malattie della tiroide

Franco Lumachi
Simone Zanella
Francesco Fallo
MALATTIE DELLA TIROIDE
ARACNE
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ARACNE editrice S.r.l.
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via Raffaele Garofalo, 133 A/B
00173 Roma
(06) 93781065
ISBN
978–88–548–1664–0
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I edizione: marzo 2008
INDICE
1. CENNI DI EMBRIOLOGIA ED ANATOMIA . . . . . . . . . . . . . . . 9
1.1 Generalità
1.2 Vascolarizzazione e drenaggio linfatico
2. CENNI DI FISIOLOGIA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11
2.1
2.2
2.3
2.4
2.5
Generalità
Sintesi e metabolismo degli ormoni tiroidei
Trasporto degli ormoni tiroidei
Regolazione della secrezione ormonale
Azioni degli ormoni tiroidei
3. DIAGNOSTICA DELLE TIREOPATIE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21
3.1
3.2
3.3
3.4
Anamnesi
Esame clinico
Diagnostica di laboratorio
Diagnostica per immagini ed esame citologico
4. ANOMALIE CONGENITE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25
5. GLI IPOTIROIDISMI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27
5.1 Generalità
5.2 Ipotiroidismo congenito
5.3 Ipotiroidsimo dell’adulto
5
6. TIROIDITI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33
6.1
6.2
6.3
6.4
6.5
Generalità
Tiroidite acuta
Tiroidite subacuta di De Quervain
Tiroidite di Hashimoto
Tiroidite cronica di Riedel
7. GLI IPERTIROIDISMI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41
7.1 Generalità
7.2 Eziologia dell’ipertiroidismo
7.3 Quadro clinico dell’ipertiroidismo
7.4 Crisi tireotossica
7.5 Gozzo tossico diffuso (morbo di Graves-Basedow)
7.6 Gozzo uninodulare tossico (adenoma di Plummer)
7.7 Gozzo multinodulare tossico
7.8 Tireotossicosi da farmaci
7.9 Tireotossicosi da amiodarone
7.10 Terapia farmacologica dell’ipertiroidismo
8. GOZZO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67
8.1 Generalità
8.2 Eziopatogenesi
8.3 Nodulo tiroideo singolo
9. NEOPLASIE DELLA TIROIDE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77
9.1
9.2
9.3
9.4
9.5
6
Generalità
Eziologia
Epidemiologia
Fattori prognostici
Stadiazione
9.6 Diagnosi
9.7 Carcinoma papillare
9.8 Carcinoma follicolare
9.9 Carcinoma midollare
9.10 Carcinoma anaplastico
9.11 Trattamento dei carcinomi tiroidei
9.12 Trattamento dei carcinomi differenziati
9.13 Trattamento del carcinoma midollare e anaplastico
BIBLIOGRAFIA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 103
INDICE ANALITICO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 109
7
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1. CENNI DI EMBRIOLOGIA ED ANATOMIA
1.1 Generalità
La tiroide inizia il suo sviluppo verso la quarta settimana di vita embrionale come estroflessione (diverticolo tiroideo) dell’endoderma embrionario.
L’abbozzo così costituito migra lungo la linea mediana e, dividendosi al di
sotto dell’osso ioide, dà luogo a quella che sarà la struttura definitiva della
ghiandola assieme agli elementi provenienti dalla quarta tasca branchiale.
Dal tessuto tiroideo residuo origina il dotto tireoglosso che si estende dal forame cieco, posto in alto alla base della lingua, fino alla loggia tiroidea, situata al di sopra del giugulo. Il dotto tireoglosso subisce poi una naturale involuzione scomparendo del tutto o parzialmente.
La ghiandola, nella sua forma definitiva, è costituita da due lobi (destro e
sinistro), da un istmo di congiunzione e, nel 15% dei casi, da un lobo piramidale. Pesa circa 20 g e ciascuno dei lobi ha una dimensione di1-2 x 2-3 x
3-4 cm. La tiroide è situata al davanti della trachea, alla quale è connessa per
mezzo della fascia pretracheale (fascia cervicale profonda) la cui presenza
giustifica lo spostamento verso l’alto della ghiandola durante la deglutizione. Una capsula connettivale provvede a sepimentarla in lobi e lobuli, ciascuno dei quali è a sua volta costituito da più follicoli bordati da cellule epiteliali piatte e contenenti un secreto (colloide), che rappresentano l’unità
morfo-funzionale fondamentale della tiroide.
I follicoli tiroidei sono separati tra loro da tessuto connettivale nell’ambito
del quale esistono cellule derivate dalla cresta neurale (cellule C parafollicolari). Gli ormoni tiroidei inattivi sono immagazzinati nella ghiandola sottoforma di colloide e, all’occorrenza, vengono mobilizzati. In tale circostanza, le cellule epiteliali dei follicoli aumentano di volume divenendo cuboidali e, tramite microvilli presenti sulla loro superficie luminale, provvedono
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ad assorbire la colloide dando luogo, per successiva trasformazione, alla
triiodotironina (T3) e tetraiodotironina (T4).
La tiroide contrae inoltre stretti rapporti con i nervi laringei ricorrenti, così
definiti poiché durante il loro decorso descrivono un’ansa attorno all’arco
aortico a sinistra ed attorno all’arteria succlavia a destra, che sono responsabili dell’innervazione dei muscoli deputati all’abduzione delle corde vocali.
La lesione monolaterale di tali strutture nervose determina cambiamenti nel
timbro della voce (disfonia), mentre la lesione bilaterale causa paralisi in
adduzione delle corde vocali e conseguente chiusura della rima glottica.
1.2 Vascolarizzazione e drenaggio linfatico
La vascolarizzazione della tiroide è data dalle arterie tiroidee superiori
(primi rami collaterali della carotide esterna) ed inferiori (rami del tronco
tireocervicale, proveniente dall’arteria succlavia) che raggiungono la ghiandola in corrispondenza dei due poli. Il ritorno venoso è assicurato dalle vene
tiroidee superiori (tributarie della giugulare interna) ed inferiori (tributarie
della succlavia). Il drenaggio linfatico è garantito da due gruppi di linfonodi: (A) mediani sovraistmici e mediastinici e (B) laterocervicali, che dal
punto di vista anatomo-chirurgico vengono suddivisi in 7 livelli (Tab. 1.1).
Tabella 1.1 - Suddivisione dei linfonodi cervicali per compartimenti
Livello
I
II
III
IV
V
VI
VII
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Compartimento anatomico linfonodale
Sottomentonieri, sottomandibolari
Tratto superiore n. accessorio spinale, giugulari superiori, digiuno-gastrici
Giugulari medi
Giugulari profondi inferiori
Triangolo posteriore: tratto inferiori n. accessorio spinale, cervicali trasversi
Compartimento centrale: pre- e para-tracheali, perirecurrenziali, precricoidei
Mediastino anteriore-superiore: infra-claveari, intra-timici
2. CENNI DI FISIOLOGIA
2.1 Generalità
La tiroide è deputata alla produzione di T3 e T4 e della calcitonina, ormone polipeptidico ipocalcemizzante che interviene nella regolazione del metabolismo calcio-fosforico.
La calcitonina è anche utilizzata come marker in ambito oncologico in
quanto è prodotta in notevole quantità nei pazienti con carcinoma midollare
della tiroide (§ 9.9). Il suo dosaggio plasmatico basale o dopo stimolazione
con pentagastrina, glucagone o calcio, è particolarmente utile nel follow-up
dei pazienti operati, per diagnosticare un’eventuale ripresa della malattia
dopo intervento. Il test con pentagastrina (0,5 µg/kg e.v. subito dopo infusione di 2 mg/kg di calcio) viene considerato positivo se la calcitoninemia
aumenta significativamente 1-2 minuti dopo l’iniezione.
La sintesi e secrezione di T3 e T4 ad opera delle cellule epiteliali follicolari
si articolano in più fasi tra loro finemente regolate.
2.2 Sintesi e metabolismo degli ormoni tiroidei
Lo iodio assunto con la dieta viene assorbito a livello intestinale e trasportato nella ghiandola in un momento successivo. L’introito raccomandato di
iodio è di circa 150 µg/die. Una quota inferiore a 50 µg/die determina ipertrofia compensatoria della ghiandola, mentre l’assunzione di un quantitativo
superiore a 150 µg/die si associa ad un iniziale aumento nella biosintesi ormonale. A questa fa seguito una transitoria riduzione dell’ormonogenesi e
successivamente si verifica un fenomeno di adattamento (escape), con ripresa della normale funzione da parte della tiroide.
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Tale meccanismo, noto come effetto Wolff-Chaikoff, si realizza attraverso
una riduzione del trasporto di iodio ed è riconducibile alla necessità di mantenere costanti i livelli sierici degli ormoni.
L’accresciuta disponibilità di iodio nella dieta è senza dubbio il principale
fattore che ha contribuito alla riduzione dell’incidenza del gozzo nella popolazione. Oltre al cibo ed all’acqua altre fonti di iodio risultano essere il sale
da cucina, alcuni preparati multivitaminici ed alcuni farmaci.
Lo iodio sottoforma di ione (I - ) non si trova solo all’interno della tiroide,
ma è presente anche nelle secrezioni gastriche e salivari. In ogni caso la sua
eliminazione avviene a livello renale.
Il metabolismo dello iodio si articola in cinque fasi, prendendo avvio dal
suo trasporto attraverso la membrana basale delle cellule epiteliali e concludendosi con il rilascio a livello ematico degli ormoni tiroidei. Lo ione presente a livello ematico viene veicolato all’interno delle cellule epiteliali follicolari grazie alla presenza di una Na+/K+ ATP-asi, che raggiunge concentrazioni 30 volte superiori rispetto a quelle dei fluidi extracellulari.
La tireoperossidasi (TPO) provvede in un successivo momento alla sua
organificazione (I + ), processo reso possibile dalla presenza di H2O2 ed alla
sua incorporazione nei residui tirosinici della tireoglobulina, formando così
le iodotirosine MIT (monoiodotirosina) e DIT (diiodotirosina). La TPO viene sintetizzata a livello del reticolo endoplasmatico rugoso, presenta un PM
di 102 kDa ed appartiene alla famiglia delle glicoproteine.
La combinazione delle iodotirosine consente di ottenere gli ormoni tiroidei
immagazzinati nella tireoglobulina, che rappresenta circa l’80% della colloide. Si tratta di una glicoproteina contenente 5.496 aminoacidi, di cui 140
residui tiroisinici, con un PM di 660 kDa. Il contenuto in iodio della molecola varia tra lo 0,1% e l’1 %.
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Al suo interno sono presenti 4 siti implicati nell’ormonogenesi, 3
nell’estremità C-terminale ed uno in quella NH2-terminale. Il gene per la
pre-tireoglobulina è sito sul braccio lungo del cromosoma 8. La sintesi è
operata nel reticolo endoplasmatico rugoso e la glicosilazione avviene
nell’apparato del Golgi.
L’accoppiamento delle iodotirosine consente la formazione di T3 e T4 e la
tiroide, in risposta a precisi stimoli, provvede al riassorbimento della colloide ed al rilascio degli ormoni tiroidei in circolo.
Processi di micro e macro-pinocitosi consentono la mobilizzazione degli
ormoni stessi dal loro sito di deposito, mentre la fusione delle vescicole endocitiche con le strutture lisosomiali e la successiva idrolisi della tireoglobulina consente di liberare T3 e T4.
Una piccola quota di tireoglobulina viene rilasciata intatta nel sangue ed il
suo tasso plasmatico può aumentare in alcune patologie, come la tiroidite
subacuta e l’ipertiroidismo. Le iodotirosine che si formano vengono
anch’esse metabolizzate e lo iodio liberato viene nuovamente utilizzato per
la biosintesi ormonale.
La tiroide in situazioni di carenza di iodio può provvedere ad una conversione interna di T4 in T3 tramite l’azione di una deiodinasi, in modo tale da
garantire una maggiore disponibilità di ormone metabolicamente più attivo.
2.3 Trasporto degli ormoni tiroidei
Gli ormoni tiroidei si trovano nel sangue sia in forma libera, biologicamente attiva (FT3 = 0,3%, FT4 = 0,04%), che coniugati in modo reversibile a
proteine di trasporto, quali la TBG (thyroxin binding globulin), la TBPA
(thyroxin binding pre-albumin) e l’albumina (Figura 2.1).
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TBG
ORMONI
TIROIDEI
TBPA
10-20%
70-80%
Albumina
10%
Figura 2.1 - Proteine vettrici degli ormoni tiroidei
La TBG è un polipeptide di 54 kDa sintetizzato nel fegato contenente quattro catene polisaccaridiche. La molecola presenta una concentrazione sierica
di 15-30 µg/ml e veicola il 70-80% degli ormoni circolanti.
La gravidanza e l’assunzione di estrogeni ne aumentano i livelli sierici attraverso un aumento del contenuto in acido sialico ed una conseguente riduzione della clearance, mentre androgeni e glucocorticoidi li riducono.
Alcuni farmaci tra cui salicilati, diazepam e fenilbutazone si legano alla
TBG spiazzando gli ormoni tiroidei.
La TBPA è una proteina di circa 55 kDa che lega il 10-20% della T4 circolante ed ha un’affinità per questo ormone circa 10 volte superiore rispetto
a quella per la T3.
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L’albumina veicola circa il 10% di T3 e T4 circolanti. Una sua variante riscontrata in una particolare malattia (ipertiroxinemia familiare disalbuminemica) presenta un’aumentata affinità per la T4, con conseguente incremento dei livelli plasmatici dell’ormone totale (TT4) ma non della sua quota
libera.
2.3 Regolazione della secrezione ormonale
La tiroide produce circa 100 mmol/die di T4, 5 mmol/die di T3 e meno di
5 mmol/die di rT3 (reverse T3, forma inattiva della triiodotironina).
Nei tessuti periferici la T4 è convertita in T3 (35%) e rT3 (45%) ad opera
di una deiodinasi, mentre la quota residua viene coniugata con acido glucuronico ed eliminata per via biliare. La T4 presenta un’emivita di circa sette
giorni e la T3 di uno (Tabella 2.1).
Tabella 2.1 - Caratteristiche degli ormoni tiroidei
Ormone
Produzione tiroidea
Tetraiodotironina o tiroxina (T4) 80% (100 mmol/die)
Triiodotironina (T3)
20% (5 mmol/L) *
Frazione libera Emivita
0.04%
0.3%
7 giorni
1 giorno
* l’80% deriva dalla deiodazione periferica di T4
L’asse ipotalamo-ipofisi-tiroide controlla sintesi e secrezione degli ormoni
tiroidei attraverso un meccanismo a feed-back inibitorio, basato sul rilascio
di TRH (thyrotropin releasing hormone) da parte dei nuclei sopraottico e
paraventricolare dell’ipotalamo e di TSH (thyroid stimulating hormone o tireotropina) da parte dell’adenoipofisi.
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Un ulteriore meccanismo di controllo è dato dal fatto che la produzione
ormonale avviene in modo inversamente proporzionale al contenuto tiroideo
in iodio.
Il TRH si lega ad un recettore presente sulle cellule TSH- e prolattinosecernenti dell’adenoipofisi ed interagisce con il suo recettore determinando
l’attivazione di una proteina G e di una fosfolipasi C, con successiva produzione di diacilglicerolo (DAG) ed inositolotrifosfato (IP3) il quale, a breve termine, determina un rilascio di TSH regolando l’espressione genica,
mentre il DAG ha invece un’azione a lungo termine.
Normalmente, i livelli plasmatici di TRH sono 25-100 pg/ml, la sua emivita è di circa cinque minuti e la sua secrezione, come anche quella del TSH,
è di tipo pulsatile, stimolata da agonisti -adrenergici e dalla argininvasopressina.
Il TSH è una molecola polipeptidica di circa 28 kDa, costituita da due subunità ed una struttura comune anche ad altri ormoni quali FSH, LH e HCG, responsabili sia della specificità di legame che dell’attività biologica.
Il gene che codifica per la tireotropina è sito sui cromosomi 6 (catena ) ed
1 (catena ).
L’ormone ha un’emivita di circa 30 minuti, nel sangue raggiunge una concentrazione media di 0,5-5 µU/ml e presenta una secrezione pulsatile, in risposta al TRH e circadiana, con un picco tra mezzanotte e le 4 del mattino.
In Figura 2.2 sono riportate le principali azioni del TSH.
Il recettore per il TSH è una glicoproteina di circa 100 Da dotata di un dominio extracellulare di 398 aminoacidi ed uno intracellulare di 346 aminoacidi.
Il legame ormone-recettore attiva un processo di amplificazione del segnale mediato da una proteina G, un’adenilato-ciclasi ed una fosfolipasi C.
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CAPTAZIONE ED
ORGANIFICAZIONE
DELLO IODIO
SINTESI DEGLI
ORMONI TIROIDEI
TSH
RIASSORBIMENTO
DELLA COLLOIDE
AUMENTO
VOLUMETRICO
DELLA
TIROIDE
Figura 2.2 - Principali azioni del TSH
Il TSH determina un cambiamento nella morfologia cellulare tramite la
formazione di pseudopolipi all’interfaccia cellula-colloide, un aumento delle
dimensioni della ghiandola e della sua vascolarizzazione.
Si verificano anche (1) un incremento del metabolismo ormonale, legato al
maggiore uptake di iodio (mediato dall’AMPc), (2) una maggiore iodinazione dei residui tirosinici (mediata dal Ca++ ), (3) un aumento del processo
di trascrizione dei geni che codificano la tireoglobulina e la TPO e (4) un
aumento dell’attività dei lisosomi.
2.4 Azioni degli ormoni tiroidei
Gli ormoni tiroidei esplicano la loro azione a livello di numerosi organi ed
apparati (Figura 2.3) e principalmente:
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• Apparato cardiocircolatorio: aumento della contrattilità della muscolatura cardiaca tramite un incremento della produzione della catena della miosina, con effetti inotropo e cronotropo positivi, anche mediante un aumento dei recettori -adrenergici;
Apparato
ematopoietico
Apparato
cardiocircolatorio
Apparato
gastroenterico
ORMONI
TIROIDEI
Apparato
muscolo-scheletrico
Effetti
metabolici
Figura 2.3 - Principali siti di azione degli ormoni tiroidei
• Apparato ematopoietico: (1) incremento della produzione di eritropoietina e dell’eritropoiesi per far fronte alla crescente richiesta di
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ossigeno, senza alcuna modificazione della massa circolante, per
emodiluizione ed incrementato turnover eritrocitario, (2) maggiore
produzione intra-eritrocitaria di difosfoglicerato per favorire una più
veloce e facile dissociazione dell’emoglobina dall’ossigeno;
• Apparato gastroenterico: incremento della motilità intestinale ed
aumentato assorbimento di glucosio;
• Apparato muscolo-scheletrico: (1) aumento dei recettori adrenergici e riduzione dei recettori -adrenergici, (2) aumento della contrattilità muscolare con iper-riflessia, (3) incremento del turnover osseo e conseguentemente del depauperamento di calcio;
• Effetti metabolici: (1) aumentato consumo di ossigeno e conseguente
azione calorigena, (2) incremento gluconeogenesi epatica, glicogenolisi e lipolisi.
In Tab. 2.2 vengono riportati i valori normali di T3, T4, TSH, TBG, tireoglobulina.
Tabella 2.2 - Valori normali di T3, T4, TSH, TBG, tireoglobulina
TT4 = 60-160 nmol/l (5-12 µg/dl)
FT4 = 9-19 pmol/l (0,7-1,5 ng/dl)
TT3 = 1,2-3,4 nmol/l (80-220 ng/dl)
FT3 = 2,9-7,7 pmol/l (1,9-5 ng/dl)
RT4U = 25-35%
RT3 = 0,4-1,5 nmol/l (25-75 ng/ml)
TSH = 0,3-3 mU/l
TBG = 12-30 mg/l
Tireoglobulina < 40 µg/ml
Nello studio delle tireopatie può essere utile l’esecuzione di altre indagini
di laboratorio ed in particolare del dosaggio di anticorpi:
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•
•
•
•
•
Anti-tireoperossidasi (TPO)
Anti-tireoglobulina
Anti-frazione microsomiale
Anti-recettore del TSH (TSH-R Ab, TSI = thyroid-stimulating immunoglobulin)
Iodiuria (valori normali: 50-100 ng/l)
La loro importanza nella pratica clinica verrà descritta nei successivi capitoli.
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