Approccio genomico alle epilessie genetiche

Fondazione CARIPLO
Bandi 2006
PRE-PROPOSTA PER IL BANDO
“PROMUOVERE LA RICERCA SCIENTIFICA E TECNOLOGICA
IN TEMA DI SALUTE E SCIENZE DELLA VITA”
TEMA DI RICERCA:
genomica e proteomica per la prevenzione e la diagnosi precoce delle
malattie;
X
studi sperimentali basati su metodologie che prevedano l’utilizzo delle
cellule staminali, escluse quelle staminali embrionali umane, in relazione
alla riparazione tessutale

.
TITOLO DEL PROGETTO: Approccio genomico alle epilessie genetiche:
identificazione delle basi molecolari e studio dei fattori di predisposizione alla
farmacoresistenza per un miglioramento della risposta alla terapia farmacologica.
AREA DISCIPLINARE DEL PROGETTO: Area 7, Scienze Mediche
RESPONSABILE SCIENTIFICO: Prof. Nereo Bresolin Dip. di Scienze Neurologiche
ALTRI PARTECIPANTI UNIMI (nome e struttura di appartenenza):
Prof.ssa Maria Paola Canevini, Dip. di Neuroscienze, Università di Milano, Centro
Regionale Epilessia AO San Paolo Milano
Prof. Emilio Giuseppe Ignazio Clementi, Dip. Scienze Precliniche, LITA-Vialba,
Facolta’ di Medicina e Chirurgia
Prof.ssa Maria Luisa Tenchini, Dip. di Biologia e Genetica per le Scienze Mediche
PARTECIPANTI DI ALTRI ENTI (nome e struttura di appartenenza):
Dr. Renato Borgatti, IRCSS E. Medea Bosisio Parini, Lecco
Prof.ssa Leda Dalprà, Dip. di Neuroscienze e Tecnologie Biomediche, Università di
Milano-Bicocca
Prof. Luigi Ferini-Strambi, IRCSS S. Raffaele Milano
Prof. Carlo Ferrarese, Dip. di Neuroscienze e Tecnologie Biomediche, Università di
Milano-Bicocca, Centro Regionale Epilessia AO San Gerardo Monza.
DURATA DEL PROGETTO: 2 anni
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COSTO COMPLESSIVO DEL PROGETTO:
€900.000
IMPORTO RICHIESTO ALLA FONDAZIONE:
€300.000
IMPORTO RESO DISPONIBILE DALLE STRUTTURE: € 00.000
PIANO FINANZIARIO:
 Personale strutturato:
 Spese addizionali totali:
Suddivise in:
Personale ex novo
Materiale di consumo
Prestazioni di terzi
Missioni e pubblicazioni

Spese generali:
€510.000
€300.000
€50.000
€190.000
€30.000
€30.000
€90.000
PUBBLICAZIONI RECENTI DEL GRUPPO DI RICERCA (max 5):
1. Combi R, Dalprà L, Ferini-Strambi L and Tenchini ML. Frontal lobe epilepsy
and mutations in the corticotropin releasing hormone gene. Ann. Neurol.
2005 58(6):899-904
2. Bassi MT, Balottin U, Panzeri C, Piccinelli P, Castaldo P, Barrese V, Soldovieri
MV, Miceli F, Colombo M, Bresolin N, Borgatti R, Taglialatela M.: Functional
Analysis of Novel KCNQ2 and KCNQ3 Gene Variants Found in a Large
Pedigree With Benign Familial Neonatal Convulsions (BFNC). Neurogenetics
2005 6(4):185-93.
3. Nisoli E, Tonello C, Cardile A, Cozzi V, Bracale R, Tedesco L, Falcone S,
Valerio A, Cantoni O, Clementi E, Moncada S, Carruba O. Calorie restriction
promotes mitochondrial biogenesis by inducing the expression of eNOS.
Science. 2005 310(5746):314-7
4. Borgatti R, Zucca C, Cavallini A, Ferrario M, Panzeri C, Castaldo P, Soldovieri
MV, Baschirotto C, Bresolin N, Dalla Bernardina B, Taglialatela M, Bassi MT.
A novel mutation in KCNQ2 associated with BFNC, drug resistant epilepsy,
and mental retardation. Neurology. 2004 63(1):57-65
5. Nisoli E, Clementi E, Paolucci C, Cozzi V, Tonello C, Sciorati C, Bracale R,
Valerio A, Francolini M, Moncada S, Carruba O. Mitochondrial biogenesis in
mammals: the role of endogenous nitric oxide. Science. 2003 299(5608):8969.
DESCRIZIONE DEL PROGETTO (analisi del bisogno, obiettivi scientifici, piano di
intervento, piano finanziario, organizzazione; max 3500 caratteri spazi inclusi):
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Analisi del bisogno
La prevalenza dell’epilessia, definita come ricorrenza di crisi epilettiche non provocate,
è circa 0,6-1%. Il 70-80% raggiunge il controllo delle crisi con trattamento
farmacologico, mentre il 20-30% presenta forme refrattarie definite farmacoresistenti.
Cause genetiche stanno emergendo come responsabili di sindromi epilettiche ad
andamento sia benigno che sfavorevole. Inoltre, la predisposizione genetica può
condizionare la risposta alla terapia farmacologica, indipendentemente dall’eziologia
della epilessia. Spesso tali geni vengono definiti come modificatori del fenotipo
epilettico e modulano la risposta farmacologica anche in individui con una stessa
mutazione genetica. Verosimilmente tali geni sono coinvolti nel metabolismo o uptake
del farmaco; non sono da escludersi inoltre geni codificanti proteine interagenti con
canali/recettori noti come responsabili di forme di epilessia. Requisiti essenziali per
questi studi è la disponibilità di un’ampia casistica di casi familiari e sporadici ben
caratterizzata sul piano clinico ed elettrofisiologico.
Obiettivi scientifici
1- Creazione di un network di lavoro sulla genetica delle epilessie che coinvolga
competenze cliniche, genetiche e farmacologiche per una miglior selezione della
casistica e sua condivisione per studi genetico-molecolari
2- Identificazione e caratterizzazione di nuovi geni responsabili di epilessia
familiare per una migliore diagnosi precoce.
3- Identificazione di fattori clinici e neurofisiologici come indicatori diagnostici e
prognostici e per una miglior personalizzazione della farmacoterapia.
4- Ricerca di fattori genetici associati alla farmacoresistenza e definizione di
genotipi predittivi di risposte farmacologiche.
Piano d’intervento
1- Reclutamento: le unità cliniche coinvolte seguono al momento circa 4500
pazienti (adulti e bambini) affetti da diverse sindromi epilettiche (circa 280
forme familiari; 1350 soggetti farmacoresistenti) .
2- Selezione dei casi familiari per l’analisi delle mutazioni in geni noti. I casi
risultati negativi verranno raggruppati in base alle analogie cliniche ed
elettrofisiologiche per successivi studi di linkage e/o associazione.
3- Caratterizzazione della risposta farmacologica correlata al dosaggio plasmatico
dei farmaci assunti.
4- Selezione di tre gruppi (farmacoresistenti, farmacosensibili e controlli sani) di
almeno 200 soggetti l’uno per la ricerca dei fattori genetici associati alla
farmacoresistenza (analisi dei geni del recettore GABAergico
(GABRA2+
GABRG2), dei canali del Na (SCN1A-SCN2A) e dei trasportatori di farmaci
(ABCB1); per l’acido valproico, si studieranno i geni coinvolti nel suo
metabolismo e quelli codificanti gli enzimi CYP2C9 e CYP2C19).
Organizzazione
I proponenti hanno esperienze complementari e documentata collaborazione nel
campo specifico.
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Il reclutamento, selezione e studio della casistica verrà effettuato presso i Centri
Regionali per l’Epilessia del: Ospedale S. Paolo, IRCCS Fondazione Policlinico, IRCCS
San Raffaele, AO S. Gerardo Monza, IRCCS Medea Bosisio.
Le analisi genetiche e mutazionali verranno effettuate presso i laboratori del Dip. di
Neuroscienze UniMiB, Dip. di Biologia e Genetica Sci. Mediche UniMi, IRCCS Medea
Bosisio.
La caratterizzazione della risposta farmacologica verrà effettuata presso il laboratorio
del Dip. di Sci. Precliniche UniMi e IRCCS Medea Bosisio.