dei geni BRCA1 o BRCA2 in una
paziente consente l'individuazione dei
soggetti a rischio nell'ambito della famiglia..
BRCA1 BRCA2
10%
14%
Tunori mammella
Tumori ovarici
Chi va inviato in consulenza genetica?
Qual è la modalità con cui si trasmette nelle famiglie
una mutazione BRCA?
parenti di primo grado di una persona
con mutazione nota,
pazienti affetti da tumore
se non è mai stato eseguito
alcun approfondimento
nella famiglia
Il test di suscettibilità genetica è molto
utile anche per quelle donne che hanno già
sviluppato un tumore alla mammella in quanto, se
portatrici di mutazioni BRCA, sono ad alto rischio
di sviluppare un nuovo tumore alla mammella o un
tumore all'ovaio. Per esempio, è stato accertato
che donne portatrici di mutazioni BRCA1 che
hanno già avuto un tumore alla mammella,
rischiano di sviluppare un nuovo tumore nel 64%
dei casi. Percentuali di rischio simili sono previste
per il tumore ovarico.
Quali sono i limiti del test genetico BRCA oggi ?
sia tecnici (in alcune famiglie è possibile ci
siano mutazioni che non sono visibili dai test
attuali) che legati alla complessità genetica (altri
geni possono essere coinvolti in alcune rare
famiglie, alcuni ancora non noti)
Statistiche di rischio ?
Quali sono i rischi di cancro associati alle
mutazioni
BRCA1 e BRCA2?
Solo mammella e ovaio?
Mammella e ovaio sono gli organi
in cui il rischio è alto in assoluto (40-60% nella
vita).
Rischio di insorgenza di
altri tipi di tumore
Recenti studi hanno riportato che le mutazioni ereditarie
dei geni BRCA1 o BRCA2 aumentano sensibilmente il
rischio di tumori alla prostata nell'uomo e di tumori al
colon,al pancreas,allo stomaco in entrambi i sessi. Il
rischio di tumore alla prostata è stato valutato essere 3-4
volte maggiore rispetto alla popolazione generale
nell'uomo portatore di mutazione BRCA, con un rischio
cumulativo dell' 8%, mentre il rischio del tumore al colon
è stato valutato essere 4-5 volte superiore, sia nelle
donne che nell'uomo, con un rischio cumulativo del 6%.
• Recenti studi hanno riportato che le mutazioni
ereditarie BRCA1 o BRCA2
aumentano sensibilmente il rischio
di tumori alla prostata e di tumori del colon in
entrambi i sessi
human epidermal growth factor receptor
• I tumori della mammella sono regolarmente
controllati
• per eventuale sovraespressione di HER2/neu.
• La sua sovraespressione si verifica anche in altri
tumori
• come : ca ovarico,ca gastrico e nelle forme
aggressive
• di ca dell’utero,come il ca endometriale sieroso
TNBC
assenza di espressione di ER,PR , HER2
è legata all’analisi istopatologica
Tiene conto della variabilita’ biologica ?
triplo negativo
Triple negative breasth cancer,TNBC, è
caratterizzato dall’assenza di recettori
ormonali e dalla mancata
espressione/amplificazione di HER2,ER,PR
dal Comportamento biologico aggressivo e
dalla mancanza di strategie terapeutiche
mirate.
Le pazienti affette da TNBC hanno un rischio
maggiore di :
Recidiva precoce ed una prognosi
sfavorevole
rispetto a pazienti con altri sottotipi di ca
mammario
• una valutazione formale del rischio eredofamigliare di cancro è appropriata solo se
sono disponibili interventi di prevenzione
specifici in base al livello di rischio e di
dimostrata utilità per il/i tumori compresi
nella storia famigliare (es. tumore del
colon-retto, tumore della mammella/ovaio,
tumore midollare della tiroide
Utilita’ clinica
• Nella valutazione di un test genetico
vanno prese in esame
• le implicazioni etiche,legali e sociali
Considerando l'aspetto bioetico, i risvolti
psicologici del test genetico, considerando
una storia familiare variabile in quanto
dinamica, la valutazione formale del rischio
eredo-famigliare quando è appropriata?
• L’esecuzione del test porta in sé alcuni
risvolti
• psicologici importanti:
• Ansia per i propri familiari
• Difficolta’ a progettare il
proprio futuro
• Necessita’ di scelte
terapeutiche
Benefici
n formulazione o conferma della diagnosi
n informazioni di carattere prognostico
n miglioramento dei protocolli terapeutici
n prevenzione delle complicazioni
n definizione e controllo del rischio riproduttivo
individuale e familiare
n rinuncia a indagini inutili
Rischi
n fisici (minimi, soprattutto per la diagnosi prenatale)
n medici (particolari scelte riproduttive o terapeutiche
estreme, per esempio la mastectomia nel caso di positività
a BRCA1)
n psicologici/emotivi (legati alle dinamiche familiari
o a informazioni non previste)
n altri (discriminazione, modificazione dei rapporti
intrafamiliari, disistima, terapie inutili per errori diagnostici)
• occorre quindi individuare con chiarezza il grado di
approfondimento necessario a svolgere la
valutazione che ci si propone di effettuare
La storia famigliare è un concetto
dinamico poiché può variare
nel tempo
Il massimo grado di approfondimento prevede la
ricostruzione completa dell’albero famigliare e la
valutazione della documentazione clinica relativa
ai casi di tumore riferiti.
• la dimensione psicologica e socioculturale
peculiari della malattia cancro, l'offerta, o
la potenziale offerta, di test genetici
(specie in ambito preventivo) suscita una
vasta eco nell'opinione pubblica.
• Ciò pone particolari problemi, sia di
validazione che di utilizzo dei test genetici
Determinare la validità analitica di un test
genetico
La validita' analitica di un test genetico e'
data
dalla sua specificita' e dalla sua sensibilita'.
• La validita' analitica e' data dalla sua
• specificita' corrisponde alla percentuale di campioni
che sono negativi al test sul totale dei campioni che
effettivamente non contengono l'analita che il test
vuole ricercare
• permette quindi di valutare i risultati "falsi positivi".
• sensibilita' corrisponde alla percentuale di campioni
che sono positivi al test sul totale dei campioni che
effettivamente contengono l'analita che il test vuole
ricercare
• permette quindi di valutare i risultati "falsi negativi".
Quando si puo’ fare un test
predittivo?
Quando il rischio sia accertato
Quando il paziente riceve un beneficio
l’anamnesi famigliare riportata nella cartella clinica
di un paziente affetto spesso è inadeguata per
porre il sospetto di tumore ereditario.
Quali sono le opzioni mediche che
vengono oggi discusse con le donne
sane portatrici di mutazione BRCA?
Come possiamo seguire
prospetticamente donne ad alto rischio
genetico in un programma
multidisciplinare ?
sostanzialmente due scenari:
sorveglianza intensa
con l’obiettivo di una diagnosi precoce che riduca le
conseguenze più severe della malattia vs
chirurgia profilattica con l’obiettivo di diminuire al
massimo la probabilità che si sviluppi la malattia.
Per la mammella non vi sono evidenze forti per
suggerire l’uno o l’altro. Per l’ovaio invece sappiamo che
la sorveglianza non serve.
vi sono vari modelli possibili,
tutti sono incentrati sulla presenza di un
centro di riferimento in cui varie figure
professionali possano assicurare una presa in
carico globale, attenta agli aspetti medici e
non medici, con forte collegamento con la
ricerca clinica.
Diagnostica di accompagnamento nella terapia
personalizzata di tumori con farmaci a bersaglio
molecolare
HER2/neu iperespresso in Ca mammario: Herceptin
(trastuzumab)
EGFR espresso in Ca colorettale KRASneg : Erbitux
(cetuximab) o in Ca polmone non a piccole cellule: TKI
(gefitinib)
c-kit espresso in Ca gastrointestinale stromale: Gleevec
(imatinib mesilato)
Hamburg MA e FS Collins The path to personalized
medicine NEJM 2010
Farmacogenetica
limitata ad un numero definito di
geni noti
Farmacogenomica
intero genoma
