Inibitori non nucleosidici delle trascriptasi inverse(NNRTIs)
La famiglia di virus a RNA che merita trattazione particolare è quella dei Retrovirus, responsabili
della sindrome da AIDS e della leucemia dei linfociti T.
Nei retrovirus, il virus contiene l’enzima transcrittasi inversa che è in grado di sintetizzare una
molecola di DNA sullo stampo di RNA virale.
Questa copia del DNA viene integrata nel genoma della cellula ospite, con formazione del
cosiddetto provirus,e viene trascritta sia nell’RNA genomico sia nell’nRNA per essere poi tradotto
in proteine virali.
NNRTIs sono una classe di farmaci anti-HIV. quando un NNRTIs è usato in combinazione con altri
farmaci anti_HIV,di solito un totale di 3 farmaci,allora questa combinazione terapeutica può
bloccare la replicazione dell’HIV nel sangue. Le Nevirapina, Delavirdine, Efavirenz sono approvate
dalla FDA per l’uso in terapie combinate e prevengono le cellula T dal divenire infette da HIV.
Quando l’HIV infetta una cellula copia il proprio codice genetico nelle cellule del DNA. In questo
modo la cellula è “programmata” per creare nuove copie di HIV. Per infettare le cellule T bisogna
convertire il suo RNA nel DNA. Per effettuare questo processo l’enzima della trascriptasi inversa
ha bisogno dell’ HIV.
NNRTIs si attaccano loro stesse alla trascriptasi inversa e prevengono l’enzima dalla conversione
RNA a DNA. Di contro il materiale genetico sano della cellula e previene la cellula dal produrre
nuovi virus.
NNTRIs hanno in comune un certo numero di caratteristiche: resistenze virali a rapida e frequente
insorgenza in monoterapia(gli inibitori nucleosidicihanno resistenza virale a insorgenza
progressiva);spettro antivirale limitato solamente allHIV;alto indice di selettività,che permette la
somministrazione a dosaggi elevati.
Gli inibitori non nucleosidici della trascriptasi inversa sono degli inibitori non competitivi.
Essi si legano direttamente all’enzima virale, senza subire trasformazioni (fosforilazioni) da parte
degli enzimi cellulari. Tra questi inibitori non nucleosidici, la nevirapina ed efavirenz sono induttori
enzimatici del citocromo T3A, mentre le delavirdina è un inibitore enzimatico dello stesso.
Gli inibitori non nucleosidici presentano un effetto sinergico con gli inibitori nucleosidici della
trascriptasi inversa.
Indicazioni privilegiate degli NNRTIs (sempre in tri-terapia): controindicazioni ed intolleranze
verso gli indicatori della proteasi HIV, soggetti a compliance scarsa, encelopatie da HIV.
Nevirapina
Inibitore non nucleosidico della trascriptasi inversa del solo HIV-1 agisce bloccando le RNA e le
DNA polimerasi, chimicamente è un dipirido diazepinone basica e molto lipofila ha una azione
sinergica con la zilovulina e gli altri nucleosidi anti-trascriptasi inversa e con gli inibitori delle
proteasi dell’HIV.
La farmacocinetica è di tipo lineare, l’assorbimento è rapido la biodisponibilità orale è del 95%
l’emivita è prolungata: 21 44 ore; per effetto di autoinduzione metaboplica.
Il farmaco passa nel latte materno ed attraversa la placenta, l’eliminazione renale è del 90%.
Buona tolleranza, in particolare assenza della tossicità ematologica e neurologica, è possibile
osservare tossicità epatica ma soprattutto può provocare reazioni cutanee molto severe.
E’ metabolizzata dal sistema citrocromo P450.
È indicata nel trattamento delle infezioni da HIV soprattutto i presenza di una encefalite, in virtù
della buona diffusione nel liquor in tri-terapia associata a due nucleosidi anti-HIV; si somministra
con la posologia di 200 mg/die nelle prime due settimane in seguito 400 mg/die in una sola dose
quotidiana a stomaco pieno sempre associato alla zidovudina (500 600 mg/die) o altri inibitori della
trascriptasi inversa.
Delavirdina
Inibitore non nucleosidico della trascriptasi inversa, in monoterapia resistenza virale rapida ma la
l’associazione con altri nucleosidi anti-HIV (zidovudina, stavudina) rallenta la comparsa di mutanti
resistenti.
Biodisponibilità orale buona (85%), emivita plasmatica 2,5 - 4,1 ore; eliminazione renale al 51% e
fecale al 44%. Lievi eruzioni cutanee possono essere però anche severe, elevata emototossicità.
Interazione utile con gli inibitori nucleosidici ad esempio zidovudina e stavudina; da evitare invece
interazioni con statine metabolizzate, con difanpicina, con abacavir per aumento di reazioni
cutanee.
È indicata in tri-terapia anti-HIV associata con due nucleosidi anti-HIV allo scopo di tenere in
riserva gli inibitori della proteasi. La somministrazione è orale a digiuno con una bibita acida ad
esempio succo d’arancia in compresse da 100 – 200 mg, posologia media 400 mg tre volte al dì.
Efavirenz
Lo spettro antivirale è solo per l’HIV-1, l’assorbimento digestivo influenzato da un pasto grasso o
con succo di pompelmo, ha una emivita molto lunga 40 – 50 ore che permette la sua
somministrazione in una sola dose giornaliera.
Ha un legame molto elevato con le proteine plasmatiche (99%).
Le interazioni utili sono con gli inibitori nucleosidici della trascriptasi inversa, mentre da evitare
con l’abacavir e con gli inibitori delle proteasi e gli antifungini azolici, con gli estroprogestinici
(rischio di insuccesso).
Risulta neuro tossica provocando cefalea insonnia e vertigini, epatotossica con effetti teratogeni; è
controindicata nelle insufficienze epatiche, in gravidanza ed in allattamento. La posologia è di 600
mg/die.
Dott. Antonio Nesci
Scuola di Specializzazione
Farmacia Ospedaliera
I Anno
Bibliografia
AIDS Therapy. Raphoel Dolin – Henry Masur, Michoel S. Savag.
Hawi, A Bell G. Preformulation studies of nevirapine, a reverse transcriptase. Pham Res 1994,
11(10,Suppl.) Abst PDD 7246.
New study of combination AIDS therapies to begin. PAREXEL International Corp. Press Release
1995, February 21.
In development: New medicines tor AIDS. Pharmaceutica.
Research and Manufacturers of America 1994, September.
