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Juvenile Idiopathic Arthritis:
inquadramento storico-classificativo
F. Fantini
Cattedra di Reumatologia dell'Università di Milano; Dipartimento di Reumatologia Istituto Ortopedico Gaetano
Pini, Milano
Sebbene la prima descrizione storica in letteratura di una poliartrite cronica in età infantile fosse apparsa
più di 25 anni prima (Cornil, 1864), la prima monografia su “Reumatismo nodoso (poliartrite deformante)
nel bambino” si deve a Diamant-Berger, che la pubblicò nel 1890. Sulla scorta dell’analisi di 35 casi, di cui
3 personali, l’Autore concludeva che nel bambino la poliartrite colpiva di preferenza le grandi
articolazioni, aveva insorgenza spesso acuta e decorso remittente, poteva causare disturbi della crescita e
che nel complesso la prognosi era migliore nel bambino rispetto all’adulto.
Nel novembre 1896, Still, pediatra londinese, presentò davanti alla società chirurgica di Londra una
memoria su una “new chronic joint disease in children”, che egli distingueva dagli altri reumatismi cronici
dell’infanzia per le seguenti caratteristiche: insorgenza precoce (prima della seconda dentizione),
preferenza per il sesso femminile; esordio insidioso con febbre, sudorazione, anemia, compromissione
dello stato generale ed eruzioni cutanee fugaci; tumefazione elastica fusiforme delle articolazioni senza
alterazioni ossee; linfadenomegalia e splenomegalia; evoluzione cronica per poussées successive fino
all’esito letale; possibilità di interessamento delle sierose (in particolare pericardite).
In Inghilterra la denominazione di malattia di Still venne ad abbracciare tutto lo spettro delle forme
infantili dei reumatismi cronici primari, mentre in molti paesi dell’Europa continentale (Italia compresa) la
denominazione di morbo o sindrome di Still venne riservata alla sola forma a esordio acuto con
manifestazioni sistemiche.
Nel 1944 Wissler descriveva con la denominazione di “Subsepsis hyperergica” 5 casi di una forma
infantile caratterizzata da febbre elevata, adenopatia, eruzione cutanea e leucocitosi. Nel 1946 Fanconi
descriveva un sesto caso di questa forma, denominandola “Subsepsis allergica”, sostenendo l’opinione che
doveva essere differenziata sia dal Reumatismo Articolare Acuto che dal vero morbo di Still.
Nella descrizione originaria dei due Autori di lingua tedesca, la sindrome di Wissler-Fanconi aveva un
decorso a poussées, ma con guarigione senza sequele nel giro di qualche mese o di qualche anno.
L’osservazione successiva da parte di numerosi Autori ha fatto rientrare questa forma nell’alveo del
morbo di Still, di cui non costituirebbe che una variante caratterizzata dalla predominanza dei sintomi
sistemici e dallo scarso o nullo interessamento (almeno inizialmente) delle articolazioni.
Nel 1963 Marian Ropes, presidente dell'American Rheumatism Association (ARA) istituiva un apposito
comitato con il compito di definire i criteri classificativi per l'artrite reumatoide giovanile (JRA).
Questi criteri, inclusa una lunga lista di diagnosi di esclusione, vennero elaborati sulla base dell'esperienza
clinica del comitato di esperti, e venne proposto che il termine Juvenile Rheumatoid Arthritis doveva
essere riservato alle forme di artrite cronica che insorgevano nei soggetti di età inferiore ai 16 anni, e che la
diagnosi doveva essere fondata sulla dimostrazione di segni obiettivi di interessamento articolare di natura
infiammatoria.
Modificazioni ai criteri originali vennero apportate nel 1976 quando venne introdotta la classificazione in
base al tipo di esordio, considerando le manifestazioni della malattia nei primi 6 mesi di decorso.
Per la diagnosi di JRA è necessario che l'artrite (definita come tumefazione o versamento articolare
oppure presenza di almeno 2 dei seguenti segni: limitazione del movimento, dolore alla pressione o con il
movimento, termotatto positivo) duri da almeno 6 settimane e che siano state escluse tutte le altre cause
di artrite nell'infanzia.
Vengono riconosciuti 3 tipi di esordio: sistemico, poliarticolare e pauciarticolare. L'JRA viene definita ad
esordio sistemico quando l'artrite è accompagnata da febbre intermittente persistente (puntate
quotidiane o biquotidiane fino a 103 F e oltre per almeno 2 settimane consecutive) con o senza il
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caratteristico rash o interessamento di altri organi.
In assenza di artrite la diagnosi è probabile se sono presenti la tipica febbre ed il tipico rash; per una
diagnosi definita tuttavia è necessario che sia presente anche l'artrite come sopra definita.
Se nei primi 6 mesi di malattia non è presente la sintomatologia febbrile come sopra specificata, l'esordio è
definito di tipo pauciarticolare (oligoartrite) se sono interessate non più di 4 articolazioni, di tipo
poliarticolare se sono interessate più di 4 articolazioni (per questo computo vengono considerate singole
articolazioni quelle del rachide cervicale, quelle carpali di ciascuna mano e quelle tarsali di ciascun piede,
mentre vengono considerate individualmente le piccole articolazioni delle dita delle mani e dei diti dei
piedi).
Il tipo non viene cambiato anche se nel decorso successivo compaiono manifestazioni cliniche più
caratteristiche di un altro tipo.
Nel 1986 i criteri per la classificazione dell'JRA vennero riesaminati da un comitato ad hoc dell'ARA sulla
scorta di un dettagliato database riguardante 250 soggetti al fine di valutare l'accuratezza della diagnosi e la
validità della classificazione in base ai tipi di esordio.
Le conclusioni dello studio furono:
1) che tutte le definizioni dei criteri del 1972 per la classificazione dell'JRA dovevano essere mantenute;
2) che l'aggiunta dei tipi di esordio (onset) con la revisione dei criteri del 1976 veniva convalidata;
3) che il decorso (course) della malattia dopo il periodo di esordio di 6 mesi rivestiva altrettanta
importanza del tipo di esordio ai fini della prognosi (outcome);
4) che la classificazione corrente sarebbe dovuto essere allargata per includere i sottotipi di decorso.
Considerando l'evoluzione della malattia nel periodo da 6 mesi a 4 anni dopo il suo inizio, 3 modalità di
decorso venivano osservate: remissione, decorso poliartritico e decorso oligoartritico.
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Nel 1977, anno internazionale del reumatismo, veniva tenuto ad Oslo, promosso dalla WHO e
dall'EULAR un workshop internazionale su "The care of Rheumatic Children", durante il quale veniva
proposta una nuova nomenclatura e classificazione delle malattie reumatiche dell'infanzia (Wood, 1978).
Si convenne di chiamare Juvenile Chronic Arthritis (JCA) tutte le forme di artrite cronica primaria
insorte prima del 16mo compleanno della durata di almeno 3 mesi.
La diagnosi è appropriata soltanto dopo aver escluso una lunga serie di condizioni morbose di cui venne
specificamente presentata la lista. Soltanto per i casi non inquadrabili nelle condizioni morbose elencate è
giustificato porre la diagnosi di JCA.
Nell'ambito dell'JCA è possibile identificare la spondilite anchilosante giovanile, l'artropatia psoriasica e le
artropatie associate alle malattie infiammatorie dell'intestino, spesso tuttavia le manifestazioni diagnostiche
di queste forme (sacroileite e sindesmofiti per la spondilite anchilosante, psoriasi, entercolonpatie
croniche) insorgono tardivamente, per cui la precisazione diagnostica è effettuabile solo in un secondo
tempo.
Viene pertanto raccomandato nelle revisioni delle casistiche di JCA di specificare il numero di pazienti
riconosciuti appartenere a queste particolari categorie. I pazienti affetti da JCA vengono classificati in base
al tipo di esordio in 3 tipi:
a) esordio con manifestazioni sistemiche, quali febbre e rash; nel decorso successivo spesso queste si
esauriscono mentre può persistere una poliartrite;
b) esordio con una poliartrite in assenza di manifestazioni sistemiche; nel decorso successivo alcuni di
questi pazienti presentano un quadro clinico del tutto sovrapponibile a quello dell'artrite reumatoide
dell'adulto, una piccola parte può essere riconosciuta affetta da artropatia psoriasica;
c) esordio con una pauciartrite (interessamento di 4 o meno articolazioni) in genere asimmetrica, più
frequentemente localizzata agli arti inferiori; hanno solitamente questo tipo di esordio due sottogruppi di
pazienti: uno di bambini più piccoli, più frequentemente di sesso femminile, che possono presentare
una iridociclite cronica, l'altro di bambini più grandi, di solito di sesso maschile, che possono sviluppare
successivamente una spondilite anchilosante.
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La più importante differenza tra i criteri ARA (ora ACR) e quelli EULAR è l'inclusione delle
spondiloartropatie sieronegative nella definizione di JCA dell'EULAR e la loro esclusione dalla
definizione di JRA dell'ACR.
Anche se i casi di artrite psoriasica, di spondilite anchilosante e di artrite associata ad enterocolonpatie
croniche ad insorgenza in soggetti di età fino ai 16 anni dovrebbero essere esclusi dalle casistiche di
JRA secondo i criteri ACR, in realtà la maggior parte delle casistiche di JRA erano inquinate da casi di
forme oligoartritiche di spondiloartropatie, come testimoniato dal riscontro di una elevata frequenza del
fenotipo HLA-B27 in molte casistiche di JRA, frequenza che invece nelle casistiche "pure" di JRA non
si discosta significativamente da quella della popolazione normale di controllo.
In rapporto con le acquisizioni dell'immunogenetica, che aveva dimostrato assetti molto diversi in
rapporto con le differenti forme di artrite cronica giovanile e con lo sviluppo anche per l'età infantile
del concetto di spondiloartropatie, sia i criteri ACR sia quelli EULAR entrarono in una fase di revisione
critica sulla scorta delle osservazioni e dei suggerimenti emersi in occasione della Tavola Rotonda su
Nomenclatura e Classificazione delle Artriti Croniche Giovanili svoltasi nell'ambito del Congresso
dell'ILAR a Barcellona il 6 luglio 1993, alla quale parteciparono con la moderazione di P. H. White
(U.S.A.), J.A. Sills (U.K.) e P. Pelkonen (Finlandia), B. M. Ansell (U.K.), H.-I. Huppertz (Germania), F.
Fantini (Italia) e T.R. Soothwood (U.K.).
Pure con le inevitabili differenze di nomenclatura, esisteva tuttavia un sostanziale accordo nel
riconoscimento della maggior parte delle diverse entità, come risulta dalla seguente tabella dove sono
sinotticamente disposte le forme individuate rispettivamente da Fantini (F) (9 forme), Southwood e
Woo (S&W) (7 forme) e Huppertz (H), esponente della Arbeitgemeinschaft Padiatrische
Rheumatologie, il gruppo di lavoro tedesco che aveva elaborato la nuova classificazione in occasione
del secondo incontro annuale svoltosi a Gottingen nel novembre 1992 (7 forme):
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1) Artrite sistemica (F) = Systemic arthritis (S&W) = Systemic onset Juvenile Arthritis (H);
2) Artrite sieropositiva (F) = Symmetrical polyarthritis RF positive (S&W) = RF-positive Arthritis (H);
3) Poliartrite sieronegativa (F) = Symmetrical polyarthritis RF negative (S&W) = Juvenile polyarthritis
(H);
4) Poliartrite ad esordio pauciarticolare (F) = casi particolari di altre categorie di S&W e di H;
5) Pauciartrite (F) = Uveitis related arthritis (S&W) = Early onset Juvenile Arthritis (H);
6) Sindrome enteso-artropatica (F) = Spondyloarthritis (S&W) = Undifferentiated Spondyloarthropathy
(H);
7) Spondilite anchilosante giovanile (F) = Spondyloarthritis (S&W) = Juvenile Ankylosing Spondylitis
(JAS);
8) Artrite psoriasica giovanile (F) = Psoriasis related arthritis (S&W ) = Juvenile Psoriatic Arthritis (H);
9) Artrite associata ad enterocolonpatie croniche (F) = Inflammatory bowel related arthritis (S&W) =
Arthritis in the presence of inflammatory bowel disease (H).
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Nella classificazione di S&W era inclusa anche la categoria "mixed arthritis" per i casi difficilmente
classificabili; da notare inoltre che la categoria "uveitis related arthritis" comprendeva anche i casi anche
senza uveite però con altri marcatori della categoria quali ANA, particolari aplotipi del sistema HLA e
insorgenza prima dei 6 anni.
Facendo seguito alla Tavola Rotonda di Barcellona, la comunità scientifica, con vasto scambio di
esperienze e di opinioni, si impegnava in un intenso sforzo di rielaborazione, i cui frutti non tardarono
a fare la loro comparsa sotto forma dei cosiddetti criteri di Santiago del Cile.
La proposta di nuovi criteri per la classificazione delle artriti idiopatiche dell'infanzia (“idiopathic
arthritides of childhood”) ad opera della Task Force della Lega Internazionale contro il Reumatismo
venne pubblicata nel 1995.
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Vengono prese in considerazione tutte le forme di artrite persistente ad esordio prima del 16mo
compleanno.
Per artrite deve intendersi l'interessamento di almeno una articolazione che si presenti tumefatta oppure
che presenti limitazione del movimento con dolore spontaneo o alla pressione non dovuto a disturbi
primitivamente di natura meccanica.
L’artrite viene considerata idiopatica qualora persista per almeno 6 settimane e non sia possibile
ascriverla a nessuna delle cause note. La classificazione dell’artrite viene fatta 6 mesi dopo l’esordio: nel
periodo che intercorre tra le prime 6 settimane ed i primi 6 mesi di malattia la forma rimane inclassificata.
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Vengono definite 7 distinte entità nosografiche (malattie) mutualmente escludentisi:
•
l'artrite sistemica (distinta in forma definita e forma probabile),
•
la poliartrite sieronegativa per il fattore reumatoide,
•
la poliartrite sieropositiva per il fattore reumatoide,
•
l'oligoartrite,
•
l'oligoartrite estesa,
•
l'artrite correlata all'entesite,
•
e l'artrite psoriasica.
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Per ogni malattia vengono specificati i criteri che la definiscono, i descrittori caratterizzanti le varianti, le
esclusioni.
E’ implicito nel sistema proposto che i casi che soddisfino i criteri di due o più diverse malattie debbano
essere esclusi, questi casi devono essere considerati a parte in quanto potrebbero fornire utili informazioni
per un perfezionamento del sistema di classificazione. Analogo significato avrebbero i descrittori, essi
potrebbero costituire la base per definire ulteriori subsets.
Nel marzo 1997 la Classification Task Force del Pediatric Standing Committee della Lega Internazionale
delle Associazioni per la Reumatologia (ILAR) si riuniva a Durban, Sud Africa, per discutere la revisione
dei criteri di Santiago.
Le nuove proposte, sempre considerate come un tentativo di identificare gruppi omogenei di pazienti
artritici per facilitare le ricerche nel campo dell'immunogenetica e di altre scienze di base, gli studi
epidemiologici e sulla prognosi di queste malattie e i trials terapeutici, vennero pubblicate nel 1998.
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Le più significative differenze dei nuovi criteri rispetto ai precedenti erano:
1) l'abbandono del concetto di artrite sistemica probabile (forma sistemica senza interessamento
articolare);
2) l'inclusione della oligoartrite estesa nella categoria dell'oligoartrite, a sua volta distinta in due
sottocategorie: persistente ed estesa;
3) l'istituzione di una nuova categoria, quella delle altre artriti, destinata a raggruppare i casi o che non
soddisfano nessun set di criteri oppure che soddisfano i criteri di più di una categoria.
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I criteri di Durban vennero testati su ampie casistiche da alcuni gruppi, compreso il nostro, con il
riscontro di alcune anomalie applicative che indussero l’ILAR Taskforce a riunirsi ancora una volta a
Edmonton nel 2001 per discutere e perfezionare i criteri. I risultati di questi lavori vennero pubblicati nel
2004 e costituiscono tutt’ora il più aggiornato documento ufficiale in merito.
I principali cambiamenti apportati nella seconda revisione della classificazione si compendiano in 6 punti:
1. Chiarificazione delle definizioni di ciascuna categoria.
2. Miglioramento nella congruità tra criteri di inclusione e criteri di esclusione.
3. Rimozione del requisito che la diagnosi di psoriasi sia effettuata da un dermatologo (sufficiente un
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medico).
4. Rimozione del requisito della conferma da parte di un medico di malattia associata all’HLA-B27 in un
parente (condizione ristretta ai soli parenti di primo grado – genitori e germani soltanto).
5. Riduzione dell’età da 8 a 6 anni per l’esordio dell’artrite correlata all’entesite.
6. Miglioramento nella consistenza della struttura.
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Viene confermata la definizione generale di Artrite Idiopatica Giovanile (AIG): l’AIG è un’artrite di
eziologia sconosciuta che inizia prima del 16mo compleanno e persiste per almeno 6 settimane, ogni altra
condizione conosciuta deve essere esclusa.
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Il principio di questa classificazione è che tutte le categorie dell’AIG sono mutualmente esclusive. Questo
principio si riflette nella lista delle possibili esclusioni per ogni categoria:
a. Psoriasi o storia di psoriasi nel paziente o in un parente di primo grado
b. Artrite esordita dopo il sesto compleanno in un maschio positivo per l’HLA-B27
c. Spondilite anchilosante, entesite correlata all’entesite, sacroileite con malattia infiammatoria intestinale,
sindrome di Reiter, o uveite anteriore acuta, o una storia di una di queste affezioni in un parente di
primo grado
d. Positività per il fattore reumatoide IgM in almeno due occasioni a distanza di almeno 3 mesi
e. Presenza di AIG sistemica nel paziente.
La Tab. 1 riporta i nuovi criteri classificativi. Nella nuova formulazione per ogni categoria vengono
indicate le esclusioni.
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Tab. I. Criteri classificativi per l'artrite idiopatica giovanile: Edmonton, 2001
Artrite sistemica
Definizione: Artrite in una o più articolazioni con o preceduta da febbre della durata di almeno 2 settimane, che
sia documentata come febbre quotidiana per almeno 3 giorni, e accompagnata da uno o più dei seguenti:
1) Rash eritematoso evanescente (non-fisso)
2) Linfoadenomegalia generalizzata
3) Epato e/o splenomegalia
4) Sierosite
Esclusioni: a, b, c, d
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Oligoartrite
Definizione: Artrite che interessa 1-4 articolazioni durante i primi 6 mesi di malattia. Vengono riconosciute due
sottocategorie:
1) Oligoartrite persistente: interessa non più di 4 articolazioni durante tutto il decorso della malattia
2) Oligoartrite estesa: interessa un totale di più di 4 articolazioni dopo i primi 6 mesi di malattia.
Esclusioni: a, b, c, d, e
Poliartrite (negativa per il fattore reumatoide)
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Definizione: Artrite che interessa 5 o più articolazioni durante i primi 6 mesi di malattia; test per il FR
Esclusioni: a, b, c, d, e
Poliartrite (positiva per il fattore reumatoide)
negativo.
Definizione: Artrite che interessa 5 o più articolazioni durante i primi 6 mesi di malattia; 2 o più test per il FR
eseguiti a distanza di almeno 3 mesi positivi durante i primi 6 mesi di malattia.
Esclusioni: a, b, c, e
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Artrite psoriasica
Definizione: Artrite e psoriasi, o artrite e almeno 2 dei seguenti:
1) dattilite
2) pitting ungueale o onicolisi
3) psoriasi in un parente di primo grado
Esclusioni: b, c, d, e
Artrite correlata all'entesite
Definizione: Artrite ed entesite, o artrite o entesite con almeno 2 dei seguenti:
1) presenza o storia di dolorabilità delle articolazioni sacro-iliache e/o di dolore lombosacrale infiammatorio
2) presenza dell'antigene HLA-B27
3) esordio dell'artrite in un maschio dopo i 6 anni di età
4) uveite anteriore acuta (sintomatica)
5) storia in un parente di primo di spondilite anchilosante, artrite correlata all’entesite, sacroileite con malattia
infiammatoria intestinale, sindrome di Reiter, o uveite anteriore acuta
Esclusioni: a, d, e
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Artrite indifferenziata
Definizione: Artrite che non soddisfa i criteri di nessuna delle categorie o soddisfa quelli di 2 o più categorie
(tradotto da J. Rheumatology 2004; 31(2) : 390-392)
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La Taskforce che ha effettuato la seconda revisione si dice consapevole del fatto che la classificazione
proposta è suscettibile di ulteriori miglioramenti, in rapporto con l’acquisizione di nuove conoscenze che
consentano di rendere ancor più omogenee le diverse categorie.
Nello sviluppo dei lavori condotti dall’ILAR Taskforce si deve osservare che un importante cambiamento
concettuale si è avuto tra la prima enunciazione (criteri di Santiago del Chile, chairman CW Fink) e le due
successive (Durban e Edmonton, chairman RE Petty): nella prima enunciazione si parlava di Artriti
Idiopatiche dell’Infanzia (Idiopathic Arthritides of Childhood), nelle successive di Artrite Idiopatica
Giovanile (Juvenile Idiopathic Arthritis); nella prima si parlava di entità nosografiche distinte (malattie),
nelle successive di categorie.
Che cosa si debba intendere per “categorie” non è esplicitato nell’enunciazione, verosimilmente in quanto
non vi è ancora accordo dal punto di vista nosologico tra gli esperti, se cioè queste forme si debbano
considerare varianti di un unica malattia ovvero un insieme di malattie diverse.
Incominciato più di 140 anni fa, nonostante i considerevoli progressi nei campi dell’eziopatogenesi e della
terapia, quello delle artriti croniche dell’infanzia resta un capitolo della patologia pediatrica ancora in gran
parte da esplorare e da approfondire.
Sebbene la classificazione delle diverse forme possa sembrare un esercizio sterile e per i pochi addetti ai
lavori, in realtà la storia della sua evoluzione nel tempo testimonia dello sviluppo delle nostre conoscenze
e del grado di aderenza dei nostri concetti alla realtà clinica.
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