0.SOP - Istituto Neurologico Carlo Besta

Servizio di Ricerca e Sviluppo Clinico
Fondazione IRCCS Istituto Neurologico Carlo Besta
PROCEDURE OPERATIVE STANDARD
PER LA SPERIMENTAZIONE CLINICA
STANDARD OPERATING PROCEDURES (SOPs)
SERVIZIO RICERCA E SVILUPPO CLINICO
Fondazione IRCCS Istituto Neurologico Carlo Besta
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Standard Operating Procedures, SOPs
Versione 1, 04 marzo 2011
Servizio di Ricerca e Sviluppo Clinico
Fondazione IRCCS Istituto Neurologico Carlo Besta
INDICE
ABBREVIAZIONI
4
PRIMA DELL’AVVIO DELLO STUDIO
5
SOP 1 − Organizzazione e programmazione di uno studio
5
SOP 2 – Studi osservazionali
7
SOP 3 – Personale coinvolto nello studio: definizione, responsabilità e formazione
8
SOP 4 – Gestione, contenuti ed archiviazione
9
SOP 5 – Stesura, revisione e validazione del protocollo di studio
14
SOP 6 – Stesura del Case Report Form
15
SOP 7 – Investigator’s Brochure
16
SOP 8 − Stima del numero di pazienti
17
SOP 9 − Procedure di reclutamento e randomizzazione dei pazienti
18
SOP 10 – Comitato Etico
19
SOP 11 – Polizza assicurativa
21
SOP 12 – Previsione di spese per lo studio
22
SOP 13 – Laboratorio
23
SOP 14 – Monitoraggio
25
SOP 15 – Scheda informativa per il paziente e modulo di consenso informato
26
DURANTE LO STUDIO
29
SOP 16 – Compilazione del Case Report Form
29
SOP 17 – Emendamenti al Protocollo: stesura, revisione e validazione
30
SOP 18 – Gestione del farmaco sperimentale
31
SOP 19 – Farmacovigilanza
34
SOP 20 – Procedure di Nursing
36
SOP 21 – Audit, ispezioni e controllo qualità
38
SOP 22 – Conclusione anticipata, sospensione dello studio o chiusura di un centro
39
SOP 23 – Clinical Trial Quality Team
40
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Standard Operating Procedures, SOPs
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AL TERMINE DELLO STUDIO
41
SOP 24 – Chiusura dello studio
41
SOP 25 – Archiviazione definitiva
42
SOP 26 – Trial Reports
43
APPENDICI
44
Appendice 1: Delegation Form.
44
Appendice 2: Documentazione CE.
45
Appendice 3: Check-list per avvio Centri.
46
Appendice 4: Informativa e Consenso Trattamento Dati Personali.
47
Appendice 5: Riconciliazione Farmaco.
49
Appendice 6: Patient Log.
50
Appendice 7: Struttura di un protocollo.
51
Appendice 8: Scheda di Budget.
55
Appendice 9: Lista degli esami eseguibili in urgenza (entro 1 ora) o comunque in giornata.
56
Appendice 10: Registrazione dell’attività in libera professione nell’ambito di uno studio clinico.
57
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Standard Operating Procedures, SOPs
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ABBREVIAZIONI
AC
ADR
AE
AIC
AIFA
CE
CIOMS
CRF
CRO
CTA
CTQT
CV
D.Lgs
DM
eCRF
GCP
GMP
IB
ICH
IMPD
FINCB
IRB
IRCCS
OsSC
PI
PRC
RCP
RNF
SAE
SD
SDV
SITRA
SIV
SRSC
SSN
SOP
SUSAR
UE
UO
Autorità Competente
Adverse Drug Reaction
Adverse Event
Autorizzazione all’Immissione in Commercio
Agenzia Italiana del Farmaco
Comitato Etico
Council for International Organizations of Medical Sciences
Case Report Form
Clinical Research Organization
Clinical Trial Application
Clinical Trial Quality Team
Curriculum Vitae
Decreto Legislativo
Decreto Ministeriale
electronic Case Report Form
Good Clinical Practice
Good Manufacturing Practice
Investigator’s Brochure
International Conference on Harmonisation
Investigational Medicinal Product Dossier
Fondazione IRCCS Istituto Neurologico “Carlo Besta”
Institutional Review Board
Istituto di Ricerca e Cura a Carattere Scientifico
Osservatorio Nazionale sulla Sperimentazione Clinica dei Medicinali
Principal Investigator
Portale della Ricerca Clinica sui Farmaci
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Rete Nazionale di Farmacovigilanza
Severe Adverse Event
Source Document
Source Data Verification
Servizio Infermieristico Tecnico Riabilitativo Aziendale
Study Initiation Visit
Servizio Ricerca e Sviluppo Clinico
Servizio Sanitario Nazionale
Standard Operating Procedure
Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction
Unione Europea
Unità Operativa
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PRIMA DELL’AVVIO DELLO STUDIO
SOP 1 − Organizzazione e programmazione di uno studio
Questa SOP fornisce una panoramica sull’organizzazione e programmazione di ogni
sperimentazione clinica condotta nella Fondazione IRCCS Istituto Neurologico “C. Besta” (FINCB)
ed è volta ad identificare le attività chiave e le responsabilità operative. Essa rappresenta il punto di
riferimento per tutte le altre SOP e va consultata, se necessario, in ogni fase dello studio.
Per sperimentazione clinica interventistica si intende qualsiasi studio sull'uomo finalizzato a
scoprire o verificare gli effetti clinici, farmacologici e farmacodinamici di medicinali sperimentali, di
dispositivi medici o di procedure e tecniche diagnostico/terapeutiche, al fine di individuarne i
benefici e le eventuali reazione avverse.
Per sperimentazione clinica non interventistica (o studio osservazionale) si intende uno
studio nel quale i medicinali sono prescritti secondo le indicazioni dell’autorizzazione
all’immissione in commercio. L’assegnazione del paziente a una determinata strategia terapeutica
rientra nella normale pratica clinica e la decisione di prescrivere il medicinale è del tutto
indipendente da quella di includere il paziente nello studio.
Entrambe le tipologie di studi possono esser promosse da Sponsor PROFIT o NO-PROFIT (dove
per Sponsor si intende il Promotore dello studio).
La responsabilità di condurre lo studio secondo le Norme di Good Clinical Practice (GCP) e la
legislazione vigente spetta al Principal Investigator (PI), che non può delegarla. Un membro dello
staff sperimentale, identificato nel Trial Master File (vedi SOP 4), dovrà assicurare il rispetto
quotidiano della prassi dello studio; il nominativo andrà comunicato allo Sponsor.
Un mese prima della seduta del Comitato Etico (CE) è necessario
• acquisire il parere favorevole del Clinical Trial Quality Team (CTQT), che per la sua valutazione
deve visionare la sinossi, la scheda dei costi e la lettera di accompagnamento firmata dal PI;
• definire il numero totale di pazienti da arruolare nello studio in generale e di quelli da arruolare
all’interno dell’Istituzione;
• definire la procedura di arruolamento e stimare il periodo di arruolamento;
• valutare le necessità di personale e ripartire le responsabilità all’interno dello staff coinvolto
nello studio;
• Nel caso in cui FINCB sia promotore definire l’eventuale partecipazione di una Clinical
Research Organization (CRO) e ripartire i compiti e le responsabilità tra lo staff coinvolto
presso FINCB ed il personale della CRO (inserimento dei dati relativi allo studio
nell’Osservatorio Nazionale delle Sperimentazioni Cliniche, OsSC, project management, etc);
• identificare la necessità di attrezzature e spazio operativo;
• valutare le richieste di laboratorio (inclusi laboratori esterni) e della Farmacia;
• valutare le necessità di interazione con i diversi servizi all’interno FINCB, e le eventuali
consulenze da attivare o modificare con soggetti esterni alla FINCB
• organizzare ricezione e deposito del farmaco in studio;
• indicare spazi e modalità di archiviazione dei dati;
• definire il finanziamento necessario, anche per studi sponsorizzati dal FINCB;
• definire il budget dello studio (compenso per paziente);
• stabilire il personale che si occuperà dello studio (appendice 1).
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Standard Operating Procedures, SOPs
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Per studi promossi da FINCB:
Una volta acquisito il parere favorevole del CTQT e valutata la fattibilità dello studio, per poter
effettuare la registrazione dello studio presso l’OsSC di AIFA, il PI deve presentarsi, previo
appuntamento con la Segreteria, al Servizio di Ricerca e Sviluppo Clinico con la seguente
documentazione:
• protocollo di studio;
• sinossi (in italiano e in inglese);
• scheda informativa per il paziente e modulo di consenso informato;
• Investigational Medicinal Product Dossier (IMPD), se farmacologico;
• lista Centri partecipanti.
E’ necessario altresì preparare il materiale da presentare al CE per la richiesta di parere. L’elenco
dei documenti è riportato all’appendice 2. Tutto il materiale presentato al CE costituirà parte del
Trial Master File. Per maggiore dettagli si veda la SOP 10 sul CE.
Nel caso si tratti di studio multicentrico il P.I. dovrà verificare che ciascun centro Satellite abbia
ottenuto:
- Parere favorevole CE
- Autorizzazione AC
- Contratto sottoscritto tra le parti
Per facilitare il lavoro di raccolta di tali documenti, si può disporre di un modulo, appendice 3, che
consente di prendere nota della documentazione raccolta.
Una volta completato l’iter autorizzativo dei diversi centri il P.I. coordinatore può procedere con
l’apertura del Centro; l’avvio dello studio deve esser comunicato dal P.I. coordinatore via mail o
fax al P.I. del Centro Satellite.
Per studi promossi da Sponsor diversi da FINCB:
Una volta acquisito il parere favorevole del CTQT e valutata la fattibilità dello studio è necessario
trasmettere al CE la documentazione centro specifica (appendice 2) scaricabile dal sito di FINCB
(www.istituto-besta.it) nella sezione Comitato Etico o fornirla in sede di sottomissione allo Sponsor.
Si ricorda che nessuno studio clinico può essere attivato prima che venga ottenuto parere
favorevole scritto del CE e dell’Autorità Competente (AC) ossia del Direttore Generale.
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SOP 2 – Studi osservazionali
Gli studi osservazionali si distinguono in studi descrittivi e studi analitici.
Gli studi osservazionali di tipo descrittivo esaminano la frequenza, la distribuzione e
l’andamento di una malattia nella popolazione; ricercano inoltre eventuali fattori predittivi ed
eziologici della malattia in esame.
Gli studi osservazionali di tipo analitico od eziologico invece studiano le cause delle
malattie ricercando la relazione fra i fattori di esposizione e le malattie stesse e a loro volta si
distinguono in:
- studi di coorte: lo studio viene condotto su individui esposti o meno ad un fattore di
rischio, valutando nel tempo l’esito dell’esposizione, cioè la comparsa o meno della malattia
(partendo cioè dalla possibile causa si cerca di stabilire se si avrà nel tempo l’insorgenza di
una patologia correlata);
- studi caso-controllo: lo studio parte da un gruppo di soggetti (i casi) accomunati da una
patologia, che vengono “retrospettivamente” studiati per la loro esposizione a fattori di
rischio nel passato e confrontati con un gruppo di individui (i controlli) che non presentano
l’evento di interesse (in questo caso si risale dagli effetti alla loro causa);
- studi cross-sectional o trasversali: lo studio raccoglie dati da pazienti in un preciso
momento senza considerare l’esposizione o la patologia; vengono usati per studiare la
prevalenza istantanea di una malattia o per esaminare le tendenze nel tempo.
Gli studi osservazionali sui farmaci hanno le seguenti caratteristiche:
- la prescrizione del farmaco avviene all’interno delle indicazioni registrate;
- l’assegnazione dei pazienti a ciascuna strategia terapeutica segue la normale pratica medica
e non è decisa in anticipo in base al protocollo;
- la prescrizione di un farmaco è chiaramente separata dalla decisione di arruolare o meno il
paziente nello studio;
- non si effettuano procedure diagnostiche o di monitoraggio aggiuntive rispetto alla normale
pratica clinica.
Gli studi osservazionali sui farmaci sono di particolare importanza per la valutazione del profilo di
sicurezza nelle normali condizioni di uso e su grandi numeri di pazienti, per approfondimenti
sull’efficacia nella pratica clinica, per la verifica dell’appropriatezza prescrittiva e per valutazioni di
tipo farmaco-economico (per questo potrebbero essere aggiunti dosaggi di laboratorio o
Risonanze Magnetiche di arricchimento del Follow-up del paziente senza perdere le caratteristiche
di osservazionale).
Per studi osservazionali promossi da FINCB:
Una volta acquisito il parere favorevole del CTQT per gli studi osservazionali farmacologici è
necessario registrare lo studio nel Registro degli Studi Osservazionali di AIFA previo
appuntamento con la Segreteria del Servizio di Ricerca e Sviluppo Clinico.
Per studi osservazioni promossi da Sponsor diverso da FINCB:
Una volta acquisito il parere favorevole del CTQT è necessario trasmettere al CE la
documentazione centro specifica scaricabile dal sito di FINCB (www.istituto-besta.it) nella sezione
Comitato Etico o fornirla in sede di sottomissione allo Sponsor.
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SOP 3 – Personale coinvolto nello studio: definizione, responsabilità e
formazione
L’attribuzione delle diverse responsabilità è uno dei primi compiti da realizzare, nella fase che
precede lo studio. Di seguito sono individuate le responsabilità delle principali figure coinvolte.
Principal Investigator.
E’ un medico qualificato ai fini della sperimentazione responsabile dell’esecuzione clinica in un dato
centro (D.Lgs. n°211 del 24/06/2003). Il PI è il responsabile ultimo del benessere dei pazienti e
deve:
- condurre lo studio presso il centro di sperimentazione e, attraverso la Delegation Form
(appendice 1), individuare compiti e responsabilità del personale, in base alle competenze di
ciascuno. In caso di studio multicentrico, ove il PI del FINCB sia anche Coordinatore della
sperimentazione, sarà compito del PI individuare e selezionare i Centri Satellite ed i loro
sperimentatori e organizzare il Monitoraggio presso questi.
- raccogliere parere del CE, delibera e accordo economico di tutti i Centri;
- supervisionare lo studio per tutta la sua durata;
- conoscere il farmaco sperimentale;
- conoscere il protocollo e firmarlo;
- conoscere ed operare in accordo alle GCP, al D.Lgs. 211/2003 e normativa vigente;
- consentire/organizzare Monitoraggi, ispezioni ed audit;
- reclutare soggetti eleggibili per lo studio entro i tempi stabiliti;
- assicurare la disponibilità di tempo, personale qualificato ed attrezzature idonee;
- preparare la documentazione per il CE;
- assicurare che lo staff sia informato sullo studio e le responsabilità;
- assicurare che tutta la documentazione relativa allo studio sia archiviata ed aggiornata (Trial
Master File, Investigator’s Study File);
- assicurare la corretta conservazione del farmaco e della documentazione relativa;
- fornire semestralmente al CE una relazione sull’andamento dello studio;
- comunicare tempestivamente gli eventi avversi. La segnalazione di eventi avversi seri (SAE) deve
avvenire sempre entro 24 ore da quando il P.I. viene a conoscenza dell’evento.
Per le responsabilità del Monitor si rimanda alla SOP 13.
Sponsor.
Lo Sponsor è la persona, la società, l’istituzione o l’organismo che si assume la responsabilità di
avviare, gestire e/o finanziare una sperimentazione clinica (D.Lgs. n°211 del 24/6/2003).
In caso di studi sponsorizzati da FINCB, è responsabilità del PI, in collaborazione con il
Servizio di Ricerca e Sviluppo Clinico, a titolo indicativo e non esaustivo:
- preparare la documentazione dello studio;
- provvedere alla fornitura del farmaco/placebo per lo studio, ove richiesto;
- prevedere le risorse necessarie al Monitoraggio;
- assicurare l’analisi dei dati e la loro archiviazione;
- assicurarsi che tutta la documentazione relativa ai Centri Satelliti (approvazione del
CE e dell’AC, contratto, CV degli sperimentatori, modulo di consenso informato
approvato dal CE locale, etc) sia raccolta ed archiviata in modo puntuale ed
accurato;
- preparare il report finale dello studio.
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SOP 4 – Gestione, contenuti ed archiviazione
La documentazione relativa ad uno studio clinico va organizzata ed archiviata nel Trial Master File
e nell’Investigator’s Study File.
Il Trial Master File è il file ufficiale dello studio che deve contenere tutte le informazioni relative
allo studio stesso. Deve essere gestito dallo Sponsor ed archiviato per almeno 7 anni dalla
conclusione dello studio (DM n°200 del 6 novembre 2007).
L’Investigator’s Study File è il file ufficiale dello studio del singolo Centro e deve contenere tutte le
informazioni relative allo studio stesso. Deve essere gestito dallo Study Coordinator in
collaborazione con il PI e lo Sponsor o la Clinical Research Organization (CRO), ed archiviato per
almeno 7 anni dalla conclusione dello studio presso il Centro in caso di studi osservazionali e 15
anni per quelli farmacologici (D.Lgs. n°211 del 24/06/2003).
Nel caso di studi promossi da FINCB:
sia il Trial Master File che l’Investigator’s Study File saranno aggiornati ed archiviati a cura del P.I.
coordinatore; ogni Centro Satellite sarà invece responsabile della gestione ed archiviazione del
proprio Investigator’s Study File.
Il Trial Master File va preparato prima dell’inizio dello studio e deve contenere la documentazione
elencata di seguito.
Nel caso si studi promossi da Sponsor diversi da FINCB:
il Trial Master File sarà aggiornato ed archiviato a cura del Promotore mentre l’Investigator’s Study
File dovrà esser aggiornato a cura del P.I.
Di seguito l’elenco della documentazione da inserire nel Trial Master File e
nell’Investigator’s File.
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TRIAL MASTER FILE
Sulla copertina del Trial Master File va riportato il numero di protocollo dello studio e i numeri
telefonici dello Sponsor esterno (se applicabile) e/o del PI. Esso è composto da:
Indice;
Protocollo di studio:
- protocollo finale (datato e firmato dal PI del Centro Coordinatore e dal PI del FINCB, se
Centro Satellite);
- emendamenti al protocollo;
Scheda informativa per il paziente e modulo di consenso informato, con le specifiche
previste dalla legge sulla privacy (artt. 7 e 13 del D.Lgs. 196/03 del 30/06/2003):
- copia ultima versione approvata dal CE;
- copie versioni precedenti;
Scheda informativa per il trattamento dei dati sulla base del D.Lgs n°196 del 30 giugno
2003 (appendice 4);
Approvazione da parte dell’AC (delibera; anche degli altri Centri partecipanti);
Convenzione Economica o Contratto con tutti i centri partecipanti;
Comitati Etici:
- elenchi CE con indirizzi ed e-mail;
- richiesta del parere unico ed approvazione;
- copia delle approvazioni degli altri Centri;
Elenco Centri ed elenco sperimentatori (aggiornata);
Pagina delle firme ed iniziali delle persone coinvolte nello studio;
CV del PI, dei medici e dello staff coinvolto nello studio (aggiornato ogni 2 anni);
Delegation Form con nomi delle persone coinvolte nello studio e relative responsabilità, firme e
date di inizio e termine della partecipazione allo studio, da tenere aggiornata nel corso dello
studio;
Laboratorio:
- ranges di normalità, unità di misura;
- accreditamento, sia in caso di laboratorio appartenente a FINCB che di laboratorio
convenzionato od esterno;
- CV del responsabile (aggiornato ogni 2 anni);
- lista e descrizione dei campioni biologici necessari per la conduzione dello studio;
Dichiarazione di conformità della strumentazione fornita in comodato;
Farmaco in studio:
- manufacturing orders;
- campione di etichette originali del farmaco se applicabile;
- istruzioni sull’uso, conservazione e distribuzione del farmaco;
- documenti di spedizione;
- documenti del ritorno del farmaco non utilizzato (appendice 5);
- certificati di analisi;
- contabilità del farmaco. Nel caso in cui FINCB sia promotore dello studio, la contabilità del
farmaco va effettuata sia per FINCB sia per i Centri Satelliti;
- certificato di distruzione, se applicabile;
- Investigational Medicinal Product Dossier (IMPD): è un documento che, secondo il DM
21/12/2007, deve contenere informazioni su: 1) dati farmaceutici di qualità (fabbricazione
ed analisi di controllo) del farmaco in studio e di quelli di confronto, incluso il placebo (app.
1 al DM); 2) dati non clinici di farmacologia, di ADME (Absorption, Distribution,
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Metabolism, and Excretion) e tossicologia (app. 2 al DM); 3) dati clinici ricavati da
precedenti studi nell’uomo, di farmacocinetica e farmacodinamica ed efficacia e safety (app.
3 del DM); 4) valutazione del rapporto rischio/beneficio assoluto del farmaco in studio.
Il PI deve presentare al Servizio di Ricerca e Sviluppo Clinico e a CE/AC l’IMPD: 1)
completo, se non è mai stata inviata in precedenza alcuna informazione sul prodotto
farmaceutico all’AC; 2) semplificato, se le informazioni sono già state valutate in precedenza
per l’Autorizzazione all’Immissione in Commercio (AIC) in un qualsiasi Stato membro
dell’Unione Europea (UE) oppure se sono già state valutate in precedenza da un’AC
destinataria della domanda.
Se il farmaco in studio ha già un’AIC in un qualsiasi Stato membro dell’UE e viene utilizzato
nella stessa forma farmaceutica e via di somministrazione per le stesse indicazioni descritte
nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP), il PI può presentare l’RCP in
sostituzione dell’IMPD.
In ogni caso dovrà essere seguito il DM 21.12.2007.
Randomizzazione:
- lista di randomizzazione;
- chiave di interpretazione del trattamento di ogni paziente (studi in doppio cieco);
Lista dei pazienti presi in considerazione (Screening Log) /arruolati (Enrolment Log)
(appendice 6). Se lo Sponsor è FINCB, devono essere raccolte sia le liste di FINCB che quelle di
tutti i Centri Satelliti;
Lista di identificazione dei pazienti per associare i codici dei soggetti ai dati personali
(Patient Log);
Report delle visite di Monitoraggio (visite pre-study, visite di inizio, visite periodiche,
visite di chiusura);
Adverse Events (AE):
- report dei Serious Adverse Events (SAE). Nel caso in cui FINCB sia promotore dello studio, il
report deve raccogliere sia i SAE verificatisi presso FINCB, sia quelli dei Centri Satelliti.
- notifiche ai CE, sperimentatori (CIOMS Report o modulo di trasmissione degli eventi avversi
redatto dallo Sponsor);
- Annual Safety Report degli AE in tutto il mondo e copia della lettera di invio all’AIFA;
Accordi finanziari:
- In caso di Sponsor esterni, convenzione stipulata da FINCB con previsione dei costi e
suddivisione degli introiti per le diverse UO coinvolte;
- Se lo Sponsor è FINCB, scheda previsione costi;
Copia della polizza di assicurazione e aggiornamenti annuali;
Certificati degli Audit;
Investigator’s meeting, Study Initiation Visit (SIV) e altri meeting:
- agenda;
- attestati di partecipazione con firma dei partecipanti;
- diapositive dei relatori o abstract, se disponibili;
- verbale;
Corrispondenza (fax/email):
- corrispondenza esterna (con eventuale Sponsor diverso da FINCB);
- corrispondenza interna (con AC, CE, PI, farmacista, etc.). Le e-mails rilevanti per lo studio
andrebbero stampate e conservate anche in formato cartaceo, mentre quelle meno
importanti possono essere conservate solo in formato elettronico in una cartella ad hoc di
cui è periodicamente disponibile un back up;
Case Report Form (CRF o Scheda Raccolta Dati):
- copia originale del CRF cartaceo, se prevista;
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documentazione relativa al CRF elettronico (eCRF), se prevista (dichiarazione di eCRF,
nomi e firme di coloro con accesso e gerarchie, contratto per la realizzazione dell’eCRF,
passwords di accesso, etc.);
- diario del paziente, se previsto;
Investigator’s Brochure (IB) o manuale del prodotto per il PI, se interventistico (IB al momento
dell’inizio dello studio, aggiornamenti e liste di distribuzione);
Eventuali report clinici (report ad interim e report finale con appendici, firmati in originale dal
PI e dallo statistico);
Varie.
-
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INVESTIGATOR’S STUDY FILE
L’Investigator’s Study File deve contenere:
Scheda informativa per il paziente e modulo di consenso informato del Centro;
Protocollo firmato dal PI (datato e firmato dal PI del Centro Coordinatore e dal PI del FINCB,
se Centro Satellite e dallo statistico);
Accordo di confidenzialità;
Accordo scientifico/lettera d’incarico;
Convenzione Economica o Contratto;
Delibera AC;
Eventuali contratti di comodato;
Lettera di avvio e di conclusione dello studio al CE e al SRSC;
CV PI e staff, aggiornati ogni 2 anni;
Certificati di training (GCP, studio, apparecchiature, etc);
Dichiarazione Assenza Conflitti di Interessi;
Delegation Form;
Comunicazioni CE dei Centri Satellite:
- Approvazione studio;
- Copia della corrispondenza;
- Report di avanzamento dello studio;
- Presa d’atto della fine dello studio;
Laboratori analisi locali:
- CV;
- Contratti;
- Accreditamento;
- Valori di normalità;
Gestione del farmaco (conservazione del farmaco e contabilità dello stesso tramite l’uso di
form di assegnazione, form di ritiro, etc.);
Gestione dei materiali dello studio;
Pazienti:
- Patient Log (resta solo al Centro); (appendice 6)
- Screening, Screening Failure, arruolamento, interruzione, conclusione; (Screening Log,
Enrollment Log)
- Conservazione di reperti biologici;
- Moduli di consenso informato firmati;
Codici di randomizzazione (se previsti dallo Sponsor);
Direttive per aprire il codice in cieco di un paziente in busta sigillata (se previsto);
Certificati di audit con data (senza report);
AE, SAE, CIOMS e relativa corrispondenza;
Corrispondenza generale.
Solo nel Trial Master File deve essere presente il report di Monitoraggio e il report di audit, mentre
nell’Investigator’s Study File deve essere presente il report dell’ Initiation Visit con l’elenco di quanto
verificato nel corso della visita, dei documenti presenti, della conservazione del farmaco e dell’archivio.
Si raccomanda in generale di non eliminare alcun documento anche se passato e sostituito da versioni più
recenti. Tutte le versioni di ciascun documento vanno debitamente archiviate.
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SOP 5 – Stesura, revisione e validazione del protocollo di studio
Il protocollo è un documento in cui vengono descritti l’obiettivo o gli obiettivi, il background dello
studio ed il suo razionale, la progettazione, la metodologia, gli aspetto statistici e l’organizzazione
della sperimentazione clinica (D.Lgs 24/06/2003). La sperimentazione deve essere condotta
secondo le Norme di GCP.
Spetta al PI la responsabilità di assicurarsi che i protocolli, sia interni che esterni, vengano
accuratamente esaminati e, se necessario, revisionati, da personale qualificato dello staff
sperimentale. La documentazione relativa alla discussione di ogni revisione del protocollo e dei
moduli relativi allo stesso va conservata (scambi di emails, work in progress, verbali di riunioni,
etc). Il PI deve inoltre verificare che il protocollo sia accettabile dal punto di vista etico; spetta al PI
infatti presentare il protocollo al CE (previa approvazione da parte del CTQT) ed essere in grado
di giustificarlo in ordine all’etica e dal punto di vista clinico, scientifico e pratico.
Inoltre è importante che le definizioni utilizzate siano chiare e univoche in tutte le sezioni del
protocollo, anche nel caso di patologie molto comuni.
Si ricorda infine che il PI deve approvare il protocollo (con data e firma) solo dopo averlo
attentamente esaminato e trovato fattibile. Problemi o questioni irrisolte vanno eventualmente
discussi con lo Sponsor o all'interno dello staff coinvolto prima dell'apposizione della firma.
Il protocollo deve includere i capitoli previsti dall’appendice 7.
Prima dell’avvio dello studio è necessario assicurarsi che tutto il personale coinvolto conosca il
protocollo e la procedura per la segnalazione degli AE.
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SOP 6 – Stesura del Case Report Form
Il Case Report Form (CRF) è un documento su supporto cartaceo, ottico, oppure elettronico
progettato per registrare tutte le informazioni richieste dal protocollo che devono essere riferite
allo Sponsor relativamente a ciascun partecipante allo studio (Linee Guida per la Buona Pratica
Clinica CPMP/ICH/135/95 - DM 15/7/1997).
Il CRF è prodotto dallo Sponsor e deve essere conforme al protocollo. Il PI deve assicurare la
completezza, la leggibilità e la tempestività nell’inserimento dei dati riportati nel CRF. Nel caso in
cui FINCB sia Promotore il P.I. dovrà predisporre la CRF in accordo con il protocollo. La
compilazione del CRF può essere delegata dal PI ad un data manager appartenente al suo staff o
esterno a FINCB. In ogni caso e’ importante che il PI stabilisca chi si deve occupare del data
management prima dell’inizio della sperimentazione.
Sia nel caso di studi proposti dal FINCB che per studi con Sponsor diverso da FINCB, il CRF deve
essere revisionato prima dell’avvio della sperimentazione, allo scopo di controllarne la validità,
individuare eventuali ambiguità o elementi mancanti, ed apportare le correzioni necessarie in fase
di bozza, prima che il CRF venga utilizzato per la raccolta dei dati durante lo studio. La
documentazione relativa alla discussione di ogni revisione del CRF va conservata (scambi di emails,
work in progress, verbali di riunioni, etc).
Per studi con Sponsor diverso da FINCB, i commenti raccolti da coloro che hanno revisionato il
CRF vanno raccolti per iscritto ed inviati allo Sponsor in tempi brevi.
Il CRF deve essere rivisto da almeno uno dei componenti dello staff dello studio, che non abbia
precedentemente contribuito alla sua stesura, ma che sia incaricato alla raccolta dei dati nel corso
dello studio e alla compilazione del CRF stessa. Il personale preposto deve effettuare la revisione
in modo autonomo, anche compilando il CRF, e confrontare le osservazioni solo al termine della
revisione stessa. In questa fase di verifica, la compilazione del CRF va eseguita ipotizzando la
situazione più verosimile rispetto alla reale raccolta dei dati, utilizzando documenti originali per la
compilazione dei moduli. Per questa operazione potrebbe essere utile confrontare il CRF con altri
moduli di studi simili.
Prima dell’avvio dello studio è necessario assicurarsi che tutto il personale coinvolto conosca la
CRF; ciò può essere garantito da un training specifico effettuato durante la SIV.
In caso di CRF elettronica (eCRF), il PI deve assicurarsi che il personale incaricato della sua
compilazione abbia seguito il corso per l’utilizzo del programma e abbia ricevuto eventuali manuali,
che il sistema permetta modifiche tracciabili dei dati e predisporre un sistema di sicurezza degli
accessi. E’ inoltre comunque necessario archiviare una copia cartacea della CRF nell’Investigator’s
Study File.
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SOP 7 – Investigator’s Brochure
L’Investigator’s Brochure (IB) è una raccolta di dati clinici e non clinici disponibili sul farmaco o
prodotto oggetto dello studio al momento disponibili, rilevanti per il suo studio nell’uomo,
compresi i dati chimici, farmaceutici e tossicologici, nonché quelli relativi alla farmacocinetica e
farmacodinamica negli animali, e i risultati degli studi clinici precedenti. L’IB dovrebbe contenere
dati sufficienti a giustificare la natura, lo sviluppo e la durata dello studio. Lo scopo è quello di
fornire al PI un riassunto delle ricerche condotte affinché possa valutare il rischio-beneficio del
prodotto in relazione allo studio proposto e faciliti la comprensione del razionale e delle varie
caratteristiche del prodotto (art. 7, Linee Guida per la Buona Pratica Clinica CPMP/ICH/135/95 DM 15/7/1997). Prima di accettare di partecipare ad uno studio, il PI deve conoscere l’IB.
L’IB è stilata da una persona di cultura medica ed approvata/firmata dalle persone responsabili delle
discipline i cui dati sono riportati. In caso di studi proposti da Sponsor diversi da FINCB, è
responsabilità dello Sponsor fornire una copia dell’IB o informazioni equivalenti al PI e al CE di
ogni Centro Satellite, rivederla almeno una volta all’anno o quando si rendono disponibili nuove
informazioni rilevanti. In caso di studi sponsorizzati da FINCB le suddette responsabilità ricadono
sul PI del FINCB, che deve anche stilare l’IB.
Se il farmaco è già in commercio in uno degli stati membri dell’UE, bisogna distinguere: se il
farmaco viene utilizzato secondo quanto previsto dall’AIC (Fase IV), l’IB viene sostituita da RCP o
foglietto illustrativo del farmaco, mentre nei casi di nuova indicazione deve essere preparata a cura
del P.I. una specifica IB per il nuovo impiego proposto, raccogliendo anche dati disponibili in
letteratura.
Prima dell’avvio dello studio è necessario assicurarsi che tutto il personale coinvolto conosca l’IB e
dove essa è situata. L’IB contiene dati estremamente confidenziali a cui dovrebbero poter
accedere solo ed esclusivamente le persone direttamente coinvolte nello studio.
Se nel corso dello studio emergono nuove informazioni, lo Sponsor deve fornire al PI e al CE di
ogni centro una versione aggiornata o revisionata dell’IB e il PI deve assicurarsi che lo staff
coinvolto conosca la nuova versione.
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SOP 8 − Stima del numero di pazienti
L’Unità responsabile dell’analisi statistica dei dati si occupa di stimare la numerosità campionaria
necessaria per lo studio scegliendo il metodo più adeguato sulla base dei seguenti fattori:
- Il disegno di studio (di equivalenza, di superiorità, sequenziale, etc.).
- Le caratteristiche dell’outcome primario (continuo, discreto, sopravvivenza, etc.).
- L’efficacia attesa del trattamento in studio rispetto al trattamento standard o al placebo e la
variabilità della risposta terapeutica.
- Le differenze attese fra la popolazione in studio e la popolazione di controllo per i diversi
parametri in studio, in caso di studio non-farmacologico
- Il test statistico che si utilizzerà per saggiare l’ipotesi dello studio.
- Il livello di significatività e la potenza scelti.
Il PI deve fornire le stime di efficacia attesa del trattamento in studio e di variabilità della risposta
terapeutica derivandole da precedenti pubblicazioni o precedenti studi condotti in Istituto
sull’argomento. In assenza di tali conoscenze, deve essere progettato uno studio pilota ad hoc.
I metodi applicati per il calcolo della numerosità campionaria devono essere dettagliatamente
riportati nel protocollo di studio.
Nel caso di studi promossi da FINCB:
è opportuno che il PI verifichi, per tutti i centri, l’effettiva possibilità di reclutare un numero
sufficiente di pazienti, come segue:
- Conteggiando i pazienti che sarebbero stati reclutati in un periodo precedente attraverso la
consultazione delle cartelle cliniche o di database già esistenti.
- Conteggiando i pazienti reclutati in studi precedenti con criteri di inclusione ed esclusione
sovrapponibili.
- Pianificando uno studio pilota.
- Evitando, se possibile, la sovrapposizione con altri studi clinici su pazienti analoghi.
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SOP 9 − Procedure di reclutamento e randomizzazione dei pazienti
Il reclutamento dei pazienti si articola in diversi momenti quali:
•
Identificazione del paziente e primo contatto;
•
Richiesta e ottenimento del consenso informato (Per la modalità di raccolta del consenso si
veda la SOP 14);
•
Visita di screening mirata a verificare criteri di inclusione ed esclusione;
•
Randomizzazione del paziente;
•
Eventuali altri accertamenti, se necessari;
•
Inizio della terapia.
Nessuna procedura relativa allo studio clinico, tra cui anche quelle previste dalla visita di screening,
può essere svolta prima di aver ottenuto il consenso informato del paziente.
Tutte le fasi della procedura devono essere accuratamente documentate, registrando per ogni
paziente non incluso in studio i motivi della sua esclusione (criteri di inclusione non rispettati,
rifiuto del consenso, etc.) al fine di creare un archivio utile per verificare l’assenza di errori
sistematici nel reclutamento. Per le modalità di archiviazione si veda la SOP 24.
I dettagli della strategia di arruolamento devono essere discussi e approvati da PI e dai Monitor
incaricati di raccogliere i dati dello studio e devono essere inseriti nel protocollo.
L’Unità responsabile della randomizzazione deve generare la lista di randomizzazione prima
dell’inizio dello studio utilizzando il metodo più adeguato (un'unica lista per i disegni
completamente casualizzati o fattoriali; una lista di randomizzazione per ogni strato nel caso di
disegni stratificati).
L’Unità di randomizzazione e il PI dovranno inoltre mettere a punto una procedura di
randomizzazione che garantisca che gli sperimentatori non possano venire a conoscenza della
sequenza con cui i trattamenti verranno assegnati né prevedere in alcun modo l’assegnazione
successiva. La procedura concordata deve essere accuratamente descritta nel protocollo di studio.
Verificati i criteri di inclusione ed esclusione e ottenuto il consenso informato, il paziente può
essere randomizzato e deve iniziare il trattamento il più presto possibile dopo l’assegnazione.
La cecità spesso complica la procedura di randomizzazione ed è anche necessario che a ciascun
paziente e a ciascun lotto di farmaci venga assegnato un codice.
Le procedure per cecità, codici e loro apertura sono solitamente disegnate dallo Sponsor esterno,
quando presente, e specificate nel protocollo, senza ovviamente fornire la chiave dei codici. Se non
vi è Sponsor esterno, la randomizzazione è a cura del Centro coordinatore oppure di una
struttura esterna individuata a questo scopo.
L’apertura dei codici, generalmente in seguito a eventi avversi, è possibile al PI e talvolta anche a
qualche altro sperimentatore coinvolto nello studio, dopo consultazione con il Monitor/Sponsor.
Nel caso in cui non sia possibile contattare direttamente queste figure, l’operazione andrà
comunque celermente notificata, via fax, telefonicamente o per e-mail. Lo Sponsor deve fornire un
servizio centralizzato per l’apertura dei codici su richiesta 24 ore su 24 o comunicare ai PI la
procedura di apertura dei codici prima dell’inizio della sperimentazione (annex 13 - EudraLex
Volume 4 GMP Guidelines).
I codici possono essere contenuti in buste singole conservate nell’UO o presso la Farmacia; in altri
casi l’unico a disporne è lo Sponsor. Tutto il personale coinvolto nello studio deve essere a
conoscenza dell’ubicazione delle buste e delle possibilità e modalità di contatto dello Sponsor per
l’arco dell’intera giornata. Tali modalità devono altresì essere comunicate ai Centri Satellite.
L’apertura del codice di un paziente deve essere documentata e motivata nel CRF. Una nota in
merito va apposta anche sulla busta contenente il codice.
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SOP 10 – Comitato Etico
L’approvazione di uno studio dal punto di vista etico è uno dei punti salienti della Dichiarazione di
Helsinki.
Il CE esamina, considera ed esprime il proprio parere scritto sui seguenti punti:
• Qualifiche ed esperienza dei PI, del personale coinvolto nello studio e della struttura che
ospiterà lo studio stesso.
• Dati disponibili sul farmaco, sul dispositivo o sulle procedure diagnostico terapeutiche oggetto
dello studio.
• Adeguatezza del protocollo, circa gli obiettivi dello studio e il potenziale raggiungimento di
conclusioni fondate, con la minima esposizione possibile dei soggetti.
• Equilibrio del rapporto rischi eventuali/benefici possibili per i pazienti arruolati e per gli altri.
• Adeguatezza del contenuto e della modulistica per l’informazione e il consenso del paziente,
nonché delle procedure da seguire nel corso dello studio.
• Metodo di reclutamento.
• Indennizzi e/o terapie in caso di danni o decessi attribuibili allo studio clinico.
• Coperture assicurative riguardanti le responsabilità del PI e dello Sponsor.
• Eventuali premi e/o compensi per il PI, lo staff coinvolto e i soggetti.
Il CE esprime il suo parere in merito:
- alle sperimentazioni cliniche che valutano interventi farmacologici come previsto dal D.Lgs n°211
del 24.06.2003, dal DM del 17.12.2004, dal DM del 12.05.2006, dal DM del 21.12.2007;
- alle sperimentazioni cliniche che valutano dispositivi medici e diagnostici;
- ai protocolli che valutano l’adozione di nuove procedure sanitarie;
- ad ogni procedura che implica l’uso di tessuti umani a scopo scientifico;
- ai protocolli che prevedono l’uso terapeutico di medicinale sottoposto a sperimentazione clinica
come definiti dal DM 08.05.2003;
- agli studi osservazionali;
- alle raccolte dei dati, retrospettivi o prospettici, promosse da gruppi di sanitari, operanti nella
singola struttura di appartenenza, nell’ambito dell’attività di verifica e miglioramento della qualità
assistenziale ed inserite in progetti istituzionali, senza interventi di sponsor esterni;
- rilevazione di dati epidemiologici.
Prima dell’avvio dello studio:
• Ottenere il parere favorevole del CTQT.
• Negli studi multicentrici la domanda va presentata al CE del Centro Coordinatore e ai CE dei
singoli centri in cui si svolgerà lo studio.
• Per quanto riguarda la documentazione da presentare al CE (appendice 2), si faccia riferimento
alla sezione specifica sul sito di Istituto all’indirizzo www.istituto-besta.it
• Il CE accetta anche documentazione in lingua inglese, ma il modulo di consenso informato deve
necessariamente essere scritto in italiano.
• Qualora il CE richieda che vengano apportate delle modifiche al protocollo, il PI, o persona
preposta, deve provvedervi immediatamente.
Nel corso dello studio:
• Il CE deve essere informato di qualsiasi emendamento riguardante il protocollo e di eventi
avversi gravi o inattesi che possano compromettere la sicurezza dei soggetti. Il CE esprimerà un
parere nel caso sia necessario valutare nuovamente gli aspetti etici dello studio.
• Il CE deve essere aggiornato sullo stato di avanzamento dello studio ogni 6 mesi.
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Al termine dello studio:
Il CE deve essere informato della conclusione dello studio, così come il Servizio di Ricerca e
Sviluppo Clinico.
Tutta la documentazione relativa al CE deve essere conservata nell’Investigator’s Study File e nel
Trial Master File. Lo Sponsor esterno, se presente, ne riceve copia direttamente dal CE.
Per quanto non espressamente previsto dalle SOP, si rimanda alle norme di legge e al regolamento
del CE presente sul sito di FINCB (www.istituto-besta.it). I principali riferimenti normativi sono
disponibili sul sito dell’AIFA (https://oss-sper-clin.agenziafarmaco.it/) e sul sito di FINCB
(www.istituto-besta.it).
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SOP 11 – Polizza assicurativa
Per tutti gli studi (interventistici e non) che non siano farmacologici la polizza
assicurativa RC/T è quella in vigore per la Fondazione.
Per gli studi interventistici farmacologici:
A seguito dell’entrata in vigore (14 marzo 2010) del DM 14 luglio 2009 che stabilisce i requisiti
minimi per le polizze assicurative a tutela dei soggetti partecipanti alle sperimentazioni cliniche dei
medicinali, lo sponsor dello studio dovrà presentare al CE un certificato assicurativo, come
indicato nell’Allegato 1 al DM (Modello standard).
Le polizze devono prevedere copertura assicurativa per morte, per tutte le menomazioni
permanenti e/o temporanee dello stato di salute, per i danni patrimoniali correlati, che siano
conseguenza diretta della sperimentazione e riconducibili alla responsabilità civile di tutti i soggetti
che operano nella realizzazione della sperimentazione stessa.
La presenza di idonea copertura assicurativa deve essere verificata dal Comitato Etico; i risultati
delle sperimentazioni condotte in difformità ai requisiti minimi non potranno essere presi in
considerazione ai fini della valutazione della domanda di AIC.
Ogni protocollo deve avere un proprio massimale ”dedicato” secondo i requisiti indicati nel
decreto.
Nel caso di studi di studi promossi da FINCB:
l’U.O. Provveditorato Economato provvederà alla stipula della copertura assicurativa, nel rispetto
delle indicazioni del D.Lgs 14/7/2009.
A tal fine è necessario fare richiesta scritta al direttore U.O. Provveditorato-Economato inviando
copia della Sinossi, Elenco dei Centri Partecipanti e numero dei pazienti dello studio, circa 4
settimane prima della sottomissione dello studio al CE.
Nel caso si verifichi un danno, o vi sia una richiesta di indennizzo, il soggetto deve essere
informato circa la possibilità di agire in tal senso e delle modalità di inoltro della richiesta stessa.
Lo Sponsor esterno, se presente, e ogni altra parte coinvolta devono essere prontamente
informati.
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SOP 12 – Previsione di spese per lo studio
E’ responsabilità del PI definire anche il finanziamento necessario per la conduzione dello studio
con la compilazione del documento contenente la previsione dei costi per tutte le analisi e le visite
(appendice 8). Tale documento deve essere presentato al CTQT per la valutazione sulla copertura
finanziaria e sulle fonti possibili di supporto finanziario per tutte le voci di costo per lo studio
stesso, prima della sottomissione al CE.
La previsione delle spese per uno studio clinico è una procedura imprescindibile e da eseguire sia
in caso di studi sponsorizzati da enti esterni a FINCB che per studi promossi da FINCB stesso; in
quest’ultimo caso, la previsione delle spese deve includere la previsione delle spese per ciascun
Centro Satellite e distinguere tra le spese sostenute dal Centro Satellite e quelle sostenute dal
Centro Coordinatore, cioè FINCB.
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SOP 13 – Laboratorio
Scopo di questa procedura è definire i criteri di accettazione, identificazione e trattamento dei
campioni biologici che pervengono al laboratorio nell’ambito degli studi di ricerca clinica.
Prima dell’inizio di uno studio che preveda l’esecuzione di esami ematochimici (o di altro materiale
biologico) sarà compito del PI contattare il responsabile del laboratorio analisi per concordare gli
esami da eseguire e loro modalità e tempi, e la gestione successiva del materiale biologico.
In questa sede potrà essere individuato il personale che lavorerà con i campioni, specificando
nominativi e numeri telefonici di contatto sia del PI che dello staff coinvolto che del laboratorio.
Il PI, o suo delegato inserito nella Delegation Form, deve anche identificare il materiale necessario
e provvedere al suo approvvigionamento. Dal momento che per alcuni studi lo sponsor esterno
richiede l’uso di materiale specifico da lui stesso fornito, il laboratorio offre la sua disponibilità e
collaborazione per la predisposizione di tali campioni. Se il responsabile del laboratorio e il PI lo
riterranno opportuno, il laboratorio potrà farsi carico di volta in volta di questi compiti in prima
persona identificando un proprio responsabile.
Le istruzioni per la gestione dei campioni dal prelievo all’invio al laboratorio, nonché l’istruzione
del personale addetto, devono essere completati prima dell’arruolamento del primo paziente.
I prelievi devono essere effettuati nel rispetto della tempistica stabilita nel protocollo.
Al PI e al suo staff compete la responsabilità di identificare il paziente e lo studio a cui afferisce, di
compilare e trasmettere le richieste esami al laboratorio nelle modalità di seguito indicate e di
effettuare il prelievo. Il laboratorio mette a disposizione i propri spazi per l’effetuazione dei
prelievi. I campioni biologici da analizzare devono essere trasportati in laboratorio all’interno di
appositi contenitori che ne impediscano la fuoriuscita accidentale. Per le modalità di conservazione
preanalitica si rimanda alla procedura PR05a di FINCB dal titolo “Procedura per l’accettazione dei
campioni biologici per esami diagnostici”.
Sarà necessario documentare qualsiasi procedura che si discosti dalla normale routine; la
documentazione relativa deve essere accessibile a tutto il personale coinvolto nell’acquisizione e
gestione dei campioni. Se sorgono difficoltà nel seguire il protocollo, occorre informare il PI e
l’eventuale Sponsor esterno.
Al personale del laboratorio, identificato dal direttore del laboratorio in accordo col PI, compete il
check-in del prelievo, il controllo della congruenza tra provette e richieste e della corretta
conservazione del campione o dell’invio ai laboratori specifici di riferimento, l’esecuzione
dell’analisi e l’emissione del referto nei tempi concordati con il PI e comunque ricavabili dalla
procedura PR05a di Istituto (FINCB). La procedura PR05a può essere scaricata dall’Intranet di
FINCB o essere richiesta al Servizio di Ricerca e Sviluppo Clinico.
Sarà compito del laboratorio, previo accordo con il PI di uno studio, predisporre degli appositi
profili di esami che figureranno nella richiesta elettronica e che permetteranno di evitare errori
nella compilazione della richiesta stessa.
Sarà inoltre necessario introdurre nell’apposito spazio di commento il nome dello studio al quale il
paziente afferisce, del PI o suo delegato (medico/infermiere presente nella Delegation Form) e il
numero telefonico interno.
Tutti i campioni afferiscono al locale n.10 (accettazione) del Laboratorio Analisi del FINCB. Il
tecnico di laboratorio controlla le provette, segrega le provette non conformi, identifica le
provette degli esami urgenti e le smista per tipologia di esame.
Per il tipo di organizzazione interna del Laboratorio sarebbe preferibile che i campioni afferissero
nelle prime ore del mattino tra le ore 8.00 e le 10.30, ma, ove la particolarità degli studi indicasse
orari diversi dalla fascia oraria 8-10.30, i campioni saranno accettati comunque entro l’intero arco
della giornata previo accordo con il personale del Laboratorio Analisi coinvolto nella
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sperimentazione.
Se il prelievo prevede esami che non consentono la conservazione del campione, sarà accettato dal
Laboratorio solo sino alle 17.
È necessario che l’acquisizione dei campioni venga condotta come stabilito nel protocollo. Qualora
vi siano deviazioni sarà cura del laboratorio documentarle e motivarle, e se sono tali da poter
avere un impatto sui risultati, informare il PI e l’eventuale sponsor esterno.
Gli esami eseguiti saranno validati dal dirigente reperibile o da un apposito incaricato scelto dal
responsabile del laboratorio in accordo con il PI, entro i tempi concordati, ovvero entro 1 ora per
quelli eseguibili in urgenza (appendice 9) e nei tempi indicati nella procedura PR05a di Istituto per
gli altri.
I relativi referti saranno subito disponibili sulla rete intranet e quindi consultabili dal PI o dalla
persona da lui delegata allo scopo.
A consegna avvenuta, i risultati degli esami devono essere immediatamente controllati almeno dal
medico responsabile del paziente. Il PI è il responsabile ultimo di detta procedura.
Se necessario e concordato con il PI, il laboratorio potrà farsi carico di inviare il relativo
documento in formato PDF all’eventuale Sponsor esterno per monitorare terapie a particolare
rischio.
Si precisa che, in caso di studio proposto da Sponsor diverso da FINCB, il costo degli esami di
laboratorio sarà calcolato e fatturato secondo il tariffario definito.
In questo caso inoltre sarà seguita la procedura di raccolta ed analisi di campioni esterni a FINCB
scaricabile dall’interfaccia informatica http://qualita.
Nel caso in cui FINCB sia Centro Coordinatore di una sperimentazione multicentrica e sia
necessario “centralizzare” presso il Laboratorio Analisi alcuni specifici esami previsti dallo studio, il
PI deve prendere contatto con il Responsabile del Laboratorio Analisi prima di iniziare la
sperimentazione per valutare la fattibilità, organizzare la consegna del materiale, stabilire una
procedura ed individuare le eventuali criticità.
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SOP 14 – Monitoraggio
Lo Sponsor è tenuto a verificare la qualità della conduzione dello studio e dei dati raccolti.
FINCB promuove studi no-profit ed è tenuto a garantirne la qualità, in accordo con la normativa
vigente. Il Monitoraggio comprende (ma non si limita a) l’attività denominata Source Data
Verification (SDV), che costituisce parte integrante ed essenziale dello standard internazionale di
Norme di GCP. Tale attività consiste nel confrontare il CRF con la cartella ambulatoriale, la
cartella clinica, i referti, i diari infermieristici, etc. (Source Document, SD), e verificare la reciproca
coerenza e completezza.
Lo scopo principale della attività di Monitoraggio è verificare che i dati raccolti nel corso di uno
studio siano completi, accurati, attendibili.
Nel contratto stipulato tra sponsor e PI dovrà essere esplicitato ciò che il monitor dovrà verificare
durante le visite.
Lo sperimentatore dovrà mettere a disposizione la documentazione dello studio e le relative
cartelle cliniche/ambulatoriali e ogni materiale necessario per la conduzione di un adeguato
Monitoraggio dello studio.
Nel casi FINCB sia Promotore di studi no-profit è opportuno stabilire per ogni centro satellite
almeno una visita di apertura e di chiusura del Centro on site, le visite intermedie possono
avvenire anche da remoto.
È responsabilità dello Sponsor scegliere il Monitor (o i Monitor) responsabile di ogni singolo
studio.
Se FINCB è Promotore: la pianificazione delle attività di monitoraggio deve essere attuata prima
dell’inizio dello studio (piano di Monitoraggio) e inserita nel budget da parte dell’ente che
promuove lo studio. Tale pianificazione potrà essere rivista in corso di studio a seconda
dell’andamento effettivo dello studio stesso. Gli obiettivi di Monitoraggio della pianificazione
iniziale dovranno comunque essere rispettati.
Alla fine della visita di Monitoraggio viene stilato il report di Monitoraggio da parte del Monitor
che ha effettivamente condotto la visita.
Nel report di Monitoraggio sono riportati i dati verificati nella singola visita di Monitoraggio. Tale
report deve esser controfirmato dal P.I. o da un suo delegato.
Il Servizio di Ricerca e Sviluppo Clinico ha il compito di assistere i PI nella buona conduzione dello
studio, su richiesta da parte degli stessi. La priorità andrà al PI che ne fa per primo richiesta
(scritta, cartacea o via e-mail all’indirizzo [email protected]), fatta eccezione per situazioni
specifiche che andranno discusse volta per volta.
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SOP 15 – Scheda informativa per il paziente e modulo di consenso informato
Il consenso informato è “la decisione scritta, datata e firmata, di partecipare ad una
sperimentazione clinica presa spontaneamente, dopo essere stata debitamente informata della
natura, dell'importanza, della portata e dei rischi della sperimentazione ed aver ricevuto una
documentazione appropriata, da una persona capace di dare il proprio consenso”(art. 2 comma j,
Direttiva 2001/20/CE).
Scopo è proteggere il paziente.
Il modulo di consenso informato è costituito da due parti non separabili: 1) scheda informativa per
il paziente, in cui sono riportate le informazioni sullo studio, con particolare attenzione a potenziali
rischi, benefici attesi ed alternative terapeutiche; 2) modulo di dichiarazione del consenso
informato.
Il modulo di consenso informato deve contenere le seguenti informazioni:
- Titolo in italiano e numero/codice dello studio.
- Una dichiarazione del medico in cui afferma di aver spiegato al soggetto lo studio, i potenziali
rischi e benefici ed eventualmente l’esistenza di terapie alternative.
- Dichiarazione di apposizione su base volontaria della firma e di libertà del soggetto di ritirarsi in
qualsiasi momento senza fornire spiegazioni.
- Dichiarazione di accessibilità della cartella clinica del soggetto solo al personale autorizzato, di
salvaguardia della privacy del soggetto e non citazione del nome del soggetto in eventuali future
pubblicazioni dei dati dello studio.
- La possibilità di un indennizzo e di accesso alle terapie necessarie nel caso in cui la partecipazione
allo studio rechi danno al soggetto.
Il PI o un altro medico, il cui nominativo deve essere depositato nella Delegation Form, devono
fornire al paziente anche una spiegazione orale dello studio, usando un linguaggio non tecnico e
dando ampio spazio ad eventuali domande del paziente. Se fosse presente un parente/amico del
paziente, sarebbe auspicabile che venissero incoraggiati a prendere parte alla conversazione.
Una volta che il paziente ha espresso la sua volontà di partecipare allo studio, il medico consegna il
modulo di richiesta del consenso informato. Se richiesto, il medico dovrà fissare un appuntamento
con il soggetto in data successiva, in modo da lasciare la possibilità di riflettere ulteriormente sulla
partecipazione allo studio.
Il modulo di informativa deve riportare dettagliate informazioni sulla copertura assicurativa.
Il modulo di richiesta del consenso informato deve essere:
• compilato in ogni sua parte;
• firmato e datato dal soggetto stesso o dal suo rappresentante legale riconosciuto
(tutore/curatore) o da un testimone imparziale;
• firmato e datato, davanti al paziente, dal medico che ha condotto la discussione relativa
all’ottenimento del consenso informato e il cui nominativo deve essere incluso nella
Delegation Form.
Il modulo di consenso informato può presentarsi in triplice copia: una da consegnare al paziente,
una da inserire in cartella clinica ed una da archiviare nell’Investigator’s Study File.
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Il momento in cui il medico ha presentato lo studio al paziente e raccolto il consenso informato
scritto dello stesso va descritto in cartella clinica o ambulatoriale; la seguente frase può essere uno
spunto: “Dopo aver ricevuto esaurienti informazioni dal medico responsabile e discusso con lui il
protocollo, il paziente firma in data odierna il consenso a partecipare allo studio”.
Deve esser altresì predisposto il modulo di consenso al trattamento dei dati personali secondo
quanto prescritto dal garante della privacy secondo il modello in allegato (appendice 4).
Soggetti incapaci
Se uno studio clinico include soggetti non pienamente capaci di intendere e di volere, o incapaci di
leggere o scrivere, la decisione sul consenso informato sarà presa da un tutore (art. 414 del
Codice Civile), cioè un rappresentante legalmente riconosciuto. Soggetti in queste condizioni non
possono essere inclusi in sperimentazioni non terapeutiche (cioè in cui non è prevedibile un
beneficio terapeutico per il soggetto o un beneficio a fini preventivi) neppure con il consenso del
tutore.
In caso di persone legalmente incapaci o che siano incapaci di prestare il proprio consenso ed
abbiano un tutore, è necessario redigere un foglio informativo per il tutore ed un foglio
informativo per la persona incapace, adeguato alle sue possibilità di comprensione. Il consenso alla
sperimentazione deve essere prestato dal tutore. Tale nomina deve risultare da un espresso
provvedimento giudiziale.
I soggetti inabilitati (art. 415 del Codice Civile) possono invece consentire validamente.
Il testimone imparziale è una persona indipendente dallo studio, che non può essere
influenzata in alcun modo dalle persone coinvolte nello studio. Nel caso in cui il soggetto o il suo
rappresentante legalmente riconosciuto non siano in grado di leggere, il testimone imparziale deve
essere presente alla procedura di informazione del soggetto, deve leggere tutte le altre
informazioni scritte fornite al soggetto, deve leggere il modulo di consenso informato e deve
essere presente al momento dell’ottenimento del consenso informato, sottoscrivendo poi il
modulo. Qualora venga utilizzata una procedura di consenso testimoniato, devono essere
descritte le modalità per la selezione del testimone, per fornire le informazioni e per l’ottenimento
del consenso.
La sperimentazione sui minori è comunque vincolata al valido consenso di chi esercita la potestà
dei genitori. In questi casi è necessario redigere un foglio informativo per i genitori o per il tutore,
cioè un rappresentante legale, (artt. 316, 317, 317 bis, 343 del Codice Civile) ed un foglio
informativo per i minori di età compresa tra i 14 e i 18 anni che dovranno esprimere il loro
assenso, adeguato alle loro possibilità di comprensione. I minori di 14 anni devono comunque
essere informati oralmente, con un linguaggio adeguato all’età stessa, nella misura in cui la
situazione e la capacità di comprensione lo consenta. Entrambi i genitori o il tutore devono
firmare il modulo di consenso informato, salvo eccezioni (ad es. in caso di decesso di uno dei due
genitori).
La procedura di ottenimento del consenso informato di soggetti incapaci dovrà essere inserita nel
protocollo.
I CE dei Centri Satellite possono richiedere modifiche alla scheda informativa per il paziente e al
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modulo di consenso informato.
Nel Trial Master File deve essere inclusa una copia della scheda informativa per il paziente e del
modulo di richiesta del consenso informato attualmente utilizzato e delle versioni precedenti del
Centro Coordinatore e di tutti i Centri Satelliti. Nell’Investigator’s Study File presso ciascun
Centro Satellite deve essere conservata una copia della scheda informativa per il paziente e del
modulo di richiesta del consenso informato attualmente utilizzato e delle versioni precedenti.
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DURANTE LO STUDIO
SOP 16 – Compilazione del Case Report Form
Le CRF sono considerati documentazione ufficiale dello studio e sono sottoposti ad attento esame
nel corso di audit e ispezioni. I dati presenti nelle CRF, una volta inseriti in appositi database,
costituiscono la base non solo per l’analisi statistica ma anche per il Trial Report e le successive
pubblicazioni.
Le CRF vanno sempre compilati in modo chiaro e preciso, inserendo i dati corretti. I dati riportati
nelle CRF, ottenuti da documenti originali o SD, quali cartelle cliniche o ambulatoriali, referti, diari
infermieristici, ecc, devono concordare con questi.
In caso di utilizzo di CRF cartacee, ogni correzione su di essi deve avvenire cancellando con una
riga netta il dato originale, ma senza coprirlo, e scrivendo a fianco il dato corretto. Ogni
correzione deve riportare al suo fianco anche la sigla (iniziale nome e iniziale cognome) della
persona che l’ha apportata e la data in cui ciò è avvenuto. In alcuni casi occorre fornire una
spiegazione della correzione del dato in appositi spazi della CRF. In caso di CRF elettronica, la
tracciabilità della correzione è garantita automaticamente dal sistema elettronico ad accesso
limitato e dall’identificazione dell’utente. Nel caso ci si accorga di un errore quando le CRF non
sono più disponibili, è necessario contattare il Monitor per chiedere dettagli sulla procedura da
seguire.
E’ importante compilare la CRF in tutte le sue parti. Se per qualsiasi ragione non è possibile farlo,
bisogna comunque evitare di lasciare spazi vuoti ed inserire piuttosto, a seconda del caso, dato non
noto (o Unknown); esame non eseguito (o Not Done), ecc. Si eviti l’ambigua formulazione non
disponibile (o Not Available).
I valori di laboratorio al di fuori dei range concordati prima dell’inizio della sperimentazione, o che
mostrano variazioni notevoli da una valutazione all’altra, vanno messi in evidenza con una nota o
un commento, segnalando eventualmente se Clinicamente Significativi (CS) o Non Clinicamente
Significativi (NCS). Ogni nota o commento sulla CRF deve essere siglato e datato dalla persona che
lo ha effettuato. Inoltre, al momento della compilazione del CRF, non andrebbero effettuate
conversioni dai valori del referto. Se è necessario effettuare una conversione, il valore risultato
dalla conversione deve essere aggiunto sul referto dal medico responsabile, siglato e datato.
Il nome dei pazienti non va trascritto nella CRF. Il PI deve essere in possesso di un elenco dei
pazienti arruolati con codici relativi.
Firmando le CRF, il PI dichiara di ritenere che i dati in essi riportati sono completi e corretti.
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SOP 17 – Emendamenti al Protocollo: stesura, revisione e validazione
Nel corso di uno studio può essere necessario apportare delle modifiche al protocollo. Una volta
deciso che un emendamento è necessario, o apporta dei vantaggi, bisogna consultare tutte le parti
coinvolte, incluso l’eventuale Sponsor esterno, senza la cui espressa approvazione non è possibile
apportare nessuna modifica al protocollo.
Gli emendamenti sostanziali sono quelli che incidono sulla sicurezza dei soggetti della
sperimentazione o modificare l’interpretazione della documentazione scientifica a sostegno dello
svolgimento della sperimentazione, oppure siano significativi in relazione allo svolgimento clinico
dello studio (D.Lgs n°211 24/6/2003). Emendamenti sostanziali alla conduzione di uno studio
clinico possono scaturire da modifiche al protocollo oppure da nuove informazioni di carattere
scientifico. Gli emendamenti allo studio vengono considerati sostanziali, secondo le previsioni di
cui al D.M 21/12/2007 dal Promotore quando si ritiene che possano avere un probabile impatto
significativo su uno o più dei seguenti aspetti: 1) la sicurezza o l’integrità fisica o mentale dei
soggetti e gli aspetti etici della sperimentazione; 2) il valore scientifico dello studio; 3) la
conduzione o la gestione dello studio; 4) la qualità e la sicurezza di ogni farmaco utilizzato nello
studio.
Qualsiasi emendamento sostanziale deve essere approvato dall’AC e dal CE. In caso di studi noprofit farmacologici prima della sottomissione al CE, i dati relativi a ciascun emendamento vanno
presentati al Servizio di Ricerca e Sviluppo Clinico di FINCB per l’inserimento in OsSC. La
documentazione relativa alla discussione di ogni emendamento del protocollo e dei moduli relativi
allo stesso va sempre conservata (scambi di emails, work in progress, verbali di riunioni, etc).
Il PI deve firmare gli emendamenti solo dopo averli accuratamente controllati. Deve inoltre
assicurarsi che il personale coinvolto venga prontamente informato di qualsiasi modifica apportata.
Se le modifiche sono da comunicare ai pazienti che partecipano allo studio, è necessario
approntare una nuova versione della scheda informativa per il paziente e del modulo di consenso
informato (che tenga conto dei cambiamenti) per i soggetti da arruolare e un aggiornamento per i
pazienti già inclusi nella sperimentazione.
Il CE va informato dell’emendamento e deve approvarlo per iscritto; in caso si tratti di un rischio
immediato o di un aspetto puramente logistico, come ad esempio se viene fornito un diverso
numero telefonico di contatto, l’emendamento può essere solo notificato al CE.
In ogni caso ogni emendamento al protocollo determina una nuova versione dello stesso ed
eventualmente della documentazione annessa (modulo di consenso informato, ecc). La nuova
versione di qualsiasi documento deve seguire lo stesso iter di approvazione intrapreso la prima
volta per il protocollo e la documentazione annessa; ciò significa che è necessario raccogliere
l’approvazione del CE e dell’AC del Centro Coordinatore e del Centro interessato, per
dichiarare attivo il protocollo emendato, salvo emendamenti urgenti previsti dal D.M. sopracitato.
In caso di emendamento sostanziale, è anche importante verificare che esso non impatti sulla
statistica dello studio e sui suoi costi per l’Istituto; in quest’ultimo caso infatti si rende necessaria
una seconda approvazione da parte dell’IRB di FINCB.
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SOP 18 – Gestione del farmaco sperimentale
In base al D.Lgs n°200 del 6 novembre 2007 (Attuazione della direttiva 2005/28/CE recante
principi e linee guida dettagliate per la buona pratica clinica relativa ai medicinali in fase di
sperimentazione a uso umano, nonché requisiti per l'autorizzazione alla fabbricazione o
importazione di tali medicinali. G.U. Serie Generale n°261 del 9 novembre 2007), il medicinale
sperimentale (Investigational Medicinal Product, IMP) viene definito come “una forma farmaceutica di
un principio attivo o di un placebo saggiato come medicinale sperimentale o come controllo in una
sperimentazione clinica, compresi i prodotti che hanno già ottenuto un'autorizzazione di
commercializzazione, ma che sono utilizzati o preparati (secondo formula magistrale o
confezionati) in forme diverse da quella autorizzata, o quando sono utilizzati per indicazioni non
autorizzate o per ottenere ulteriori informazioni sulla forma autorizzata o comunque utilizzati
come controllo”. Secondo lo stesso decreto sono medicinali sperimentali anche quelli “non
oggetto dello studio sperimentale, ma comunque utilizzati nell'ambito di una sperimentazione,
quando essi non sono autorizzati al commercio in Italia o sono autorizzati, ma utilizzati in maniera
difforme all'autorizzazione”.
E’ responsabilità dello Sponsor procurarsi il farmaco sperimentale. Nel caso di studi clinici
sponsorizzati da industrie farmaceutiche, il farmaco sperimentale viene fornito dall’industria e
consegnato direttamente alla Farmacia di Istituto. Nel caso di studi promossi dal FINCB, il PI è
tenuto a procurarsi il farmaco sperimentale acquistandolo tramite la Farmacia di Istituto o
rivolgendosi direttamente alla casa farmaceutica produttrice che, se accoglie la richiesta, fornirà
gratuitamente il farmaco. Il PI deve sempre preavvisare la Farmacia della consegna del farmaco.
E’ possibile anche che lo studio clinico preveda l’uso di un farmaco già approvato per il
trattamento di quella specifica indicazione terapeutica. In questo caso il farmaco per la
sperimentazione clinica è fornito direttamente dal Servizio Sanitario Nazionale (SSN) ed è quindi
necessario richiedere alla Farmacia di FINCB l’acquisto del farmaco per i pazienti arruolati presso
FINCB. I Centri Satelliti faranno la stessa cosa, concordando con la propria Farmacia l’acquisto del
farmaco necessario per il trattamento dei propri pazienti.
I farmaci sperimentali devono essere conservati secondo le istruzioni dello Sponsor ed in
conformità con la normativa vigente. I farmaci devono essere obbligatoriamente conservati in spazi
appositi, separati e ad accesso limitato presso la Farmacia di Istituto (frigoriferi con temperature
periodicamente e puntualmente registrate o scaffali a temperatura ambiente). I farmaci
sperimentali non possono quindi essere conservati in reparto o in luoghi diversi da
quelli appositi presso la Farmacia di Istituto, salvo deroghe da parte del Responsabile
del Servizio Farmacia.
La presa in carico (carico) del farmaco dalla Farmacia e la consegna (scarico) dello stesso in
risposta al bisogno del PI, o di un suo delegato presente nella Delegation Form, vengono effettuate
negli orari di servizio della Farmacia. Nei giorni festivi e fuori dall’orario di servizio della Farmacia,
per prelevare del farmaco sperimentale il PI o un suo delegato (Delegation Form) devono
contattare il medico di turno che si preoccupa dell’apertura dei locali della Farmacia, dello scarico
del farmaco e della sua consegna al PI. Nei giorni feriali, inoltre, il PI deve evitare la richiesta di
farmaco sperimentale nell’intervallo di pausa pranzo (tra le 12.30 e le 13.30) del personale della
Farmacia (assistenti di Farmacia).
Prima dell’arruolamento del primo paziente, le assistenti di Farmacia si devono occupare della
preparazione di moduli specifici per la registrazione di carico e scarico del farmaco sperimentale,
da compilare di volta in volta indicando il numero/codice identificativo del paziente, la data della
consegna del farmaco, il numero di lotto o della fiala di medicinale, il nome del PI e il codice dello
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studio, e da far firmare al PI o al suo delegato (Delegation Form) al momento della consegna. In
Farmacia e nell’Investigator’s Study File devono essere archiviati tutti i documenti attestanti:
spedizione, ricezione e sistemazione del farmaco, il recupero di farmaco avanzato dai pazienti, la
spedizione del farmaco residuo o la sua distruzione, se prevista.
Le procedure proposte per carico, deposito e scarico del farmaco sperimentale dovrebbero
essere discusse con il Monitor negli incontri precedenti l’avvio dello studio e decise prima
dell’arrivo del primo lotto di farmaco.
Il PI o un suo delegato presente nella Delegation Form si devono occupare del training delle
assistenti di Farmacia sulle ulteriori procedure di carico e scarico del farmaco eventualmente
richieste dallo Sponsor.
Nel caso lo studio richieda un intervento del farmacista in tema di stoccaggio, contabilità,
preparazione, confezionamento, etichettatura etc., è necessario prevederlo nel protocollo ed è
fondamentale che il PI ne abbia discusso con il farmacista e le assistenti di Farmacia prima dell’avvio
dello studio clinico.
La contabilità del farmaco relativa al singolo paziente (quantità somministrata, consegnata e
restituita) va sempre registrata dal PI o suo delegato (Delegation Form) anche nella cartella
clinica/ambulatoriale del paziente e sul CRF.
In caso di studi clinici sponsorizzati da aziende farmaceutiche, è generalmente la ditta fornitrice del
farmaco sperimentale che si occupa dello smaltimento del residuo e della raccolta di farmaco
scaduto. In caso di studio promosso da FINCB o di contratti con altri Sponsor che lo prevedono
specificatamente, la Farmacia di Istituto deve farsi carico dello smaltimento del farmaco residuo
presso FINCB e deve dimostrare di essere autorizzata alla distruzione o di avere accordi con terzi
responsabili della stessa (per dettagli si veda la relativa Procedura di Istituto PR14 “Procedura per le
modalità di raccolta, trattamento e smaltimento dei rifiuti”). In caso di studio multicentrico promosso
da FINCB, il farmaco sperimentale residuo presso i Centri Satelliti deve essere preferibilmente
smaltito presso le Farmacie dei Centri stessi, secondo la normativa vigente; in alternativa, il
farmaco può essere spedito alla Farmacia di FINCB o ad un terzo autorizzato da FINCB alla
distruzione del composto. In ogni caso, le responsabilità relative allo smaltimento del farmaco
dovrebbero essere specificate nel contratto prima di iniziare la sperimentazione.
Le procedure di trattamento devono essere dettagliatamente riportate nel protocollo
sperimentale, con particolare attenzione a: formulazione e descrizione fisica; schema del dosaggio;
via di somministrazione e sistema di dispensazione; quantità, frequenza del dosaggio e tempi di
somministrazione. Nel protocollo deve inoltre essere riportata la modalità di confezionamento ed
etichettatura dei farmaci in studio. La data di scadenza deve essere riportata sulla confezione e
facilmente leggibile. Tre mesi prima della data di scadenza, il PI deve avvisare il Monitor che
provvederà alla sostituzione.
Per studi che prevedano il trattamento in doppio cieco, è previsto un sistema di distinzione
univoca delle varie fiale di farmaco (codici a barre, numeri seriali, etc) che non consenta
l’identificazione del contenuto (farmaco sperimentale o placebo). Sono ad esempio usate etichette
che riportano un codice diverso per ciascuna fiala. Un sistema centralizzato assegna, di volta in
volta e su richiesta, le fiale da somministrare indicandone il codice; in questo modo sia il medico
che il paziente sono ignari del trattamento somministrato (doppio cieco).
Il trattamento in doppio cieco si distingue da quello in singolo cieco: infatti, mentre nel primo caso
sia il paziente che il medico responsabile non conoscono se il trattamento da utilizzare e’ quello
sperimentale o di controllo, negli studi in cieco solo il paziente non sa a quale terapia è
sottoposto, mentre il medico ne è al corrente. Anche in questo caso è spesso necessario
comunque l’uso di etichette che omettano l’effettivo contenuto della fiala, soprattutto nel caso di
fiale contenenti compresse che il paziente deve autosomministrarsi a casa.
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I farmaci sperimentali vanno somministrati ai soggetti arruolati nello studio solo ed esclusivamente
come da protocollo. Il PI, o persona da lui delegata, è responsabile del fatto che ai soggetti venga
fornito il farmaco loro destinato, nei tempi stabiliti dal protocollo. Il PI o suo delegato (Delegation
Form) deve assicurarsi che il soggetto comprenda come e quando assumerli, ed eventualmente
come aggiornare il proprio diario. Il PI o suo delegato inoltre deve dare al paziente dettagliate
istruzioni circa la procedura di restituzione del farmaco quando previsto dal protocollo. Il PI, o
persona da lui delegata addetta alle visite di follow-up, è responsabile della valutazione della
compliance dei pazienti; i problemi di compliance vanno documentati dal PI e, nel caso in cui il
protocollo non sia abbastanza esplicito sulla gestione dei pazienti che non assumono regolarmente
il farmaco, spetta al PI, in accordo con lo Sponsor, decidere se il paziente possa o meno
continuare a partecipare allo studio. Se il protocollo permette aggiustamenti del dosaggio o un
regime di somministrazione flessibile, il PI deve stabilire, in accordo con lo Sponsor, a chi è
consentito modificare le dosi e documentare tali modifiche.
Una volta che tutti i soggetti hanno completato l’assunzione del farmaco in studio e la
documentazione relativa (contabilità di Farmacia, CRF, Investigator’s Study File, Trial Master File) è
stata aggiornata, il PI, o suo delegato (Delegation Form) responsabile della somministrazione, deve
controllare che tutta la documentazione sia corretta, completa, datata e firmata.
Prima dell’avvio dello studio si suggerisce al P.I. di concordare con lo Sponsor le modalità di
eventuale fornitura del farmaco sperimentale, dopo la conclusione dello studio, per continuare il
trattamento dei pazienti che hanno risposto alla terapia, considerando anche le eventuali
interazioni tra il farmaco sperimentale ed una possibile terapia post-studio. Qualora ciò non
venisse concordato prima, al termine dello studio il P.I. che desiderasse continuare il trattamento
di un paziente con il farmaco sperimentale, deve presentare una specifica richiesta di parere al CE
di FINCB.
Alla chiusura dello studio, il PI deve restituire tutto il farmaco avanzato rimasto presso il Centro
(non utilizzabile per lo studio, non utilizzato o non completamente utilizzato), compreso quello
restituito dai pazienti, alla Farmacia che deve consegnarlo allo Sponsor o, se autorizzata e
specificato nel contratto tra FINCB e Sponsor firmato prima dell’avvio dello studio, smaltirlo
autonomamente. Dei farmaci resi al termine dello studio, le assistenti di Farmacia devono
registrare la quantità resa, la data di restituzione, l’integrità o meno delle confezioni e le eventuali
anomalie con relativa motivazione.
Le assistenti di Farmacia, ed il farmacista se richiesto, devono rendersi disponibili per i controlli
previsti durante le visite del Monitor.
Questa SOP è correlata alla Procedura di Istituto (FINCB) PR04 “Procedura per la gestione di
farmaci, presidi medico chirurgici e dispositivi medici”, che può essere scaricata dall’Intranet di Istituito
o richiesta al Servizio di Ricerca e Sviluppo Clinico.
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SOP 19 – Farmacovigilanza
La farmacovigilanza comprende una serie di attività finalizzate alla valutazione continuativa di tutte
le informazioni relative alla sicurezza dei farmaci e ad assicurare, per tutti i farmaci in commercio e
sottoposti a sperimentazione clinica, un rapporto rischio/beneficio favorevole per la popolazione.
I dati relativi alla sicurezza del farmaci vengono ricavati da differenti fonti: segnalazioni spontanee di
sospette reazioni avverse, studi, letteratura scientifica, rapporti inviati dalle industrie
farmaceutiche, ecc.
In particolare, le segnalazioni spontanee di reazioni avverse a farmaci (ADR) vengono raccolte
mediante la Rete nazionale di Farmacovigilanza (RNF). Questo sistema ha creato un network tra
l’AIFA, le Regioni, le Unità Sanitarie Locali, Ospedali, IRCCS e industrie farmaceutiche. Attraverso
tale network gli operatori sanitari segnalano all’AIFA le reazioni avverse sospette osservate sul
territorio italiano.
La rete di farmacovigilanza è, inoltre, in collegamento operativo con il network europeo
EudraVigilance che raccoglie in un database europeo i dati forniti a livello nazionale.
La farmacovigilanza si pone inoltre l’obiettivo di aumentare le conoscenze sui farmaci e definire
meglio la loro sicurezza d’uso, migliorare le modalità con cui vengono utilizzati, stabilire un profilo
di sicurezza che meglio corrisponda alla reale pratica medica e descrivere in maniera più realistica
le caratteristiche dei pazienti in trattamento.
In sintesi si tratta di una raccolta di informazioni finalizzata a:
- Riconoscimento di nuove reazioni avverse;
- Monitoraggio delle reazioni avverse note;
- Rivalutazione periodica del rapporto rischio/beneficio;
- Comunicazione di (nuove) informazioni.
Definizioni:
AE e reazione avversa. La prima definizione (“evento avverso", AE) dovrebbe essere usata nel
contesto di studi dove tutti gli eventi vengono raccolti indipendentemente dal fatto che siano o
meno sospettabili come collegati ad un farmaco. La seconda ("reazione avversa") dovrebbe essere
sempre accompagnata dall'aggettivo "sospetta" quando si riferisce ad un caso o ad una serie di casi
che vengono raccolti attraverso un sistema di segnalazione spontanea. Questo approccio è in
accordo alle definizioni date dall’UE (75/319/EEC) ed alla proposta della International Conference
on Harmonisation (ICH) nella linea guida E2A
Evento avverso serio (SAE): un evento avverso è definito serio nei seguenti casi:
morte;
pericolo di vita;
ospedalizzazione o suo prolungamento;
invalidità significativa o permanente;
evento medico importante (secondo il giudizio dello sperimentatore);
difetto di nascita/genetico.
SUSAR – reazione avversa seria ed inattesa, correlata ad un farmaco per uso sperimentale.
Gli obblighi di farmacovigilanza sono diversi a seconda che si tratti di normale pratica clinica con
farmaci in commercio, farmaci utilizzati in studi clinici o farmaci utilizzati in studi no profit.
Gli obblighi di farmacovigilanza sono espletati dal responsabile di farmacovigilanza dello Sponsor
dello studio.
Nel caso di studi clinici è compito del medico responsabile del paziente comunicare
immediatamente, non appena ne viene a conoscenza, al responsabile di farmacovigilanza del
Promotore dello studio qualsiasi AE e SAE, ad eccezione di quelli identificati nel protocollo o nel
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dossier per il PI come non soggetti ad obbligo di notifica immediata. Alla notifica immediata
seguono dettagliate relazioni scritte da parte del medico responsabile del paziente che ha riportato
l’evento; il medico responsabile inoltre deve comunicare l’eventuale associazione dell’evento al
farmaco sperimentale. I SAE non correlati al trattamento sperimentale sono archiviati nel Central
Master File e nell’Investigator’s File. I SAE per cui si ipotizza una correlazione con il farmaco in
studio vanno distinti in SAE attesi e SAE non attesi (SUSAR); i primi sono da archiviare in Central
Master File e nell’Investigator’s File, mentre i SUSAR sono comunicati ad AIFA tramite email del
responsabile di farmacovigilanza. Nel caso in cui FINCB sia Promotore della sperimentazione, la
distinzione tra SAE attesi e SUSAR è compito del PI locale e del responsabile di farmacovigilanza.
Gli AE e/o i risultati di analisi anomali che il protocollo reputa critici ai fini della valutazione della
sicurezza sono notificati dal PI allo Sponsor della sperimentazione in conformità alle procedure e ai
tempi definiti nel protocollo.
È responsabilità del promotore verificare (mediante le attività di Monitoraggio) che ciò venga fatto.
Le attività di Monitoraggio devono verificare che tutti gli AE (seri e non seri, attesi e non attesi)
siano stati segnalati alla farmacovigilanza nei tempi dovuti.
Per gli studi clinici l’attività di farmacovigilanza è regolamentata dal D.Lgs. n°211 del 24/06/2003, in
particolare dagli articoli 16 e 17.
- Lo Sponsor della sperimentazione garantisce che tutte le informazioni pertinenti relative a
sospette reazioni avverse serie inattese (Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction,
SUSAR), che abbiano avuto esito letale per il soggetto della sperimentazione o mettano in pericolo
di vita, vengano registrate e notificate al più presto al Ministero della Salute, nonché al/i CE
interessato/i, e comunque entro sette giorni di calendario da quando il promotore della
sperimentazione è venuto a conoscenza del caso, e che successive informazioni pertinenti siano
comunicate entro otto giorni dalla prima segnalazione.
- Tutte gli altri SUSAR sono notificati al Ministero della Salute e al/i CE interessato/i, al più presto
e comunque entro quindici giorni dal giorno in cui lo Sponsor della sperimentazione ne è venuto a
conoscenza per la prima volta.
- Il PI comunica immediatamente allo Sponsor le reazioni dette sopra.
Per gli studi no-profit l’attività di farmacovigilanza è regolamentata dal DM 17 dicembre 2004, che
comunque rimanda al D. Lgs. n°211 del 24/06/2003: “Il promotore unico ha l'obbligo di segnalare
al titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio o al responsabile dello sviluppo del
farmaco, gli eventi e le reazioni avverse di cui all'art. 16, commi 1 e 2, e di cui all'art. 17, commi 3 e
5 del D. Lgs. n°211 del 24/06/2003.
Pertanto, nel caso di studi no-profit, il PI è comunque tenuto a segnalare al Titolare dell’AIC tutti
gli eventi sopra riportati.
Lo Sponsor (Ufficio di Farmacovigilanza) ha l’obbligo di segnalare tali eventi/reazioni al titolare
dell’AIC o al responsabile dello sviluppo del farmaco.
Lo Sponsor è inoltre tenuto a segnalare tali eventi agli altri sperimentatori coinvolti.
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SOP 20 – Procedure di Nursing
Il Besta coniuga in modo sinergico le attività di ricerca scientifica, di diagnosi e cura – che danno
origine ad un continuo miglioramento dell’efficacia terapeutica – al fine di rispondere al bisogno di
salute secondo criteri di qualità, eticità, efficienza ed innovazione scientifica, avendo come valore di
riferimento la centralità della persona.
La Fondazione IRCCS Istituto Neurologico Carlo Besta persegue le seguenti finalità fondamentali:
• svolgere attività di assistenza sanitaria e di ricerca biomedica, sanitaria, di tipo clinico e
finalizzata alla cura (ricerca traslazionale);
• elaborare ed attuare programmi di formazione professionale e di educazione sanitaria;
• fornire supporto alle università (istruzione e formazione pre e post laurea);
• sperimentare e monitorare forme innovative di gestione e organizzazione in campo
sanitario e di ricerca biomedica.
Tali finalità, tra loro inscindibili, sono perseguite attraverso l’esercizio delle funzioni aziendali con
particolare riferimento alle attività di alta specializzazione e con l’impegno ad assicurare le relative
prestazioni, siano esse di ricerca o di assistenza, con la massima efficienza ed una costante
attenzione ai profili della qualità e dell’efficacia.
Alla luce di quanto sopra evidenziato risulta di fondamentale importanza che tutte le figure
sanitarie diano il loro apporto sia nelle attività di clinica che di ricerca.
L’infermiere che viene delegato dal PI a far parte del personale di un dato studio può svolgere per
quello studio solo le mansioni per cui è stato esplicitamente delegato.
Il coinvolgimento degli infermieri negli studi clinici potrà quindi essere parte sia della normale
attività lavorativa (con particolare attenzione agli studi clinici no-profit) sia costituire attività extra
orario con remunerazione concordata sulla base della tariffa oraria prevista per l’attività liberoprofessionale indiretta.
In tale ultimo caso il PI deve prevedere questa voce di spesa nel momento in cui prepara il budget
dello studio.
L’infermiere/a di riferimento del Servizio di Ricerca e Sviluppo Clinico, in accordo con il SITRA, ha
la responsabilità di selezionare l’appropriato personale infermieristico da assegnare ai singoli studi
e della sua formazione e tutoring generale sugli studi. L’infermiere/a del Servizio di Ricerca e
Sviluppo Clinico non ha la responsabilità della formazione specifica del personale infermieristico sui
singoli protocolli di studio che spetta al PI; l’infermiere/a può essere tuttavia di supporto a tale
formazione se richiesto dal PI. Prima dell’inizio dello studio l’infermiere dovrà effettuare un
periodo di training/formazione sullo studio nonché delle procedure previste, a cura del P.I. con il
supporto dell’ infermiere/a di riferimento del Servizio di Ricerca e Sviluppo Clinico.
Nella scelta degli infermieri per la sperimentazione sarà tenuta in considerazione l’esperienza
pregressa del personale, sia per quanto riguarda le attività generali degli studi clinici/osservazionali,
sia per quanto riguarda le attività da svolgere con i pazienti.
Le attività di competenza degli infermieri verranno stabile dal P.I. in concerto con il SITRA all’inizio
di ogni studio e l’elenco delle attività fornite, deve essere inserita nella documentazione prevista
nelle sperimentazioni profit e non profit.
La quantificazione dell’apporto del personale infermieristico avverrà a cura del P.I. che stabilirà la
quota/tempo lavoro necessaria per le attività da svolgere.
L’attività svolta sarà oggetto di supervisione periodica a cura dell’infermiere/a di riferimento del
Servizio di Ricerca e Sviluppo Clinico nonché ad opera del CTQT della Fondazione, tramite
specifici indicatori e griglie di valutazione.
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Le ore prestate al di fuori del proprio orario di servizio dovranno essere rendicontate in
un’apposita TABELLA in cui saranno specificati i dati del personale coinvolto, l’orario di servizio,
l’autorizzazione del Direttore di UO e quella del P.I. dello studio, nonché la firma di presa visione
da parte del responsabile del SITRA. Una volta compilata, tale tabella va trasmessa a cura del
S.I.T.R.A. all’UO Risorse Umane, all’UO Economico-Finanziaria e, per conoscenza, al Servizio
Ricerca e Sviluppo Clinico.
Il Servizio di Ricerca e Sviluppo Clinico fornisce supporto per le attività infermieristiche degli studi
sponsorizzati, parzialmente sponsorizzati e no-profit.
Attività che il personale infermieristico può fornire, previa formazione, agli studi:
- Contatto con i pazienti per le visite previste;
- Prelievi;
- Spedizioni al lab centralizzato;
- ECG;
- Somministrazione scale;
- Compilazione CRF;
- Gestione del farmaco;
- Contatti con i clinical Monitor dei singoli studi;
- Presenza alle visite di Monitoraggio.
Tale lista, comprendente le job description del personale infermieristico, deve essere fonte della
documentazione prevista nelle sperimentazioni profit e non profit.
Per registrare l’attività in libera professione nell’ambito di uno studio clinico, può essere utile la
tabella in allegato (appendice 10) da cui risultino specificati i dati del personale coinvolto, l’orario
di servizio, l’autorizzazione del Direttore di UO e quella del PI dello studio. Una volta compilata,
tale tabella va poi regolarmente consegnata all’UO Risorse Umane, all’UO Economico-Finanziaria
e, per conoscenza, al Servizio Ricerca e Sviluppo Clinico.
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SOP 21 – Audit, ispezioni e controllo qualità
L’audit è una revisione sistematica ed indipendente delle attività e dei documenti relativi ad uno
studio per verificare che questo sia stato condotto in accordo al protocollo, alle SOP dello
Sponsor, alle GCP/ICH, alla legislazione vigente (D.Lgs. n°211 del 24/06/2003). Gli audit possono
essere condotti dal personale del Servizio di Ricerca e Sviluppo Clinico del FINCB, su richiesta del
PI interessato, in caso di sperimentazioni sponsorizzate dal FINCB, o dall’Auditor dell’eventuale
Sponsor esterno.
Le ispezioni sono generalmente condotte dall’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), FDA ed EMEA
o da un loro delegato.
L’ispezione, a cura delle Autorità Competenti, viene comunicata tramite una lettera a: ispettori,
Sponsor, PI, CE, Direttore Generale e Direttore Sanitario della struttura con 30 giorni di
preavviso.
L’ispezione prevede un’intervista con il PI ed il personale coinvolto nello studio, la revisione della
documentazione e dei dati originali dei pazienti, una visita al CE, una visita alla farmacia, una
riunione finale e l’invio di un verbale dell’ispezione.
L’ispezione presso il Centro include una fase di preparazione, una fase di conduzione ed una fase di
elaborazione ed invio del report. Nella fase di preparazione, sono esaminati i seguenti documenti:
IB, protocollo sperimentale ed eventuali emendamenti, approvazione del CE ed autorizzazione
dell’AC, note relative alla gestione del farmaco, rapporti di Monitoraggio, laboratori coinvolti,
contratti con l’eventuale CRO. Inoltre viene elaborato ed inviato il programma di ispezione e si
eseguono la ricerca, l’esame e lo studio di documenti relativi alla patologia in studio.
La fase di conduzione include la revisione dell’Investigator’s File, la verifica della corrispondenza tra
Source Document e i dati registrati nel CRF, la verifica dei moduli di consenso informato, il
controllo delle modalità di gestione del farmaco sperimentale (composizione, produzione,
confezionamento, etichettatura, compliance, fornitura, conservazione, randomizzazione,
assegnazione del trattamento, contabilità).
Nell’ultima fase un report viene preparato dallo staff ispettivo con la supervisione del Capo
Ispettore. Il report elenca i findings:
- critici: le condizioni, le pratiche, i processi e le deviazioni dalle GCP che influiscono
negativamente sui diritti, sul benessere, sulla sicurezza e salute dei soggetti e/o sulla qualità
ed integrità dei dati. Sono findings critici inoltre le inottemperanze a rilevanti requisiti
normativi.
- maggiori: le condizioni, le pratiche ed i processi che potrebbero influire negativamente sui
diritti, sul benessere, sulla sicurezza e salute dei soggetti e/o sulla qualità ed integrità dei
dati.
- minori: tutti gli altri casi.
In caso di ispezione od audit il P.I. deve immediatamente informare il Servizio di Ricerca e Sviluppo
Clinico.
Al termine di ogni ispezione od audit, il PI ha l’obbligo di comunicarne l’esito al Direttore Generale
al Direttore Scientifico e al responsabile del Servizio di Ricerca e Sviluppo Clinico del FINCB,
consegnando copia del report o del verbale.
E’ necessario che siano sempre aggiornati: 1) l’Investigator Study file; 2) le CRF/database;
3) le cartelle dei pazienti; 4) il registro dei farmaci.
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SOP 22 – Conclusione anticipata, sospensione dello studio o chiusura di un
centro
Uno studio può anche concludersi anticipatamente o essere sospeso per un determinato periodo
di tempo per diverse ragioni. Tra le motivazioni prevedibili, che dovrebbero essere incluse nel
protocollo, vi sono senz’altro il decesso di pazienti e/o un’eccessiva tossicità/scarsa tollerabilità dei
prodotti in studio. Tra le motivazioni non prevedibili, cui questa SOP si riferisce, vi sono:
• per lo Sponsor:
- una non conformità, che sia grave e/o persistente, al protocollo, alle SOP, alle Norme di GCP
e/o alle disposizioni normative da parte di uno sperimentatore e/o Istituzione.
• per il CE:
- i risultati di studi clinici attendibili pubblicati dopo l’autorizzazione alla conduzione dello studio e
non prevedibili che indichino chiaramente che il farmaco in studio presenta effetti indesiderati
gravi.
• per il PI:
- l’arruolamento di un numero insufficiente di pazienti nel tempo previsto dal protocollo per la
fase di arruolamento;
- l’impossibilità, per qualsiasi ragione personale o professionale imprevista, di procedere nella
conduzione dello studio.
In tutti questi casi, ogni parte deve provvedere a informare tempestivamente le altre per iscritto,
oltre che verbalmente.
A seguito della conclusione anticipata/sospensione di uno studio, è responsabilità del PI assicurarsi
che:
non vengano arruolati ulteriori pazienti né vengano somministrati i farmaci in studio;
tutti i CRF dei pazienti che avessero già completato la terapia e di quelli ancora in trattamento
al momento della conclusione anticipata/sospensione dello studio vengano interamente
compilati e consegnati allo Sponsor;
il farmaco già consegnato ai pazienti venga restituito al PI o allo staff medico responsabile e
conservato in luogo sicuro, unitamente al relativo inventario;
ai pazienti che hanno assunto i farmaci in studio sia garantito un adeguato follow-up.
Nel caso la sospensione venga revocata, è responsabilità del PI assicurarsi che:
il CE abbia autorizzato il riavvio dello studio;
si sia provveduto, se necessario, a modificare il protocollo, la formulazione del farmaco, il
dosaggio, ecc., e il nuovo materiale sia conforme alle nuove specifiche.
Nel caso di studi multicentrici coordinati da FINCB il P.I. deve comunicare la chiusura dei centri
satellite al Servizio di Ricerca e Sviluppo Clinico per l’aggiornamento dell’OsSC e per la
comunicazione al CTQT.
Tale comunicazione deve altresì essere inviata al Comitato Etico del centro Satellite interessato.
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SOP 23 – Clinical Trial Quality Team
Il Clinical Trial Quality Team (CTQT) istituito con Delibera del Direttore Generale n. 148 del 23
marzo 2011 fornisce assistenza e supporto ai ricercatori nella conduzione delle sperimentazioni –
no profit per raggiungere adeguati livelli di qualità secondo il DM 15 luglio 1997, DL 211/2003, DM
17 dicembre 2004 e DL 200/2007.
Il CTQT coadiuva gli sperimentatori impegnati in ricerche no-profit:
- prima dell’inizio dello studio, nella verifica della adeguatezza e completezza della documentazione
inerente la ricerca stessa;
- durante tutto lo studio, nel monitoraggio;
- alla fine dello studio, per la verifica di tutto ciò che riguarda gli aspetti fondamentali relativi alla
conduzione della sperimentazione.
Ogni sperimentazione Clinica no-profit promossa e coordinata da FINCB prima di essere
trasmessa al CE per approvazione dovrà ottenere parere favorevole del CTQT presentando via
posta elettronica, un mese prima della seduta del CE, il seguente materiale inerente lo studio
clinico:
Protocollo
Sinossi
Flow chart riportante i passaggi chiave/trattamenti dello studio
Scheda di Budget
Il CTQT si riunisce di norma mensilmente, il calendario e i verbali delle sedute verranno resi
disponibili sul sito www.istituto-besta.it nella sezione Servizio Ricerca e Sviluppo Clinico, CTQT.
Qualora uno sperimentatore intendesse precedentemente avvalersi del supporto del CTQT nella
fase di disegno dello studio e stesura del protocollo (analisi statistica, scheda di budget, etc….),
potrà contattare la Segreteria Amministrativa del Servizio di Ricerca e Sviluppo Clinico (Tel.
02/23942321) per fissare un incontro preliminare con i membri del CTQT.
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AL TERMINE DELLO STUDIO
SOP 24 – Chiusura dello studio
La conclusione di uno studio coincide con la data dell’ultima visita dell’ultimo paziente. Per studi
multicentrici internazionali si può avere una conclusione dello studio in Italia e una conclusione nel
resto del mondo.
La conclusione dello studio implica le seguenti attività:
- Comunicazione data di fine studio: la data di conclusione dello studio deve essere
comunicata al CE dopo la visita di chiusura e dopo la risoluzione delle eventuali query aperte, e
al Servizio di Ricerca e Sviluppo Clinico. Nel caso di studi no profit farmacologi interventisti
promossi da FINCB il Servizio di Ricerca e Sviluppo Clinico provvederà all’aggiornamento
dell’OsSC entro 90 giorni dalla fine dello studio. In caso di studio con promotore diverso da
FINCB la comunicazione di conclusione dello studio al CE è a carico del promotore stesso
salvo diversi accordi con P.I.; quest’ultimo dovrà comunque darne notifica al Servizio Ricerca e
Sviluppo Clinico. in caso di studio multicentrico promosso da FINCB sarà compito del P.I. del
centro coordinatore comunicare al Servizio di Ricerca e Sviluppo Clinico le date di chiusura
dello studio presso i vari centri satellite.
- Riconciliazione del farmaco: è compito della farmacia del Centro sperimentale eseguire la
riconciliazione del farmaco e far scrivere una dichiarazione al PI nel caso il farmaco sia stato
smarrito, non sia stato riportato dal paziente, sia andato perso durante il trasporto, sia stato
assegnato in modo non corretto, sia stato assunto ad una posologia e/o per un tempo diversi
da quanto previsto dal protocollo. E’ compito dello Sponsor verificare la contabilità globale del
farmaco di tutti i Centri, spedire il farmaco in studio al sito incaricato della distruzione,
archiviare i documenti di ricevimento e successiva distruzione del farmaco.
- Gestione del materiale e della strumentazione in comodato d’uso: è necessario
spedire allo Sponsor il materiale non utilizzato o eliminarlo previo consenso dello Sponsor(ad
es. provette) e restituire allo Sponsor la strumentazione fornita in comodato per la
conduzione dello studio.
- Buste per apertura della cecità: è necessario verificare l’integrità e la raccolta delle buste
contenenti i codici di randomizzazione, e raccogliere la documentazione relativa ad eventuali
aperture dei codici, anche quella telefonica. In caso di studi farmacologici promossi da FINCB
la lista contenente i codici di randomizzazione dovrà esser consegnata in busta chiusa a ciascun
centro satellite corredata dalle indicazioni per l’apertura. Qualora sia previsto all’interno di
FINCB un centro di coordinamento dello studio reperibile 24 ore su 24 tale invio potrà esser
omesso dando informazioni ai centri sulle modalità di contatto.
- Verifica dell’archivio (files dello studio): è necessario effettuare la verifica finale
dell’Investigator’s Study File e del Trial Master File. La documentazione deve essere conservata
per almeno 7 anni dalla conclusione dello studio presso il Centro in caso di studi osservazionali
e 15 anni per quelli farmacologici (D.Lgs. n°211 del 24/06/2003). Il report di fine studio dovrà
essere conservato in entrambi i file.
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SOP 25 – Archiviazione definitiva
Il PI deve prendere accordi preventivi con lo Sponsor sulla modalità di archiviazione definitiva della
documentazione relativa. Tale attività può infatti essere a cura dello Sponsor, ma richiedere anche
la partecipazione attiva del PI e del suo staff.
In linea di massima:
- Il Patient Log e i moduli di consenso informato firmati vanno conservati per almeno 7 anni
dalla conclusione dello studio presso il Centro in caso di studi osservazionali e 15 anni per
quelli farmacologici (D.Lgs. n°211 del 24/06/2003, DM n°200 del 6 novembre 2007);
- tutti i dati e tutta la documentazione devono poter essere messi a disposizione delle
Autorità Competenti;
- sulla documentazione originale (Source Document), ad es. la cartella clinica, deve essere
chiaramente indicato che il paziente ha partecipato ad uno studio clinico, in modo che essa
non venga distrutta.
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SOP 26 – Trial Reports
A fine studio vengono prodotti i seguenti documenti:
•report statistico: viene prodotto dallo statistico che ha collaborato alla stresura del protocollo,
alla revisione della CRF e che ha controllato l’attuabilità, la validità dello studio e l’assenza di
possibili fonti di bias;
•report clinico: viene prodotto da un clinico che ha partecipato allo studio o da un Medical Writer
esterno allo studio, utilizzando i risultati riportati nel report statistico.
Le Linee Guida ICH “Structure and Content of Clinical Study Reports” E3 30 Novembre 1995
danno indicazioni su come strutturare un report clinico.
E’ possibile anche produrre un unico report di fine studio che includa sia la parte statistica sia
quella clinica (report statistico-clinico).
Per i trial di lunga durata può essere necessario un report semestrale. Prima di avviare lo studio, o
comunque il prima possibile, occorre decidere chi redigerà il report finale.
Anche nel caso in cui non collabori alla stesura, il PI deve comunque valutare il report e firmarlo
dopo averne controllato l’accuratezza. Prima di firmare, il PI deve controllare che:
- La descrizione della popolazione di pazienti corrisponda ai dati in possesso dell’UO
- I metodi descritti nel report riflettano le modalità di conduzione dello studio, compresi violazioni
del protocollo e drop-out.
- Incidenza e natura degli eventi avversi siano descritti accuratamente.
- I dati siano stati analizzati in base ai metodi descritti nel protocollo, di nuovo comprendendo
violazioni e drop-out.
- Le conclusioni cui giunge il report, in base a risultati e analisi statistica, siano corrette.
Eventuali problemi o inesattezze riscontrati nel report vanno risolti con l’eventuale Sponsor
esterno prima che il PI dia l’assenso, apponendo la propria firma, al report stesso.
Una volta che lo studio è terminato, i risultati vanno inviati al Servizio di Ricerca e Sviluppo
Clinico.
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APPENDICI
Appendice 1: Delegation Form.
DELEGATION FORM
Investigatore Principale (P.I.): ________________
Protocollo n° : ___________________
Nome Centro: ________________________
Numero Centro: __________________
Nome
Qualifica
Compiti
nello
studio
(*)
Firma
Iniziali
Scrivere
0,1,2,3,4,5,6,7,8,9
Periodo di
coinvolgimento
nello studio
Principal
investigator
(*) Compiti: (a) Screening pazienti; (b) Consenso Informato; (c) Effettuare visite studio; (d) Somministrare farmaco; (e)
Compilare CRF; (f) Firmare CRF; (g) Raccogliere campioni biologici; (h) Altro, specificare;
Accettato da:
________________________
Firma P.I.
_____________________
Data
Confermato (a fine dello studio):
________________________
Firma P.I.
_______________________
Data
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Appendice 2: Documentazione CE.
STUDI OSSERVAZIONALI /
EPIDEMIOLOGICI
STUDI INTERVENTISTICI
1. CTA FORM per CE e AC e Lista 1 A o 1 B
2. Domanda di autorizzazione a Presidente CE e AC
3. Sinossi in italiano dello studio e in inglese
4. Elenco centri partecipanti
5. Protocollo di studio e relativi allegati
6. Rappresentazione schematica dello studio (Flow chart)
7. Investigator's Brochure
8. Autorizzazione ministeriale all'immissione in commercio (AIC) o foglietto illustrativo
9. Scheda tecnica dispositivo medico
10. Scheda raccolta dati (CRF)
11.Copertina OsSC Codice EudraCT
12. Certificato marchio CE
13. Notifica ricerca al Ministero della Salute
14. Parere Unico del CE del centro coordinatore
15. Copia del parere espresso da altri centri partecipanti (se disponibile)
16. Modulo di informazione per il paziente (in italiano)
17. Modulo per la raccolta del consenso informato
18. Lettera per il medico di medicina generale (se prevista)
19. Modulo di consenso trattamento dati personali
20. Polizza assicurativa
21. Ricevuta del pagamento CE (solo per trial con sponsor profit)
22. Proposta di convenzione economica
23. Scheda di Budget
24. Curriculum PI
25. Dichiarazione sponsor gratuità farmaco dopo commercializzazione (se previsto)
26. Dichiarazione del Promotore per studi interventistici farmacologici no profit
27. Dichiarazione pubblica di conflitto d'interesse per studi no profit
28. Modulistica centro specifico
FARMACI FARMACI DISPOSITIVI
MEDICI
FASI
FASE
I-III
IV
X
X
X
X
X
X
X
X
1
1
1
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
4
4
X
X
X
X
X
X
X
2
X
3
X
1
1
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
Farmacologico
Non
Farmacologico
X
X
X
X
X
X
X
1
X
X
X
5
USO
COMPASSIONEVOLE
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
1 - Solo multicentrici, 2 - Se dispositivo medico in commercio, 3 - In caso di assenza di marchio CE o nuova indicazione / destinazione d'uso, 4 - Solo se è prevesti anche l'utilizzo di dispositivi
medici
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Appendice 3: Check-list per avvio Centri.
Protocollo n°
Titolo:
P.I.:
Monitor:
Centro n°:
Nome Centro:
Investigatore:
______________________
_______________________
________________________
Parere CE
C.I.
Data
Vers. Data
Autorizzazione
C. Tratt. Dati
Data
Vers. Data
Contratto
Lett. MMG
Data:
Vers. Data
Se Besta Promotore
SI
S.V
Data _______
NO
Data
Firma P.I.
Avvio Centro
OsSC
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Appendice 4: Informativa e Consenso Trattamento Dati Personali.
Informativa e manifestazione del consenso al trattamento dei dati personali (1)
Titolari del trattamento e relative finalità
Il Centro di sperimentazione (indicare il nome del centro) e l'Azienda farmaceutica (indicare il nome
del promotore), che ha commissionato lo studio che Le è stato descritto, ciascuno per gli ambiti di
propria competenza e in accordo alle responsabilità previste dalle norme della buona pratica
clinica (d.l. 211/2003), tratteranno i Suoi dati personali, in particolare quelli sulla salute e, soltanto
nella misura in cui sono indispensabili in relazione all'obiettivo dello studio, altri dati relativi alla Sua
origine, ai Suoi stili di vita e alla Sua vita sessuale (ecc.) (variabili da specificare a seconda delle
caratteristiche dello studio), esclusivamente in funzione della realizzazione dello studio e a fini di
farmacovigilanza.
A tal fine i dati indicati saranno raccolti dal Centro di sperimentazione e trasmessi all'Azienda
farmaceutica e alle persone o società esterne che agiscono per loro conto, tra le quali ... (inserire gli
estremi identificativi di almeno uno dei terzi cui i dati saranno trasmessi) anche in Paesi non
appartenenti all'Unione europea che non garantiscono un adeguato livello di protezione dei dati
personali (da inserire nel caso si preveda di trasferire i dati al di fuori dell'Ue specificando gli estremi
identificativi dei destinatari). (2)
Il trattamento dei dati personali relativi a ... (variabili da specificare a seconda delle caratteristiche dello
studio) è indispensabile allo svolgimento dello studio: il rifiuto di conferirli non Le consentirà di
parteciparvi (Indicare inoltre gli eventuali dati che possono invece essere forniti facoltativamente).
Natura dei dati
Il medico che La seguirà nello studio La identificherà con un codice: i dati che La riguardano
raccolti nel corso dello studio, ad eccezione del Suo nominativo, saranno trasmessi all'Azienda
farmaceutica, registrati, elaborati e conservati unitamente a tale codice, alla Sua data di nascita, al
sesso, al Suo peso e alla Sua statura (tutte le variabili di cui sopra da precisare secondo le specifiche
dello studio). Soltanto il medico e i soggetti autorizzati potranno collegare questo codice al Suo
nominativo.
Modalità del trattamento
I dati, trattati mediante strumenti anche elettronici, saranno diffusi solo in forma rigorosamente
anonima, ad esempio attraverso pubblicazioni scientifiche, statistiche e convegni scientifici. La Sua
partecipazione allo studio implica che, in conformità alla normativa sulle sperimentazioni cliniche
dei medicinali, il personale dell'Azienda farmaceutica o delle società esterne che eseguono per
conto della prima il monitoraggio e la verifica dello studio, il Comitato etico e le autorità sanitarie
italiane e straniere potranno conoscere i dati che La riguardano, contenuti anche nella Sua
documentazione clinica originale, con modalità tali da garantire la riservatezza della Sua identità.
Esercizio dei diritti
Potrà esercitare i diritti di cui all'art. 7 del Codice (es. accedere ai Suoi dati personali, integrarli,
aggiornarli, rettificarli, opporsi al loro trattamento per motivi legittimi, ecc.) rivolgendosi
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direttamente al centro di sperimentazione (indicare il nome di una persona fisica o di un ufficio
responsabile e un recapito) o, per il suo tramite, all'azienda farmaceutica.
Potrà interrompere in ogni momento e senza fornire alcuna giustificazione la Sua partecipazione
allo studio: in tal caso, i campioni biologici a Lei correlati verranno distrutti. Non saranno inoltre
raccolti ulteriori dati che La riguardano, ferma restando l'utilizzazione di quelli eventualmente già
raccolti per determinare, senza alterarli, i risultati della ricerca.
Consenso
Sottoscrivendo tale modulo acconsento al trattamento dei miei dati personali e al loro
trasferimento al di fuori dell'Unione europea (da inserire se effettuato specificando gli estremi
identificativi dei destinatari) per gli scopi della ricerca nei limiti e con le modalità indicate
nell'informativa fornitami con il presente documento.
Nome e Cognome dell'interessato (in stampatello) ______________________
Firma dell'interessato ______________________
Data ______________________
(1) Da sottoporre agli interessati unitamente al modulo di consenso informato che descrive le caratteristiche scientifiche dello
studio, anche mediante integrazione dello stesso.
(2) Quando non è possibile conoscere al momento della redazione dell'informativa l'elenco completo dei soggetti terzi a cui i dati
saranno trasmessi anche in paesi extra-UE occorre specificare come e quando l’elenco completo verrà reso disponibile.
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Appendice 5: Riconciliazione Farmaco.
FINAL INVESTIGATIONAL PRODUCT ACCOUNTABILITY FORM
Protocol Number :
Title:
Investigator:
Sponsor: Fondazione IRCCS Istituto Neurologico Carlo Besta
Center Number:
Total Amount of
Investigational
Product
Unit (patients
kits, canisters,
bottles, tablets,
other…)
Batch
Number
Expiry Date
A
Units
delivered
B
C
Units returned to
the Sponsor or
Units
Units not
dispensed dispensed destroyed locally
to patients
to
patients
Reconciliation
A=B+C
(please comment any
discrepancy)
Investigator: ___________________
Monitor:
____________________
Signature*:
___________________
Signature*:
____________________
Date:
___________________
Date:
____________________
* to be signed when all lines are completed and the form is collected from the investigational site
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Appendice 6: Patient Log.
Protocol Number:
Investigator:
First name *
Titolo:
Sponsor:
Last Name*
Center Number:
Date of Birth
Sex
(M/F)
Date of informed
consent signature
Screening n.
Randomisation n.**
(*) Columns to be darkened before making a copy of the form for TMF
(**) For screening failure write (N/A)
INVESTIGATOR:______________________
Signature:___________________________
Note: to be signed, dated when all lines are completed or enrolment is closed
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Date:____________________
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Appendice 7: Struttura di un protocollo.
Il protocollo va strutturato in capitoli; i principali sono qui di seguito elencati, ma è possibile
aggiungerne altri:
A) titolo della ricerca, codice identificativo, data, sperimentatore principale, cosperimentatori, responsabile statistico e responsabile del monitoraggio dei dati;
B) riassunto dello studio;
C) introduzione e razionale;
D) obiettivi;
E) disegno dello studio;
F) popolazione: criteri di selezione e di esclusione dei pazienti;
G) trattamento, tossicità e dosi (modalità, criteri e tempi di somministrazione dell’intervento
terapeutico e non); se il trattamento prevede l’utilizzo di farmaci: criteri per la definizione della
tossicità dei trattamenti; modifiche delle dosi e dei tempi di somministrazione;
H) valutazione della risposta: monitoraggio dei pazienti, criteri di valutazione della risposta e
gestione degli eventi avversi;
I) aspetti etici e raccolta consenso informato;
J) analisi statistica;
K) responsabilità e politica di pubblicazione;
L) studi ancillari;
M) aspetti organizzativi;
N) bibliografia.
A)
1.
2.
3.
4.
Nella prima pagina del protocollo:
titolo della ricerca e fase di sperimentazione;
codice protocollo;
promotore;
sperimentatore principale, co-sperimentatori, responsabile statistico
monitoraggio;
5. piè di pagina: numero progressivo e data versione del documento.
e
responsabile
B) Riassunto dello studio:
Sinossi che riassuma le principali caratteristiche dello studio.
C) Introduzione e razionale:
Lo stato dell’arte e le ragioni che hanno portato a voler verificare sperimentalmente l’ipotesi
formulata descrivendo:
la patologia oggetto di indagine;
le modalità di trattamento disponibili evidenziando i pro ed i contro delle diverse terapie
standard disponibili;
nel caso di trattamenti sperimentali occorre riassumere l’insieme dei dati forniti dagli studi
delle fasi precedenti o della ricerca pre-clinica nel caso si tratti di studi di fase 1.
D) Obiettivi:
esplicitare l’obiettivo primario (end-point primario misurabile) della sperimentazione, in base al
quale è effettuato il calcolo della numerosità del campione, indicando:
le caratteristiche specifiche della malattia;
le modalità di trattamento;
51
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il beneficio atteso.
Gli eventuali altri quesiti da verificare andranno indicati come end point secondari.
E) Disegno dello studio:
vanno specificati:
la fase sperimentale (I, II, III, IV, caso controllo, coorte, etc.);
l’organizzazione mono o pluricentrica della ricerca;
la modalità di assegnazione del trattamento;
l’eventuale uso di randomizzazione;
il tipo di disegno statistico per l’allestimento di gruppi a confronto;
diagramma di flusso che evidenzi i nodi decisionali essenziali dello studio (flow chart).
F) Popolazione:
chiari criteri di inclusione ed esclusione dei pazienti. Se si prevedono test biochimici o marcatori
biologici occorre definire:
le corrispondenti metodiche analitiche;
le unità di misura;
i valori soglia rispetto ai quali classificare i risultati dei test.
G) Trattamento, tossicità e dosi:
Le modalità di trattamento da descrivere si differenziano in relazione all’oggetto di studio della
ricerca:
per i trattamenti chirurgici occorre specificare la tecnica d’intervento;
per le terapie radianti si devono descrivere il tipo di energie, la sorgente, i tempi di
somministrazione, il frazionamento e i campi da irradiare;
per ogni farmaco da somministrare si dovrà riportare la via di somministrazione, il dosaggio
pianificato, la periodicità e il numero di cicli da seguire.
Per quanto riguarda la tollerabilità nel protocollo andranno riportate:
modalità e tempistica degli effetti collaterali;
le scale da utilizzare per individuare l’intensità.
Nel caso di tossicità frequenti e gravi già note in partenza, per uniformare il comportamento dei
singoli ricercatori, è necessario prevedere i criteri di modifica delle dosi e dei tempi di
somministrazione in funzione della comparsa di effetti collaterali, indicando anche le condizioni
previste per la sospensione del trattamento.
H) Valutazione della risposta:
Ad ogni obiettivo della ricerca deve corrispondere un indicatore ovvero uno o più parametri da
misurare secondo una tempistica ben definita. Per valutare l’attività di un trattamento devono
essere precisati:
gli strumenti diagnostici utilizzati per identificare la malattia presente;
i tempi di rivalutazione delle indagini strumentali;
i criteri per stabilire se il paziente ha risposto o meno al trattamento;
se si vuole valutare la mortalità occorre specificare quali siano le modalità attraverso cui
ottenere le informazioni sullo stato di vita del soggetto nel corso del tempo;
se si utilizzano indicatori quali sopravvivenza libera da progressione o ripresa dalla malattia si
deve ricorrere ad una serie di esami strumentali di cui va indicato il tipo e al periodicità di
esecuzione (per studi di tipo comparativo è necessario che i bracci di trattamento siano
sottoposti agli stessi esami strumentali e con uguale periodicità).
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i criteri di valutazione della tossicità ed una specifica sezione riguardante gli eventi avversi gravi
in cui si deve specificare:
Raccolta e trasmissione degli eventi avversi gravi
Tutti gli eventi avversi gravi che si verifichino nel corso del trattamento e nei 30 giorni successivi
all’interruzione del trattamento dovranno essere raccolti e trasmessi entro 24 ore dal momento in
cui lo sperimentatore è venuto a conoscenza dell’evento utilizzando la Scheda di segnalazione
eventi avversi gravi.
Tutti gli eventi avversi considerati correlati all’uso dei farmaci in studio e che configurino una
forma di tossicità dovranno essere riportati nelle schede di raccolta dei dati sulla tossicità dei
trattamenti.
Codifica del nesso causale tra trattamento ed evento inesistente:
improbabile: l’evento avverso è dovuto ad una causa alternativa più probabile (i.e. farmaci o
malattie concomitanti), e/o la relazione temporale suggerisce come improbabile la relazione
causale.
possibile: l’evento avverso potrebbe dipendere dall’uso del farmaco, non essendoci evidenze
conclusive di cause alternative, ed essendo plausibile la relazione temporale, una relazione causale
non può essere esclusa.
probabile: l’evento avverso potrebbe dipendere dall’uso del farmaco, essendo supportato dalla
relazione temporale e non essendo verosimili altre cause.
certo: l’evento avverso è conosciuto come possibile reazione avversa del farmaco in studio e non
ci sono ragionevoli spiegazioni alternative.
I) Aspetti etici:
Le procedure riportate nello studio riguardanti la conduzione, lo svolgimento e la documentazione
devono essere approntate per assicurare che si tenga fede ai principi etici riportati nella
Dichiarazione di Helsinki e sue revisioni.
- Prima della registrazione, tutti i pazienti potenzialmente eleggibili dovranno ricevere le
informazioni complete sullo studio.
- Per poter essere registrati sarà necessario che i pazienti diano il consenso al trattamento dei dati
personali in forma anonima ed aggregata, ai sensi della legge 196/03.
- Ove applicabile, una lista di decodifica del codice paziente esisterà esclusivamente presso i singoli
centri partecipanti e/o presso il centro di coordinamento dello studio.
J) Considerazioni statistiche:
In questa sezione si devono riportare:
le informazioni sulle modalità di calcolo del campione;
l’elenco delle variabili da analizzare;
la definizione delle popolazioni di riferimento (ITT, per protocol, per treatment);
i metodi statistici da utilizzare.
K) Responsabilità e politica di pubblicazione:
Nel caso di studi multicentrici è importante evidenziare la struttura organizzativa sottostante e il
ruolo dei diversi organismi scientifici e amministrativi che vi partecipano, oltre a:
i diritti e responsabilità relativi alla “proprietà dei dati;
le modalità con cui i risultati saranno presentati alla comunità scientifica.
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L) Studi ancillari:
Se previsti va predisposta una sezione specifica del protocollo dove si precisino:
materiali biologici da esaminare (siero, plasma, tessuto tumorale);
le modalità di conservazione degli stessi;
le tecniche analitiche previste.
E’ necessario redigere un consenso informato a parte per gli studi ancillari.
M) Aspetti organizzativi:
− Registrazione e randomizzazione
Se siamo di fronte ad uno studio randomizzato si devono riportare:
tipo di randomizzazione;
elenco degli eventuali fattori di stratificazione;
rapporto di allocazione tra i trattamenti e la condotta da rispettare per inserire un nuovo
paziente nello studio. (nel caso di sperimentazioni multicentriche la randomizzazione è di
solito centralizzata presso un centro coordinatore di cui va precisato: indirizzo, recapito
telefonico ed orari di funzionamento del servizio).
− Visite di monitoraggio con modalità e tempistica
− Gestione degli eventi avversi
N) Bibliografia
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Appendice 8: Scheda di Budget.
Codice Prot.
Sperimentatore:
Titolo:
Terapia Sperimentale:
N. pazienti previsto:
A) Prestazioni diagnostiche strumentali e di laboratorio:
Indagine/Prestazione
Servizio
erogante
n. totale di
prestazioni previste
nel corso della
Costo unitario per
paziente
Costo totale per n.
___ pazienti
Costo Totale
B) Oneri terapie addizionali (farmaci, trattamento radiante, dispositivi, etc)
Terapie addizionali
n. trattamenti
Costo unitario
per paziente
Costo totale per n. ___
pazienti
Costo Totale
C) Prestazioni medico - specialistiche (consulenza):
Consulenza (disciplina)
n. consulenze previste
Costo totale
Costo Totale
D) Altri oneri assistenziali:
Ricovero
N. giorni
Costo per paziente
Costo totale per n. ___ pazienti
Costo Totale
E) Servizi*:
Voce
Costo totale
Costo Totale
*Per servizi si intendono, a titolo indicativo e non esaustivo, le seguenti voci:
Sviluppo e-Crf, Monitoraggio, Preparazione e Confezionamento Farmaco, Spedizioni, Processamento Campioni per Sottostudi
COSTO TOTALE SPERIMENTAZIONE (A+B+C+D+E) =
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Appendice 9: Lista degli esami eseguibili in urgenza (entro 1 ora) o comunque
in giornata.
(adattato dall’allegato 2 della procedura di Istituto PR05a):
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ACIDO VALPROICO
ALB LIQUOR / ALB SIERO
ALBUMINA
ALBUMINA LIQUOR
ALBUMINA SIERO
ALBUMINURIA
ALDOLASI
AMICACINA
AMILASI
AMILASI PANCREATICA
AMILASURIA
AMMONIEMIA
ANTICORPI ANTI HIV
ANTIGENE CARBOIDRATICO CA
125
ANTIGENE CARBOIDRATICO CA
15.3
ANTIGENE CARBOIDRATICO CA
19.9
ANTITROMBINA TERZA
AZOTEMIA
AZOTURIA
BATTERIOSCOPICO
BILIRUBINA FRAZIONATA
BILIRUBINA TOTALE
CALCEMIA
CALCIO IONIZZATO
CALCIO URINARIO
CARBAMAZEPINA CBZ
CITOMETRIA LIQUORALE
CLORO URINARIO
CLORUREMIA
CLORURI LIQUOR
COMMENTO EMOCROMO
FORMULA
CREATINFOSFOCHINASI
CREATININA CLEARANCE
CREATININA URINARIA
CREATININEMIA
D-DIMERO
DIFENILIDANTOINA
EMOCROMO PIASTRINE
EMOGASANALISI
EMOGASANALISI
ESAME URINE
FENOBARBITAL
FENOTIPO RH
FIBRINOGENO
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FORMULA LEUCOCITARIA
FOSFATASI ALCALINA
FOSFATI URINARI
FOSFOREMIA
GAMMA GLUTAMIL
TRANSPEPTIDASI
GENTAMICINA
GLICEMIA
GLICOSURIA (g/L)
GLUCOSIO LIQUOR
GRUPPO ABO E RH(D)
LATTICODEIDROGENASI
LATTICODEIDROGENASI (LIQUOR)
LITIEMIA
LUPUS ANTICOAGULANT
MAGNESEMIA
MAGNESIO URINARIO
MIOGLOBINEMIA
MIOGLOBINURIA
OMOCISTEINA PLASMATICA
OSMOLALITA'
POTASSIEMIA
POTASSIO URINARIO
PROTEINA C REATTIVA
PROTEINE TOTALI
PROTEINE TOTALI LIQUORALI
PSEUDOCOLINESTERASI
RETICOLOCITI
RICERCA ALLOANTICORPI EMAZIE
SIDEREMIA
SISTEMA KELL
SODIEMIA
SODIO URINARIO
TEMPO DI PROTROMBINA
TEMPO DI TROMBOPLASTINA
PARZIALE ATT.
TEST DI CORREZIONE APTT
(RATIO)
TEST DI CORREZIONE PT (INR)
TEST DI GRAVIDANZA
TRANSAMINASI OSSALACETICA
TRANSAMINASI PIRUVICA
TROPONINA-T
VANCOMICINA
VELOCITA' DI
ERITROSEDIMENTAZIONE
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Appendice 10: Registrazione dell’attività in libera professione nell’ambito di
uno studio clinico.
Studio Clinico____________________
RENDICONTAZIONE ORE EFFETTUATE NEL MESE DI:
DATA
ORE EFFETTUATE
NOMINATIVO
FIRMA
Il Principal Investigator
Il Direttore di UO
Il Responsabile Sitra
___________________
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