Capitolo campione Endocrinologia clinica

04_Endo_063-148
10-11-2009
12:00
Pagina 93
Bibliografia
11. American Association of Clinical Endocrinologist (AACE). Medical guidelines for clinical
practice for the evaluation and treament of hyperthyroidism and hypothyroidism. Endocr Pract
2002; 8: 457-469.
12. Cooper DS. Hyperthyroidism. Lancet 2003; 362: 459-468.
13. Weetman AP. Graves’ disease. N Eng J Med 2000; 343: 1236-48.
14. Brent GA. Graves’ disease. N Engl J Med 2008; 358: 2594-2605.
15. Bartalena L, Baldeschi L, Dickinson AJ et al. Consensus statement of the European Group on
Graves’ orbitopathy (EUGOGO) in the management of Graves’ orbitopathy. Thyroid 2008; 18:
333-346.
16. Singer PA, Cooper DS, Levy EG, et al. Treatment guidelines for patients with hyperthyroidism
and hypothyroidism. JAMA 1995; 273: 808-812.
17. Benker G, Vitti P, Kahaly G, Raue F, Tegler L, Hirche H, Reinwein D. Response to methimazole in
Graves’ disease. The European Multicenter Study Group. Clin Endocrinol (Oxf) 1995; 43: 257-263.
18. Cooper DS. Antithyroid drugs. N Eng J Med 2005; 352: 905-917.
19. Abraham P, Svenell A, Park CM et al. A systematic review of drug therapy for Graves’ hyperthyroidism. Eur J Endocrinol 2005; 153: 489-498.
10. Grodsky S, Stalberg P, Robinson BG et al. Surgery versus radioiodine therapy as definitive management for Graves’ disease; the role of patient’s preference. Thyroid 2007; 17: 157-160.
11. Weetman AP. Radioiodine treatment for benign thyroid disease. Clin Endocrinol 2007; 66: 757-764.
12. Guglielmi R et al. Percutaneous ethanol injection treatment in benign thyroid lesions: role and
efficacy. Thyroid 2004; 14: 125-131.
13. Abalovich M, Amino N, Barbour LA et al. Management of thyroid dysfunction during pregnancy and postpartum: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab
2007; 92: S1-47.
14. Mandel SJ, Cooper DS. The use of antithyroid drugs in pregnancy and lactation. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 2354-59.
15. Gharib H, Tuttle M, Baskin HJ, et al. Consensus Statement: Subclinical thyroid dysfunction: a joint
statement on management from the American Association of Clinical Endocrinologists, the American Thyroid Association, and the Endocrine Society. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 581-585.
4.3 Ipotiroidismo
RINALDO GUGLIELMI, ANDREA FRASOLDATI
Introduzione e classificazione
Il termine di ipotiroidismo indica un quadro di ridotta secrezione degli ormoni tiroidei.
Nella maggior parte dei casi è causato da una malattia della tiroide (ipotiroidismo
primitivo), assai più raramente da ridotta secrezione dell’ormone tireotropo (TSH)
da parte dell’ipofisi anteriore o del suo fattore di rilascio ipotalamico TRH (ipotiroidismo secondario e terziario) (1).
Dopo il gozzo, l’ipotiroidismo rappresenta la patologia tiroidea più diffusa, con una
4. Patologie della tiroide
93
04_Endo_063-148
10-11-2009
12:00
Pagina 94
frequenza nettamente maggiore (8-9:1) nel sesso femminile: l’incidenza annuale
della forma clinicamente manifesta è di 2/1.000 nelle femmine e 1/5.000 nei maschi. La prevalenza si correla positivamente con l’avanzare dell’età (2, 3): nei pazienti ospedalizzati è più elevata rispetto alla popolazione generale e si attesta all’11,5%, metà dei quali non sa di essere affetto.
Anche se la correzione terapeutica dell’ipotiroidismo si basa semplicemente sulla
somministrazione di ormone tiroideo, in genere levo-tiroxina (L-T4), tuttavia, è
importante la corretta identificazione della causa dell’ipotiroidismo (tab. 4.3.1),
perché può essere:
– transitorio e non richiedere terapia, se non per un breve periodo, come nei pazienti con tiroidite asintomatica o post-partum (cfr. cap. 4.5, pag. 125);
– causato da un farmaco, come litio o una medicina contenente iodio, e scomparire quando se ne interrompe la somministrazione;
– la prima o l’unica manifestazione di una malattia ipotalamica o ipofisaria.
La causa viene spesso identificata, o almeno fortemente dedotta, dalla storia e dall’esame obiettivo.
Tab. 4.3.1 –
Tipi e prevalenza di ipotiroidismo
Tipo
Causa
%
Primario
Congenito
Deficit di ormonogenesi
Agenesia/ectopia tiroide
Acquisito
Carenza iodica
0-40
Autoimmune
Tiroidite cronica di Hashimoto
Post-tiroidite post-partum
40-60
2-3
Iatrogenico
Post-chirurgico
Post-radiante
Farmaci: litio, antitiroidei,
eccesso di iodio
5-50
5-50
Post-tiroidite subacuta
2-3
Infettivo
Secondario
<5
<1
<5
Congenito
Deficit isolato di TSH o TRH
<1
Acquisito
Ipopituitarismo
<1
RTH
<1
Ipotiroidismo primitivo
In pazienti con ipotiroidismo da malattia della tiroide, la riduzione della secrezione
di tiroxina (T4) e triiodotironina (T3) provoca una riduzione della concentrazione
plasmatica dei due ormoni e delle loro frazioni libere (FT3 e FT4), con conseguente incremento compensatorio della secrezione di TSH. Pertanto, l’associazione di
94
Manuale di endocrinologia clinica
04_Endo_063-148
10-11-2009
12:00
Pagina 95
bassi livelli di FT4 e TSH elevato conferma la diagnosi di ipotiroidismo primitivo.
Nella pratica clinica, si incontrano due forme principali di ipotiroidismo primitivo:
– ipotiroidismo subclinico (pag. 101): tale termine definisce l’associazione di livelli
di TSH superiori al range di norma e valori di FT4 e FT3 nei limiti di norma, in
pazienti con pochi, se non nessun, segno e sintomo di ipotiroidismo;
– ipotiroidismo conclamato: condizione in cui sono presenti elevate concentrazioni di TSH e bassa concentrazione sierica di FT4/FT3. La maggior parte di questi
pazienti ha sintomi e segni tipici di ipotiroidismo.
I pazienti con sintomi minimi non richiedono terapia; quelli con ipotiroidismo sintomatico dovrebbero essere trattati con L-T4. Nei pazienti con cause potenzialmente reversibili di ipotiroidismo (da farmaci), la terapia deve essere assunta per
diversi mesi prima di tentarne la sospensione: un valore normale del TSH dopo un
periodo adeguato di sospensione di L-T4 (di almeno 35 giorni) confermerà il carattere transitorio della condizione e il recupero funzionale tiroideo.
L’ipotiroidismo primitivo può inoltre essere suddiviso su base eziopatogenetica
(tab. 4.3.1).
Tiroidite cronica autoimmune (cfr. cap. 4.5, pag. 124)
La tiroidite autoimmune di Hashimoto è la causa più frequente di ipotiroidismo: il
report del National Health and Nutrition Examination (NHANES III) (4), relativo a 13.344 individui senza malattia tiroidea nota, ha evidenziato la presenza di anticorpi anti-tireoglobulina (TgAb) e anti-tireoperossidasi (TPOAb) nel 10% dei
soggetti esaminati.
La malattia è più frequente nelle donne, specie in età post-menopausale, e presenta una marcata suscettibilità genetica: l’associazione più conosciuta è con i geni per
l’HLA. Inoltre alcune malattie cromosomiche, come le s. di Turner e di Down, sono associate a una più alta percentuale di tiroidite autoimmune.
Non vi sono ben definiti fattori di rischio ambientali: ci sono, tuttavia, evidenze
che collegano un’assunzione elevata di iodio all’aumentata incidenza di tiroidite; vi
sono inoltre segnalazioni di associazione tra fumo di sigaretta e rischio di ipotiroidismo in pazienti con malattia tiroidea autoimmune.
La malattia si presenta in due possibili varianti, rispettivamente associata a struma
o ad atrofia tiroidea, le quali si differenziano in base all’estensione dell’infiltrato
linfocitario, alla fibrosi ed all’iperplasia delle cellule follicolari tiroidee.
Più del 90% dei pazienti con tiroidite cronica autoimmune presenta alti livelli di
TgAb e TPOAb, meno frequentemente anticorpi che bloccano l’azione del TSH
(TRAb) o che sono citotossici sulle cellule tiroidee (5). La determinazione degli
anticorpi antitiroide è utile a predire la probabilità di ipotiroidismo conclamato nei
pazienti con forme subcliniche o in quelli con tiroidite asintomatica (silente) o
post-partum. La storia naturale della malattia depone a favore di una sostanziale
cronicità, con usuale progressione del danno tissutale e funzionale tiroideo, anche
4. Patologie della tiroide
95
04_Endo_063-148
10-11-2009
12:00
Pagina 96
se alcuni pazienti vanno incontro a remissione e non hanno più bisogno di terapia
a lungo termine con L-T4, indicando che l’ipotiroidismo non è sempre causato da
distruzione della tiroide.
Ipotiroidismo post-attinico
L’irradiazione esterna sul collo (≥ 25 Gy) può causare ipotiroidismo. L’effetto è dose-dipendente, l’evoluzione è graduale e molti pazienti hanno ipotiroidismo subclinico per molti anni prima di sviluppare la malattia conclamata. È stata riportata incidenza cumulativa di ipotiroidismo del 30% a 20 anni nei pazienti radiotrattati per
linfoma di Hodgkin. I dati relativi a bambini bielorussi di 6-8 anni esposti a radioattività dopo l’incidente nucleare di Chernobyl hanno notato incremento della
prevalenza di TgAb e TPOAb (19,3% vs 3,8% nei bambini non esposti) (6) con
funzione tiroidea normale. Non è ancora stato definito il rischio futuro di ipotiroidismo.
Ipotiroidismo iodio-indotto
Sia il deficit sia l’eccesso di iodio possono causare ipotiroidismo. La deficienza iodica, rara in nord America, persiste in più parti d’Europa perché è meno frequentemente utilizzata la iodazione del sale.
L’eccesso di iodio può causare anche ipotiroidismo, per l’inibizione dell’organificazione dello iodio e della sintesi di T4 e T3 (cfr. cap. 4.1: effetto Wolff-Chaikoff, pag.
69). I pazienti a rischio di ipotiroidismo iodio-indotto includono quelli con tiroiditi (autoimmune, silente, granulomatosa, post-partum o subacuta, cfr. cap. 4.5, pag.
124), tiroidectomia parziale, pregressa terapia con radioiodio. L’eccesso di iodio
può derivare da: “tonici per la salute”, colluttori, sedativi della tosse, tavolette di
fuco, supplementi dietetici, disinfettanti (ad esempio Betadine) applicati a cute o
vagina, farmaci (amiodarone), mezzi di contrasto radiologico.
Ipotiroidismo iatrogeno
Oltre che dai farmaci assunti intenzionalmente per ridurre la funzione tiroidea
(metimazolo, propiltiouracile, perclorato), l’ipotiroidismo può essere causato da
farmaci usati per trattare condizioni non tiroidee: amiodarone, carbonato di litio,
alfa-interferone e interleuchina 2. In soggetti che li assumono è consigliato il dosaggio del TSH ogni 6-12 mesi.
L’etionamide, usata come farmaco di seconda scelta per il trattamento della tubercolosi multiresistente, è strutturalmente simile al metimazolo e può raramente dare ipotiroidismo.
Possono essere considerati tra gli ipotiroidismi iatrogeni quelli secondari a tiroidectomia o a terapia radiometabolica (cfr. cap. 15.2, pag. 593).
96
Manuale di endocrinologia clinica
04_Endo_063-148
10-11-2009
12:00
Pagina 97
Malattie infiltrative
La tiroidite fibrosa di Riedel, l’emocromatosi, la sclerodermia, la leucemia, le cistinosi sono rare cause di ipotiroidismo.
Ipotiroidismo neonatale e infantile
La causa più comune dell’ipotiroidismo congenito è l’agenesia o disgenesia tiroidea, mentre più rari sono i difetti congeniti della biosintesi degli ormoni tiroidei.
Ipotiroidismo transitorio
L’ipotiroidismo si sviluppa transitoriamente durante il decorso di diversi tipi di tiroiditi (cfr. cap. 4.5, pag. 121): silente (o post-partum) e subacuta (o granulomatosa).
In seguito all’infiammazione del tessuto si verifica la ressi cellulare, con liberazione
nel sangue dei depositi ormonali, che porta a una breve fase di ipertiroidismo transitorio. La conseguente soppressione del TSH porta a una fase di ipotiroidismo, della durata di poche settimane (fino a 6), con recupero graduale della funzione tiroidea nella maggior parte dei casi.
Ipotiroidismo secondario e terziario (centrale)
(cfr. cap. 3.4, pag. 39)
L’ipotiroidismo secondario è causato da un deficit di TSH, mentre il terziario da
una riduzione del TRH. Meno dell’1% dei pazienti presenta queste forme di ipotiroidismo centrale.
L’ipotiroidismo secondario può essere provocato da qualunque causa di ipopituitarismo, ma più spesso da un tumore ipofisario, anche se solo il 10-25% dei pazienti
con macroadenoma ipofisario è ipotiroideo (con una piccola percentuale che diviene eutiroidea dopo terapia chirurgica).
Altre cause di ipotiroidismo secondario includono la necrosi post-partum dell’ipofisi (s. di Sheehan), traumi, ipofisiti, tumori non ipofisari quali il craniofaringioma,
malattie infiltrative e mutazioni inattivanti il gene per il TSH o per il suo recettore.
L’ipotiroidismo terziario può essere provocato da qualsiasi alterazione che danneggi l’ipotalamo o il flusso ematico portale ipotalamo-ipofisario (tumori, traumi, terapia radiante o malattie infiltrative) (3). Può anche essere causato da mutazioni nel
gene per il recettore del TRH.
Come il deficit di TSH, quello di TRH può essere isolato o combinato con altri deficit ormonali.
La maggior parte dei pazienti con ipotiroidismo centrale ha livelli di TSH bassi o
normali (ma inappropriati) in presenza di bassi valori di FT4. In alcuni pazienti con
forme centrali di ipotiroidismo, i valori sierici di TSH possono risultare addirittura
modestamente elevati, ma l’attività biologica della molecola è ridotta, per alterazioni nella componente glicosilata.
4. Patologie della tiroide
97
04_Endo_063-148
10-11-2009
12:00
Pagina 98
Resistenza generalizzata agli ormoni tiroidei (GRTH)
È un raro disordine, usualmente trasmesso come tratto autosomico dominante, causato da una mutazione del gene per la forma β del recettore nucleare della T3, che
ne riduce l’affinità per il ligando. Il recettore mutato porta a ridotta attività fisiologica degli ormoni tiroidei sulle cellule bersaglio e può inibire l’azione dei recettori
non mutati (“dominanza negativa”).
Durante l’infanzia pochi pazienti con la sindrome hanno caratteristiche suggestive
di ipotiroidismo, quali bassa statura e ritardo mentale.
La maggior parte dei pazienti con questo disordine deve essere considerata eutiroidea, anche se è frequente la presenza di tachicardia e gozzo. Inoltre, una percentuale non trascurabile di pazienti presenta difficoltà di apprendimento, iperattività e
riduzione dell’udito.
Il riscontro della malattia è spesso casuale: è necessario escluderla quando sono presenti alti valori di FT4 e FT3 con TSH alto o inappropriatamente normale. La diagnosi viene posta grazie all’indagine genetica, mediante ricerca delle mutazioni
inattivanti il recettore della T3 e, nel 10% dei casi in cui l’indagine genetica ha esito negativo, mediante il test con T3 (test di Werner).
Il trattamento non è usualmente necessario, ma si possono somministrare L-T4 o T3
se compaiono i sintomi dell’ipotiroidismo (7).
Ipotiroidismo consuntivo
È una forma molto rara di ipotiroidismo, caratterizzata da degradazione eccessiva di
ormone tiroideo, a causa della produzione ectopica (tumori vascolari e del tessuto
connettivo) della desiodasi di tipo 3 (normalmente espressa dalla placenta, con il
compito di proteggere il feto da eccessi di ormoni tiroidei materni circolanti), che
metabolizza la T4 a rT3 (e la T3 a T2) (7).
Aspetti clinici e diagnostici
Sintomi
La sintomatologia è variabile e dipende dal grado di ipotiroidismo: i più frequenti
sono astenia, adinamia, sonnolenza, intolleranza al freddo (l’elenco completo è indicato nella tab. 4.3.2).
I pazienti, comunque, visto l’andamento indolente della malattia, notano di rado
cambiamenti significativi.
La sintomatologia in alcune condizioni può essere fuorviante, perché il paziente
può riferire disturbi normalmente attribuiti a iperattivazione adrenergica (palpitazione e nervosismo) e quindi suggestivi di iper, più che di ipotiroidismo.
98
Manuale di endocrinologia clinica
04_Endo_063-148
10-11-2009
Tab. 4.3.2 –
12:00
Pagina 99
Frequenza di sintomi e segni dell’ipotiroidismo
Sintomi
Astenia
Intolleranza al freddo
Aumento di peso
Iper-polimenorrea
Riduzione della libido
Psicosi
Depressione
Voce rauca
Perdita di memoria
Stipsi
Parestesie
Mialgie
Artralgie
Anoressia
Sordità
%
90
60-95
90
20-50
0-40
20-70
30-50
50-70
35-60
35-65
50-60
15-35
15-30
10-30
5-30
Segni
Ipotermia
Capelli secchi e sottili
Cute secca e pallida
Movimenti rallentati
Iporeflessia
Bradicardia
Bradilalia
Edema periorbitale
Edema non improntabile
Macroglossia
Versamento pericardico
Dispnea
Ipertensione
S. tunnel carpale
Miopatia prossimale
%
70-90
70-90
70-90
70-90
50-60
30-50
10-50
40-90
10-35
15-25
10-15
10-20
10-15
5-10
5
Segni
Nelle forme avanzate sono facilmente apprezzabili i segni: volto edematoso, pelle
secca e fredda, capelli sottili e fragili, riduzione delle sopracciglia. A livello dei singoli apparati si verificano numerose modificazioni:
– cute: diventa ruvida, squamosa e ispessita per l’accumulo di glicosaminoglicani,
e fredda per la vasocostrizione;
– sistema cardiovascolare: la bradicardia porta a riduzione della pressione arteriosa sistolica, mentre la vasocostrizione periferica può portare ad aumento della
pressione arteriosa diastolica. In ogni modo, anche in assenza di ipertensione, si
verifica riduzione della pressione arteriosa differenziale. La combinazione di tali
alterazioni con la debolezza muscolare può spiegare la dispnea. Quando, oltre alla suddetta sintomatologia, vengono riscontrati cardiomegalia e versamento pericardico, non è infrequente una diagnosi di insufficienza cardiaca;
– sistema respiratorio: diminuita capacità ventilatoria;
– sistema nervoso: nelle forme lievi è frequente la difficoltà di concentrazione,
mentre nelle forme gravi si può arrivare alla perdita di memoria. È frequente un
atteggiamento depressivo, ma si può arrivare a una vera e propria psicosi. A livello del sistema nervoso periferico è frequente una polineuropatia;
– sistema gastro-intestinale: rallentamento della motilità intestinale, con stipsi di
grado variabile;
– sistema riproduttivo: sono molto frequenti i disturbi del ciclo mestruale, soprattutto iper-polimenorrea. È molto frequente la galattorrea da iperPRL, dovuta al4. Patologie della tiroide
99
04_Endo_063-148
10-11-2009
12:00
Pagina 100
la stimolazione della PRL da parte del TRH ipotalamico (attivato dalla mancanza di feed-back negativo per il calo di ormoni tiroidei);
– apparato renale: riduzione dell’escrezione di liquidi ed elettroliti, con imbibizione
sottocutanea e comparsa di edemi duri, grazie anche all’accumulo di polisaccaridi;
– sistema emopoietico: molto frequente l’anemia, di regola normocitica;
– sistema endocrino e metabolico: riduzione della secrezione di GH nei bambini
ipotiroidei; riduzione degli steroidi surrenalici e gonadici, soprattutto se vi èconcomitante iperprolattinemia; riduzione del metabolismo basale e della produzione di calore; aumento del valore dei lipidi plasmatici (3).
Diagnosi
Si basa sul riscontro dell’elevazione del TSH e della riduzione della T4 circolante.
Tra i due ormoni esiste una correlazione inversa, con estrema sensibilità del TSH,
per cui anche minime riduzioni della T4 portano ad aumento significativo del TSH
(4). Solo in caso di ipotiroidismo centrale il valore del TSH è nei limiti o persino
ridotto. Per un corretto inquadramento diagnostico è utile completare i dosaggi
con la valutazione degli anticorpi (TPOAb e TgAb).
Terapia
Una volta escluse cause iatrogene o ambientali, che in genere non necessitano di
terapia (se possono essere rimosse), il trattamento tipico dell’ipotiroidismo è a base di ormoni tiroidei per os.
La L-T4 rappresenta sicuramente il farmaco più utilizzato (cfr. cap. 13.3, pag. 525):
la dose sostitutiva corrisponde, in genere, a 1,5-2,0 μg/kg di peso/die. La correzione
va però condotta con gradualità e completata in un ampio arco di tempo (mesi), al
fine di evitare effetti collaterali: la dose iniziale dipende dall’età del paziente e dalle sue condizioni cliniche generali, in particolare dal quadro cardiologico (8). In
genere prima dei 15 e dopo i 50 anni è prudente iniziare con dosi non superiori a
25-50 μg/die, mentre in soggetti adulti, con anamnesi cardiologica negativa, è possibile somministrare dosi superiori.
La somministrazione di T3 si rende utile solo in casi di ridotta attività della desiodasi di tipo I o in caso di ridotto assorbimento della T4. La T3, infatti, è più rapidamente assorbita e agisce direttamente senza una trasformazione attivante a livello epatico, renale o tissutale, come accade per la L-T4. L’elevata rapidità d’azione rende
conto anche dello stretto intervallo tra effetto terapeutico e iatrogeno della T3 (1).
Nel caso di donne in stato di gravidanza, la dose deve essere aumentata dal 30 al
70%, in ragione della causa di ipotiroidismo: l’aumento dovrà essere maggiore in
caso di ipotiroidismo post-chirurgico rispetto a quello acquisito autoimmune, in cui
una minima funzione residua della ghiandola è possibile (1).
100
Manuale di endocrinologia clinica
04_Endo_063-148
10-11-2009
12:00
Pagina 101
Una volta iniziata la terapia, è consigliabile dosare TSH e FT4 dopo almeno 30-45
giorni, al fine di correggere il dosaggio: il TSH va riportato e mantenuto tra 0,5 e 2,5
μUI/ml (1). Un controllo successivo va effettuato a distanza analoga se il dosaggio di
L-T4 viene modificato, altrimenti è sufficiente un controllo a tre mesi. Nei pazienti
con ipotiroidismo grave e di lunga durata non si deve pretendere di correggere il TSH
nello spazio di poche settimane. Va assolutamente evitato un ipertrattamento (riportato nel 14-21% dei casi), che porta a una condizione di tireotossicosi subclinica iatrogena (TSH soppresso con normali frazioni circolanti di FT3 e FT4). Tale situazione
espone i soggetti oltre i 60 anni a incrementato rischio di aritmie cardiache (soprattutto nei soggetti di sesso maschile) e di osteoporosi (soprattutto nel sesso femminile
in post-menopausa), con progressivo aumento in rapporto all’età del paziente (8,9).
Una volta stabilizzata la terapia, a meno di situazioni intercorrenti significative, è
sufficiente un controllo annuale della terapia sostitutiva.
In caso di ipotiroidismo centrale, il dosaggio del TSH non è di alcuna utilità e la terapia dovrà essere aggiustata sulla base del valore delle frazioni libere degli ormoni
tiroidei e della clinica.
Ipotiroidismo subclinico
Definizione
Il termine “ipotiroidismo subclinico” definisce una diagnosi di laboratorio e non
sempre corrisponde a una reale condizione morbosa, associata a sintomatologia clinica specifica o a danni all’organismo nel tempo.
Il quadro è caratterizzato da TSH sierico superiore alla norma, associato a frazioni
libere degli ormoni tiroidei (FT4, FT3) nei limiti di norma. Tale condizione in genere rappresenta il tentativo dell’ipofisi di stimolare la produzione di ormoni tiroidei, resa inadeguata da un iniziale danno della ghiandola, ma talora può esprimere
una semplice condizione parafisiologica.
La diagnosi deve essere posta sul riscontro di almeno due valori consecutivi di TSH
oltre il limite massimo di normalità, a distanza di tre mesi.
Epidemiologia
La problematica è particolarmente rilevante perché molto frequente: il NHANES
III (2002) (4) ha rilevato dopo i 60 anni una prevalenza del 10% nelle donne e del
4% negli uomini. Il TSH elevato è associato al 2-5%/anno di progressione verso
l’ipotiroidismo franco. Il rischio è raddoppiato nei casi in cui l’elevazione del TSH
è associata a positività dei TPOAb: nello studio di Whickham (2) è stato riscontrato che donne con TSH elevato e positività dei TPOAb avevano probabilità 38 volte maggiore di sviluppare ipotiroidismo franco rispetto a donne con TSH normale
e TPOAb nei limiti.
4. Patologie della tiroide
101
04_Endo_063-148
10-11-2009
12:00
Pagina 102
Eziologia
Le cause sono le medesime dell’ipotiroidismo conclamato.
Diagnosi
Va posta diagnosi differenziale tra malattia diagnosticata nelle fasi iniziali e soggetti normali con TSH costituzionalmente elevato. Per giungere alla conclusione che
si tratta di soggetti outliers nella distribuzione del TSH è opportuno escludere:
– presenza delle condizioni patologiche causali di ipotiroidismo acquisito (tab. 4.3.1);
– positività anamnestica di patologia tiroidea;
– presenza di alterazioni strutturali e/o volumetriche della ghiandola;
– presenza di sintomi e segni suggestivi di ipotiroidismo.
Trattamento
La correzione del quadro laboratoristico è obbligatoria nella gravidanza in atto (o
programmata) (10) e in caso di inadeguata terapia sostitutiva per pregressa terapia
chirurgica o radiometabolica (1).
Negli altri casi non sono disponibili dati univoci in letteratura.
Il trattamento sostitutivo potrebbe dare alcuni possibili benefici:
– alterazioni del profilo lipidico: re-analisi (11,12) sugli studi di intervento hanno
mostrato correlazione significativa tra elevazione del TSH e aumento di colesterolo e LDL, e miglioramento di tali parametri dopo terapia con L-T4. La correlazione è più evidente per valori di TSH >10 μIU/ml. Nessuna modificazione veniva riscontrata per HDL e trigliceridi;
– problematiche cardiache: la conclusione dello studio di Rotterdam (13) è che
l’ipotiroidismo subclinico è un fattore indipendente di rischio per l’aterosclerosi e
la malattia ischemica cardiaca nelle donne in età avanzata. Al contrario, nello
studio di Whickham (2) si conclude che dopo molti anni non c’è differenza nella
mortalità fra trattati e non trattati. Pertanto, una recente revisione (14) ha definito “non sufficienti” le evidenze per una correlazione tra ipotiroidismo subclinico e modificazioni della funzione cardiaca. I vari studi disponibili in letteratura,
sull’influenza dell’ipotiroidismo subclinico e del suo trattamento sul sistema cardiovascolare, presentano numerosi bias:
• non sono disponibili studi a lungo termine;
• esiste variabilità estrema dei parametri considerati, in alcuni studi puramente
funzionali e in altri strutturali (spessore del ventricolo sinistro, spessore intima-media carotideo) o di mortalità;
• ampia variabilità negli strumenti utilizzati;
• non corretta differenziazione tra le diverse forme di ipotiroidismo subclinico (inclusione di pazienti con ipotiroidismo secondario a terapia per ipertiroidismo, con
pregressa esposizione del sistema cardiovascolare ad alti livelli di ormoni tiroidei);
• numerosità inadeguata dei soggetti studiati nella maggior parte degli studi;
102
Manuale di endocrinologia clinica
04_Endo_063-148
10-11-2009
Tab. 4.3.4 –
12:00
Pagina 103
Indicazioni al trattamento con L-T4 dell’ipotiroidismo subclinico
Valide
TSH >10 μUI/ml
Patologia nodulare o gozzo all’esame clinico o ecografico
Iperlipemia resistente a dieta ed attività fisica
Non valide
Aumento di peso o senso di gonfiore
Sintomi psichici generici
Deterioramento cognitivo
– disturbi psichiatrici: alcuni studi hanno mostrato correlazione positiva fra ipotiroidismo subclinico e depressione nei pazienti in età avanzata, con riduzione delle
funzioni cognitive e miglioramento della sintomatologia nei pazienti trattati (15).
In conclusione, negli adulti il trattamento dell’ipotiroidismo subclinico deve essere considerato secondo le indicazioni della tab. 4.3.4.
Quando indicata, la terapia con L-T4 va iniziata con bassi dosaggi (25-50 μg/die) e
incrementata in modo da mantenere il TSH nell’ambito dei valori idonei nel trattamento degli ipotiroidei conclamati (0,5-2,5 μUI/ml) (16).
Follow-up
In caso di trattamento sostitutivo, è utile dosare TSH e FT4 inizialmente ogni 6
mesi e poi, una volta stabilita la dose definitiva, ogni 12 mesi.
In caso non venga iniziata la terapia con L-T4, i controlli potranno essere annuali
e in questo caso può essere di aiuto la ripetizione del dosaggio dei TPOAb, per valutare il rischio della progressione del disturbo.
Il ruolo del medico non specialista
• Avere un alto indice di sospetto nei confronti dell’ipotiroidismo, soprattutto nell’anziano.
• Eseguire un’anamnesi attenta per escludere assunzione di farmaci o pregressi trattamenti
chirurgici o radiometabolici) e valutare sintomi e segni (come da tab. 4.3.2).
• Eseguire il dosaggio del solo TSH: secondo l’American Thyroid Association questo
screening andrebbe eseguito ogni 5 anni in soggetti asintomatici >35 anni, soprattutto
se donne e con anamnesi positiva per patologie tiroidee (16).
• Solo se TSH elevato, eseguire dosaggio di FT4 e dell’assetto anticorpale.
• In caso di incongruenza tra TSH e ormoni tiroidei, inviare il paziente dallo specialista.
• La terapia sostitutiva va impostata con molta gradualità, soprattutto nei soggetti di età
avanzata, in quelli affetti da cardiopatie o che lamentano disturbi compatibili con ipotiroidismo di lunga data.
• In caso di riscontro di ipotiroidismo in gravidanza, inviare sempre la paziente dallo specialista.
• L’eventuale trattamento dell’ipotiroidismo subclinico va individualizzato (tab. 4.3.4).
4. Patologie della tiroide
103