tumori della mammella

Tumori della mammella
2016
Incidenza per fasce d’età
Carcinoma del seno, tasso standardizzato per età e popolazione mondiale,
sesso femminile, 1988-1993
450
400
350
America del nord
Europa
Mondo
300
250
200
Asia centrale
Asia sud-est
150
100
50
0
15-44
45-54
55-64
65+
Dove nasce il tumore
Come nasce e si sviluppa il
tumore
Fattori di rischio per tumore al
seno
radiazioni
2%
10%
Fumo
4%
7%
Dieta
UVA/B
1%
30%
Prodotti chimici
2%
Attività industriale
5%
Sconosciuti
4%
1%
1%
Pollutioni
33%
Virus
Genetici
Fattori sessuali
Alcool
Fattori genetici e familiari
• Sono stati identificati alcuni geni (BRCA, p53,…)
strettamente correlati al rischio di tumore al seno
• Le alterazioni di questi geni sono responsabili di
circa il 5% dei casi.
• Quando sono presenti queste alterazioni, il
rischio di tumore può salire fino al 70%
Incidenza delle forme eredo-familari
1980
Sporadico
25%
Familiare
2008
5%
Ereditario
Sporadico
15%
Familiare
15%
Ereditario
Geni correlati al tumore al
seno
BRCA1
20%
Non Noti
54%
TP53
1%
Wooster R. NEJM 2003
BRCA2
CHEK2 20%
5%
Fattori dietetici
• La alimentazione è una importante causa
della insorgenza di tumori (circa 30% dei
casi)
• La incidenza di tumore al seno è più
elevata nelle donne obese, in quelle che
assumono più cibi grassi, ed in quelle che
bevono alcolici
Ruolo dell’obesità
Aumento
cibo
Fattori
epigenetici
Fattori genetici
Ridotta
attività fisica
Fattori
riproduttivi
Bilancio
energetico
positivo
Infiammazione
e stress
ossidativo
Obesità
Ormoni sessuali
Rischio di
tumore e
sopravvivenza
Aumento
proliferazione
cellulare
Aumento
insulina/IGF1/
adipochine
Sindrome metabolica e rischio di
carcinoma mammario
Definizione di sindrome metabolica
Presenza di 3 o più dei criteri sottoelencati
Presente nel 20-25% della popolazione occidentale
Arriva al 40-45% nella popolazione di età > di 50 aa
Obesità, sindrome metabolica e
carcinoma mammario
Cross-talk fra adiponectina e IGF-1R nel
carcinoma mammario
Storia “ormonale”
•
•
•
•
Menarca precoce
Nulliparità
Menopausa tardiva
Contraccezione ormonale (“pillola”)
prolungata
• Terapia sostitutiva ormonale dopo la
menopausa
Manifestazioni cliniche
•
•
•
•
•
•
Deformazione del volume mammario
Addensamento o nodulo non dolente
Retrazione del capezzolo
Affossamento cutaneo
Secrezione spontanea dal capezzolo
Arrossamento diffuso della
mammella
• Edema a buccia d’arancia
La Diagnosi Strumentale
•
•
Mammografia
•
•
•
Risonanza Magnetica
+ Esame Clinico
Ecografia
Diagnostica interventistica
Medicina Nucleare
Mammella adiposa (trasparente)
Mammella “mista”
Mammella densa
TUMORI RISCONTRATI NEL PROGRAMMA DI
SCREEENING IN EMILIA ROMAGNA
Stadio
0
Stadio
I
Stadio
II
Stadio
III-IV
Totale
I
ROUND
317
(13,6%)
1.296
(55,7%)
587
(25,2%)
56
(2,4%)
2.328
II
ROUND
294
(15,4%)
1.079
(56,5%)
452
(23,7%)
32
(1,7%)
1.909
III
ROUND
120
(14,7%)
420
(51,6%)
225
(27,7%)
13
(1,6%)
814
• Rispetto
all’era pre-screening, oltre il 20% delle
neoplasie invasive è stato diagnosticato in fase
piu’ precoce.
RISULTATI DEGLI STUDI SULLO
SCREENING PER IL TUMORE AL SENO
Rischio Relativo di morte
per Ca mammario
Stoccolma
(40-64 aa)
0,91
Goteborg
(39-59 aa)
0,76
Malmo
(45-70 aa)
0,82
Swedish Two County
(40-74 aa)
0,68
Humphrey, Ann Int Med 2002
Effetto dello screening regolare
Dimensione media dei
noduli diagnosticati in
donne che eseguono
occasionamelmente
l’autoesame
Dimensione media dei
noduli diagnosticati in
donne che eseguono
regolarmente l’autoesame
Dimensione media dei
noduli rilevati alla prima
mammografia
Dimensione media dei
noduli rilavati con
mammografie regolari
STADIAZIONE
pT1
pN0
pT2
pN0i+
pT3
pN1m
pT4a
pN2
pT4b
pN3
pT4c
pT4d
M0
M1
CLASSIFICAZIONE DEI TUMORI
MAMMARI
• Neoplasie in situ
– duttale (DIN)
– lobulare (LIN): non è considerata lesione tumorale
• Carcinomi invasivi
–
–
–
–
–
–
–
Duttale
Lobulare
Midollare
Apocrino
Papillare
Mucinoso: buona prognosi
Tubulare: buona prognosi
Strategia teraputica
• Approccio multispecialistico
– Chirurgia
– Terapie oncologiche
– Radioterapia
• Importanza della organizzazione
Il PDTA per il carcinoma mammario
Trattamenti chirurgici
• Chirurgia
– Mastectomia radicale sec Halsted
– Mastectomia radicale modificata
– Quadrantectomia
– Chirurgia oncoplastica
– Svuotamento ascellare
– Biopsia linfonodo sentinella
Radioterapia
• La radioterapia fa parte dei trattamenti
locali del tumore mammario
• Deve essere eseguita in tutti i casi di
quadrantectomia, o quando la estensione
locale della malattia renda elevato il
rischio di recidiva
• Nella malattia metastatica viene eseguita
con finalità palliative (controllo del dolore o
prevenzione fratture)
Quali sono le terapie con farmaci
usate nel carcinoma mammario?
• Chemioterapia
• Terapia ormonale
• Terapia targeted (biologica, a bersaglio
molecolare)
Come scegliere il trattamento
• Fattori prognostici
– Stadio
– Aggressività biologica
• Grado, proliferazione, HER2, RE
• Fattori predittivi
– Sottotipo molecolare
– Predittori genomici
Classificazione genomica in base
a ER ed HER2
• ER+ e/o PR+/HER2-, basso Ki-67: Larga
coincidenza con Luminal A
• ER+ e/o PR+/HER2+, e/o alto Ki-67:
prevalenti tumori Luminal B
• ER-/PR-/HER2+: sottotipo HER2+
• ER-/PR-/HER2-: Larga coincidenza con
sottotipo basaloide (o Triplo negativo)
Frequenza dei diversi sottotipi
ER+
65-75%
Tutti I tumori mammari
HER2+
15-20%
Basaloid
15%
H Burstein and A Goldhirsch St Gallen 2007
TERAPIA ORMONALE
GNRH
GNRH agonists
agonists
(A)
(A) Premenopausal
Premenopausal
(B)
(B) Postmenopausal
Postmenopausal
LH
LH
FSH
FSH
Antiestrogen
Antiestrogen
Breast
carcinoma
Breast
carcinoma
Adrenal
Estrogen
Estrogen
Adapted with permission from
Tellez C, et al. Surg Oncol Clin
North Am. 1995;4:751-777.
GNRH = Gonadotropin-releasing
hormone; LH = Luteinizing hormone;
FSH = Follicle-stimulating hormone.
Antiestrogen
Antiestrogen
Estrogen
Estrogen
Androstenedione
Androstenedione
Aromatase
Aromatase
inhibitor
inhibitor
Ovary
Peripheral
Peripheral
aromatization
aromatization
ER: Interazione con Estradiolo
INIBITORI DELLE AROMATASI
(anastrozolo, letrozolo, examestano)
Antiestrogens
Estrogen
Estrogen
biosynthesis
biosynthesis
Nucleus
Nucleus
Estrogen
Estrogen
biosynthesis
biosynthesis
Inhibition
Inhibition
of
of growth
growth
Aromatase
inhibitors
Tumor
Tumor cell
cell
ER = Estrogen receptor.
LA FAMIGLIA DEI
RECETTORI HER
EGF
TGFα
Amphiregulin
β-cellulin
HB-EGF
Heregulins
NRG2
NRG3
Heregulins
β-cellulin
Tyrosine
kinase
domain
erbB-1
HER-1
EGFR
erbB-2
HER-2
neu
erbB-3
HER-3
erbB-4
HER-4
VIE DI TRASMISSIONE DEL SEGNALE
NELLA CELLULA NEOPLASTICA
Growth factor
Binding site
Plasma
membrane
Signal
transduction
to nucleus
Cytoplasm
Tyrosine
kinase activity
Nucleus
Gene activation
CELL
DIVISION
Meccanismi
di controllo
della
The HER/erbB
signalling
cellula
tumorale
network
LPA,
thrombin
ET, etc.
TGFα
(1)
EGF
(1)
Epiregulin
(1,4)
Input
layer
1
3
1
2
1
β-cellulin
(1)
2
1
2
HB-EGF
(1,4)
4
2
Amphiregulin
(1)
NRG1
(3,4)
α
β
1
3
4
NRG2
(4)
α β
2
4
NRG3
(4)
4
3
NRG4
(4)
4
Cytokines
3
Ligands
3
Receptor
dimers
Src
Cbl
Signalprocessing
layer
PLCγ
PKC
Shc
Ras-GDP
Shp2
Grb2
GAP
Ras-GTP
Sp1
Output
Apoptosis
layer
PI3K
RAF
MEK
MAPK
Akt
Bad S6K
Myc
Migration
Jun
Fos
Elk
Growth
Nck
Sos
Vav
Grb7
Crk
Jak
Adaptors
and enzymes
Rac
PAK
JNKK
JNK
Egr1
Abl
Stat
Adhesion
Cascades
Transcription
factors
Differentiation
Yarden Y, Sliwkowski M. Nat Rev Mol Cell Biol 2001;2:127–37
Come colpire il bersaglio
MAbs
TKIs
Toxin
conjugates
Antisense
Ligand
Ligand
Ligand
K K
K K
Cell
death
Protein
synthesis
Ligand
K K
Signal
transduction
K K TKI
Signal
transduction
LA FAMIGLIA DEI
RECETTORI HER
EGF
TGFα
Amphiregulin
β-cellulin
HB-EGF
Heregulins
NRG2
NRG3
Heregulins
β-cellulin
Tyrosine
kinase
domain
erbB-1
HER-1
EGFR
erbB-2
HER-2
neu
erbB-3
HER-3
erbB-4
HER-4
VIE DI TRASMISSIONE DEL SEGNALE
NELLA CELLULA NEOPLASTICA
Growth factor
Binding site
Plasma
membrane
Signal
transduction
to nucleus
Cytoplasm
Tyrosine
kinase activity
Nucleus
Gene activation
CELL
DIVISION
Meccanismi
di controllo
della
The HER/erbB
signalling
cellula
tumorale
network
LPA,
thrombin
ET, etc.
TGFα
(1)
EGF
(1)
Epiregulin
(1,4)
Input
layer
1
3
1
2
1
β-cellulin
(1)
2
1
2
HB-EGF
(1,4)
4
2
Amphiregulin
(1)
NRG1
(3,4)
α
β
1
3
4
NRG2
(4)
α β
2
4
NRG3
(4)
4
3
NRG4
(4)
4
Cytokines
3
Ligands
3
Receptor
dimers
Src
Cbl
Signalprocessing
layer
PLCγ
PKC
Shc
Ras-GDP
Shp2
Grb2
GAP
Ras-GTP
Sp1
Output
Apoptosis
layer
PI3K
RAF
MEK
MAPK
Akt
Bad S6K
Myc
Migration
Jun
Fos
Elk
Growth
Nck
Sos
Vav
Grb7
Crk
Jak
Adaptors
and enzymes
Rac
PAK
JNKK
JNK
Egr1
Abl
Stat
Adhesion
Cascades
Transcription
factors
Differentiation
Yarden Y, Sliwkowski M. Nat Rev Mol Cell Biol 2001;2:127–37
Come colpire il bersaglio
MAbs
TKIs
Toxin
conjugates
Antisense
Ligand
Ligand
Ligand
K K
K K
Cell
death
Protein
synthesis
Ligand
K K
Signal
transduction
K K TKI
Signal
transduction