APPROCCIO DIAGNOSTICO
TERAPEUTICO NEI
SOGGETTI CON NODULI
TIROIDEI
Perugia 28 Maggio 2016
Inquadramento nosografico dei
noduli tiroidei
Dr. Stefano Laureti
Nodulo tiroide (definizione)
• Aumento di volume circoscritto della tiroide,
ben delimitabile dal tessuto circostante.
• Può presentarsi come nodulo singolo o in
forma multinodulare, nell’ambito di una
ghiandola normale o di un gozzo.
• E’ generalmente indipendente dal livello di
funzione ghiandolare e dalla presenza di
autoimmunità tiroidea.
Nodulo tiroide (epidemiologia)
• La prevalenza è influenzata da:
- caratteristiche della popolazione studiata
(etnia, età, sesso, livello di apporto iodico,
esposizione a fattori di rischio specifici)
- modalità di indagine (palpazione, tecniche
di immagine, riscontro autoptico)
Nodulo tiroide: fattori eziologici
SESSO
ETA’
IODIO
GENETICA
RADIAZIONI
Esposizione ad altri
fattori di rischio
HYPOTHESIS OF THYROID NODULAR
TRANSFORMATION
Krohn K et al., Endocr Rev 2005
Prevalenza nodulo tiroide
ed apporto iodico
Normale apporto Carente apporto
iodio
Iodio
Palpazione
US
3-7%
10-15%
20-40%
30-60%
Classificazione iodocarenza
e prevalenza gozzo
Iodiuria
Classificazione
(mediana) mcg/L
< 20
Deficit severo
Prevalenza gozzo
> 30%
20-49
Deficit moderato
20-29.9 %
50-99
Deficit lieve
5-19.9 %
100-199
Ottimale
200-299
Più che ottimale
-
> 300
Possibile eccesso
-
< 5%
Distribuzione geografica della patologia
nodulare tiroide e carenza iodica
NORD
6-10%
PICCHI DI PREVALENZA
ZONE MONTANE > 30%
CENTRO
6-20%
ISOLE
15-20%
SUD
15-20%
Prevalenza noduli tiroide
• Aree iodosufficienti
palpazione 3-7 %
imaging - autoptico 30-35 %
• Aree iodocarenti
palpazione 10-15 %
imaging - autoptico 40-50 %
Lesioni istologiche alla base della patologia nodulare della
tiroide
Non neoplastiche
Iperplasia nodulare
Tiroiditi
Cisti
Benigne
Neoplastiche
Adenoma follicolare
Adenoma trabecolare ialinizzante
Incerto potenziale di
malignità
Tumore ben differenziato ad incerto potenziale di
malignità
Epiteliali
Carcinoma papillare
Carcinoma follicolare
Carcinoma scarsamente differenziato
Maligne
Carcinoma anaplastico
Carcinoma midollare
Non epiteliali
Linfoma, angiosarcoma ecc.
Metastasi
Rene, Polmone, Mammella, Colon
- WHO Classification of tumours 2004
- Chernobyl Pathology Group
Nodulo tiroide (eziopatogenesi)
• La maggioranza dei noduli è BENIGNA
• Circa il 2-5% dei casi è di natura MALIGNA
(indipendentemente dalle dimensioni)
• La maggioranza delle lesioni maligne è
rappresentata da tumori differenziati della
tiroide
• Solo una minima parte è rappresentata da
linfomi, sarcomi e tumori metastatici
Nodulo tiroide (rilevanza clinica)
• L’importanza clinica dei noduli tiroidei è
essenzialmente legata alla necessità di
escludere la presenza di una lesione
maligna
Valutazione diagnostica del
nodulo tiroideo
•
•
•
•
•
Anamnesi/esame obiettivo
Esami di laboratorio
Ecografia tiroidea
Scintigrafia tiroidea
Esame citologico (FNA)
STORIA CLINICA ANAMNESI
DATI ANAMNESTICI RILEVANTI
• ETA’
• STORIA PERSONALE E FAMILIARE DI MALATTIA TIROIDEA O
TUMORE
• PRECEDENTI IRRADIAZIONI TESTA E COLLO
• MASSA IN CRESCITA COLLO
• DOLORE REGIONE ANTERIORE COLLO
• DISFONIA, DISFAGIA, DISPNEA
• SINTOMI DA IPO O IPER-TIROIDISMO
• USO DI FARMACI O SUPPLEMENTI CONTENETI IODIO
N.B.: MOLTI NODULI SONO ASINTOMATICI E BENIGNI, MA L’ASSENZA
DI SINTOMI NON ESCLUDE LA MALIGNITA’
Nodulo tiroide (SINTOMI)
• La maggior parte dei pazienti è ASINTOMATICO
o presenta SINTOMI ASPECIFICI
• Manca un chiaro rapporto fra la presenza di
sintomi locali o generali e la natura benigna o
maligna della lesione
• La maggior parte dei Ca tiroidei differenziati è
sostanzialmente
asintomatica
ed
è
caratterizzata da crescita relativamente lenta
Possible Causative Factors Involved in
Thyroid Cancer Development
• Radiation (Radioactive fallouts, medical use of X-Rays,
131I)
• Iodine intake (Iodine provision influences histotype)
• Autoimmune thyroiditis (Increase in TSH or production of
proinflammatory cytokines)
• Diet and lifestyle (Nitrite and nitrate, polybrominated
diphenyl ethers)
• Environmental pollutants (Heavy metals)
Cancro e tiroide
Vigneri R et al. Curr Opin Oncol 2014
ESAME FISICO
• SI RACCOMANDA UN ATTENTO E MIRATO ESAME
FISICO DELLA GHIANDOLA TIROIDE E DEI
LINFONODI CERVICALI
• RIPORTARE I SEGUENTI DATI:
– VOLUME E CONSISTENZA DELLA TIROIDE
– POSIZIONE, CONSISTENZA, DIMENSIONI E NUMERO
DEI NODULI
– TENSIONE DEL COLLO O DOLORE
IL RISCHIO DI CANCRO NON E’ SOSTANZIALMENTE
DIFFERENTE NEI PAZIENTI CON NODULO SINGOLO
RISPETTO A QUELLI CON GOZZO MULTINODULARE
Nodulo tiroide
(segni e sintomi sospetti per malignità)
Accrescimento del nodulo rapidamente progressivo (settimane o mesi)
Fissità e durezza del nodulo
Adenopatia cervicale con caratteri di sospetto
Disfonia (voce bitonale) con documentata paralisi di una corda vocale
Altri sintomi e segni compressivi locali: disfagia, dispnea, alterato circolo refluo collo
MODESTO VALORE PREDITTIVO
Nodulo tiroideo (Indagini diagnostiche)
INQUADRAMENTO CLINICO
deve sempre comprendere:
• Indagini biochimiche
• Ecografia tiroidea
• Agoaspirato eco-guidato (ove indicato)
Esami biochimici - inquadramento iniziale
(uso ragionato)
• TSH sempre
• FT3 FT4 TGAb TPOAb
TSH REFLEX
TSH
[TSH]
TSH Riflesso
(TSH-First Strategy)
Il TSH, grazie alla diffusione dei metodi immunometrici di terza (o
quarta) generazione, caratterizzati da elevata sensibilità e specificità,
è potenzialmente in grado (fatte le dovute eccezioni) di evidenziare
le alterazioni della funzione tiroidea.
Il “TSH Riflesso” (sequenza di esami a cascata che parte dal dosaggio
del TSH e che prevede ulteriori indagini sulla base di opportune soglie
decisionali) si propone come strumento efficace per escludere una
possibile alterazione funzionale tiroidea in presenza di un soggetto
asintomatico, appartenente a gruppi a rischio, o con sintomi
aspecifici e manifestazioni cliniche molto sfumate.
TSH REFLEX
TSH
< 0,5 uUI/ml
0,5 – 3.5 uUI/ml
> 3,5 uUI/ml
FT3, FT4
STOP
FT4
TSH Riflesso
Questo approccio permette di ridurre il costo dello screening
funzionale tiroideo (limitando talune tipologie di esami, quali l’FT3 e gli
AbTg, spesso affetti da problemi metodologici derivanti dalla scarsa
standardizzazione e da fenomeni di interferenza, causa a loro volta di
approfondimenti diagnostici e/o di scelte terapeutiche inappropriate o
errate), assicurando al medico di medicina generale informazioni
sufficienti a un primo inquadramento dello stato tiroideo del
paziente.
Il TSH Riflesso, al contrario, non è appropriato:
• nel monitoraggio della terapia dell’ipo- e dell’ipertiroidismo
• nelle situazioni in cui vi sia un sospetto clinico fondato di
patologia tiroidea; in questi casi è opportuno procedere sin
dall’inizio a una valutazione laboratoristica più completa.
TSH Riflesso
(eccezioni)
Esistono talune patologie dell’asse ipotalamo-ipofisi-tiroide,
rappresentate dalle sindromi da secrezione inappropriata di TSH
(tumori ipofisari TSH-secernenti, resistenza periferica agli ormoni
tiroidei) non evidenziabili con il dosaggio del solo TSH. In tali
situazioni il TSH si mantiene in ambito normale, seppure in
concomitanza di valori elevati di FT3/FT4.
Occorre inoltre ricordare che in caso di ipotiroidismo centrale è
possibile riscontrare un valore di TSH normale, anziché ridotto.
La normalità del TSH in presenza di un fondato sospetto clinico
deve quindi indurre ad attuare ulteriori approfondimenti
Esami biochimici - inquadramento iniziale
(uso ragionato)
•
•
•
•
•
TSH sempre (alto grado)
FT3 FT4 TGAb TPOAb (medio grado)
Calcitonina valutazione iniziale (medio grado)
Tireoglobulina non raccomandata (alto grado)
PTH e calcemia solo nel sospetto adenoma
paratiroideo a sede intra-tiroidea
• VES PCR emocromo solo nel sospetto di tiroidite
sub-acuta
TSH REFLEX
Nodulo tiroideo (esami strumentali)
•
•
•
•
•
Ecografia tiroidea
Agoaspirato ecoguidato
Scintigrafia tiroide
TC e RMN
PET con 18F-FDG
Nodulo tiroideo (ecografia)
• E’ l’esame di immagine di prima scelta per la
definizione del nodulo tiroideo (assenza di
irraggiamento, ampia diffusione, rapidità di
esecuzione, basso costo)
• Fornisce informazioni sulle caratteristiche
generali della ghiandola tiroide (volume, profili,
ecostruttura, ecogenicità, vascolarizzazione),
sulla presenza di noduli (numero, sede e
dimensioni), sulle caratteristiche ecografiche dei
noduli (ecogenicità,margini, microcalcificazioni,
vascolarizzazione intra-lesionale)
Nodulo tiroide (caratteristiche
ecografiche sospette per ETP tiroide)
•
•
•
•
•
•
•
Marcata ipoecogenicità
Margini irregolari
Microcalcificazioni intranodulari
Vascolarizzazione caotica intralesionale
Accrescimento extracapsulare
Dimensioni (> 1 ml)
Adenopatia consensuale con caratteri
patologici
2010 AACE/AME/ETA Guidelines
US criteria for FNAB threshold
High risk history
with suspicious US
features
Abnormal cervical
lymph nodes,
extracapsular invasion
Microcalcifications,
Irregular margins
Solid
hypoechoic
Mixed cystic / solid
Hyperechoic
Spongiform
Purely cystic
Endocrinine Practice Vol 22, No. 6, May 2016
CARATTERISTICHE US NODULI TIROIDE
Endocrinine Practice Vol 22, No. 6, May 2016
RISCHIO BASSO
RISCHIO INTERMEDIO
RISCHIO ALTO
Criteri US (BTA 2014)
Clinical Endocrinology Vol 81, Supp.1; July 2014
COMPARAZIONE SISTEMI DI CLASSIFICAZIONE US
DEI NODULI TIROIDEI (BASSO RISCHIO)
AACE-ACE, AME (2016)
ATA (2015)
BTA (2014)
COMPARAZIONE SISTEMI DI CLASSIFICAZIONE US
DEI NODULI TIROIDEI (RISCHIO INTERMEDIO)
AACE-ACE, AME (2016)
ATA (2015)
BTA (2014)
COMPARAZIONE SISTEMI DI CLASSIFICAZIONE
US DEI NODULI TIROIDEI (ALTO RISCHIO)
AACE-ACE, AME (2016)
ATA (2015)
BTA (2014)
FNA RACCOMANDATA
• LESIONI US ALTO RISCHIO > 10 MM
• LESIONI US RISCHIO INTERMEDIO > 20 MM
• LESIONI A BASSO RISCHIO > 20 MM
AUMENTATE DI VOLUME O ASSOCIATE A
FATTORI DI RISCHIO PER TUMORE TIROIDEO
O PRIMA DEL TRATTAMENTO CHIRURGICO O
PRIMA DI UN TRATTAMENTO ABLATIVO
MINI-INVASIVO
FNA CONSIDERATA
• NODULI CON DIAMETRO MAGGIORE FRA 5 E 10 MM CON
ELEMENTI US DI SOSPETTO (LESIONI CON CARATTERI US
AD ALTO RISCHIO), CONSIDERARE PRELIEVO FNA O
FOLLOW-UP IN BASE AL QUADRO CLINICO ED ALLA
PREFERENZA DEL PAZIENTE
• IN PARTICOLARE, LA FNA E’ RACCOMANDATA PER I
SEGUENTI NODULI:
– LESIONI SUB-CAPSULARI O PARATRACHEALI
– LINFONODI SOSPETTI O ESTENSIONE EXTRACAPSULARE
– STORIA PERSONALE O FAMILIARE POSITIVA PER TUMORE
TIROIDEO
– COESISTENTI MANIFESTAZIONI CLINICHE (ES DISFONIA ETC)
CARATTERISTICHE FNA
Endocrinine Practice Vol 22, No. 6, May 2016
CLASSIFICAZIONE CITOASPIRATI
Endocrinine Practice Vol 22, No. 6, May 2016
CATEGORIE CITOLOGICHE E DECISIONI CLINICHE
Endocrinine Practice Vol 22, No. 6, May 2016
Nodulo tiroide
(quando eseguire la scintigrafia tiroidea)
• L’esame scintigrafico deve essere eseguito nei
soggetti con TSH soppresso (< 0,5 mIU/L) o ai limiti
bassi della norma (TSH 0,5- 1 mUI/L, nelle regioni
iodio-carenti ) nel sospetto di:
– Aree funzionalmente autonome
– Tiroidite sub-acuta
– Gozzo multinodulare con sospette aree iperfunzionanti,
per orientare l’agoaspirato sulle aree non captanti
• Se diagnosi citologica
indeterminata
di
lesione
follicolare
ALTRE TECNICHE DI IMMAGINE
(TC – RM)
• TC e RM non devono essere considerate come
indagini di routine per la valutazione del nodulo
tiroideo
• Considerare l’utilizzo di TC e RM per la
valutazione delle dimensioni e della estensione
retrosternale del gozzo, della eventuale
compressione sulle vie aeree o per valutare la
presenza di linfonodi cervicali non visualizzabili
mediante US
Nodulo tiroide (TC - RM)
Le tecniche di immagine “pesanti” hanno un
impiego molto ristretto
• TC e RMN (forniscono informazioni
anatomiche precise sui rapporti della
ghiandola con gli altri organi del collo e del
mediastino sup – valutazione pre-operatoria)
Nodulo tiroide (altri esami strumentali)
Le tecniche di immagine “pesanti” hanno un impiego
molto ristretto
• La PET/TC può fornire informazioni aggiuntive sul
rischio di malignità nei noduli tiroidei con risultato
indeterminato all’esame citologico.
• La PET/TC in ragione della bassa accuratezza
diagnostica, alto costo e limitata accessibilità, deve
essere riservata a casi selezionati.
• PET con 18F-FDG (impiego ristretto valutazione preoperatoria nelle neoplasie avanzate con aspetti
aggressivi e nella ricerca di metastasi occulte)
Nodulo tiroide
(nuove tecniche ecografiche)
NON ANCORA PIENAMENTE VALIDATE
• Elastografia fornisce informazioni circa la consistenza
elastica dei noduli tiroidei associata ad una scala graduata
colorimetrica
• L’elastografia non deve essere utilizzata come sostitutivo
della scala di rischio US, ma come strumento
complementare nei noduli con aspetti citologici
indeterminati.
• Ultrasonografia in 3D con eco-amplificatori: al momento
non sono raccomandati nella valutazione diagnostica dei
noduli tiroidei
Considerazioni e messaggi
INDAGINI DIAGNOSTICHE
non fare tutto a tutti
Fattori di rischio per Ca tiroide
Fattore
Grado di rischio
Irradiazione su testa e/o collo
+++
Familiarità per carcinoma midollare, MEN2
+++
Crescita durante terapia medica
++
Fissità, consistenza dura del nodulo
++
Sintomi compressivi
++
Presenza di linfonodi sospetti
++
Età (<14; > 70)
+
Sesso (M>F)
+
Familiarità per carcinoma papillare
+
Rapido accrescimento del nodulo
+
ESAMI BIOCHIMICI USO RAGIONATO
Quando
Cosa
Al riscontro della patologia nodulare
Sempre: TSH, FT4, TPO-Ab, calcitonina
Nel sospetto di tiroidite cronica con
negatività per TPO-Ab: TG-Ab
Se TSH soppresso: per la definizione del
grado e della natura della tireotossicosi:
FT3 e TRAb
Se dubbio adenoma paratiroideo in sede
intratiroidea: PTH e calcemia
Nel corso del follow-up
Se eutiroidismo: TSH
Se terapia con levo-tiroxina: TSH e FT4
Se ipertiroidismo conclamato o subclinico: TSH, FT3, FT4
In preparazione alla chirurgia per gozzo
nodulare
Calcitonina per evitare il rischio di
trattamento chirurgico inadeguato
QUANDO ESEGUIRE ECO TIROIDE
• L’esecuzione di una ECO-tiroide è raccomandata
nei pazienti a rischio per tumore maligno della
tiroide, se nodulo tiroideo palpabile o gozzo, se
linfoadenopatia suggestiva per lesione maligna.
• L’ECO-tiroide non è raccomandata come esame
di screening nella popolazione generale o nei
pazienti con esame fisico della tiroide negativo o
a basso rischio per malattia tiroidea.
Nodulo tiroideo (ecografia)
• Permette una stratificazione del rischio
di malignità della lesione
• Fornisce un criterio di probabilità sulla
malignità della lesione , non consente di
differenziare lesioni benigne da quelle
maligne
Agoaspirato per esame citologico
• Fornisce informazioni accurate
sulla natura del nodulo e sul
rischio di malignità della lesione
• Rappresenta il gold standard per
l’indicazione chirurgica
SCINTIGRAFIA TIROIDE
QUANDO ESEGUIRE UNA SCINTIGRAFIA TIROIDEA
Se nodulo tiroideo o gozzo multinodulare, quando
i livelli di TSH sono al di sotto del limite minimo
di normalità o quando vi è il sospetto di tessuto
tiroideo ectopico o gozzo retrosternale.
Nelle regioni a carenza iodica, al fine di escludere
l’autonomia funzionale di un nodulo o di un
gozzo multinodulare, eseguire la scintigrafia
tiroidea anche se i valori di TSH si collocano ai
limiti bassi della norma (0,5-1,0 mIU/L)
Conclusioni
• Il nodulo tiroideo in genere è lesione BENIGNA
che può essere seguita con o senza terapia.
• L’evoluzione del nodulo verso una forma
maligna può essere documentata con:
– Esame clinico
– Ecografia (pattern ecografico di sospetto)
– Agoaspirato ed esame citologico
• Se carcinoma differenziato non allarmare il
paziente (alta guarigione 98%)
Linee guida per la gestione dei noduli
tiroidei e dei Ca differenziati della tiroide
•
•
•
•
•
•
•
•
•
ATA (American Thyroid Association)
ETA (European Thyroid Association)
AACE (American Association of Clinical Endocrinologists)
ACE (American College of Endocrinology)
BTA (British Thyroid Association)
AME (Associazione Medici Endocrinologi)
SIE (Società Italiana di Endocrinologia)
CONSENSUS ITALIANA (gestione clinica nodulo tiroideo)
CRO UMBRIA (Centro Riferimento Oncologico Umbria)
Trends in Thyroid Cancer Incidence,
1975–2009
Cancro e tiroide
Davies L & Welch HG. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg 2014
Projected Incidence Trend of Thyroid
Cancer
Cancro e tiroide
Aschebrook-Kilfoy B et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2013
Thyroid Cancer Size Distribution, 19881989 vs 2008-2009
≤ 1 cm from 25% to 39%
465 2,997
≤ 2 cm from 59% to 68%
1,097 5,225
Cancro e tiroide
Davies L & Welch HG. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg 2014
Prevalenza tumori maligni (autoptica)
Metodo
Autore
Soggetti
(n)
Prevalenza
(%)
Autopsia
Martensen, 1955
1000
2.8
Silversbeg, 1966
300
2.7
Fukunaga, 1971
100
2.4
Sampson,1974
157
5.7
Burguera B et Garib H, 2000
Thyroid cancer prevalence (%)
Prevalence of Thyroid
Microcarcinomas in 24 Autopsy Series
(7,156 Cases)
Pazaitou-Panayiotou K et al. Thyroid 2007
Nodulo tiroideo vs carcinoma
• Prevalenza Ca autoptico: 3-8/100
• Prevalenza stimata Ca clinico: 0,5/100
Solo 1 su 15 Ca occulti si manifesta clinicamente
nel corso della vita
• Prevalenza di nodulo tiroideo US: 30-50/100
• Prevalenza di Ca in nodulo rilevato US: 4-10/100
• Prevalenza US = prevalenza autoptica
L’ecografia tiroidea consente di rivelare Ca che
rimangono silenti in vita
UMBRIA (TUMORI TIROIDE)
Prevalenza autoptica 3-8%
Casi stimati
40.000-50.000
Clinicamente manifesti 0,5%
Casi stimati
3.000-4.000
MANIFESTAZIONI CLINICHE
• Le moderne tecniche diagnostiche di
imaging/ecografia tiroidea consentono di
rivelare Ca che rimangono silenti in vita (solo
1 su 15 Ca occulti si manifesta clinicamente
nel corso della vita)
• Il comportamento incerto di tali Ca
differenziati della tiroide determina, di per
se, la necessità di una diagnosi di esclusione
in presenza di una lesione nodulare
