TIROIDE E GRAVIDANZA
La gravidanza è un momento particolare della vita della donna caratterizzato
da profondi cambiamenti fisiologici; tra questi le variazioni metaboliche e
ormonali concorrono a modificare l’economia tiroidea.
Nel corso di una normale gestazione la produzione di ormoni tiroidei è
aumentata in risposta all’aumentata domanda da parte dell’unità fetoplacentare.
Diversi sono gli attori di questo nuovo scenario fisiologico:
1) hCG (ormone Gonadotropina Corionica):
glicoproteina prodotta dal trofoblasto, esercita un’azione di stimolo TSHsimile sui tireociti, mediata dal recettore-TSH (r-TSH). La secrezione
aumenta rapidamente, raggiungendo un picco tra 8°-11° settimana
gestazionale (50.000 – 75.000 IU/L). L’incremento della hCG è correlato al
decremento del TSH sierico e correlato ai livelli di FT4 nella prima metà di
gravidanza. (figura 1 e figura 2)
2) TBG:
la proteina legante gli ormoni tiroidei aumenta in modo variabile durante la
gravidanza (figura 3); ciò altera l’equilibrio fra tiroxina “libera” (FT4) e
“legata”, causando un calo transitorio di FT4, l’attivazione conseguente
della contro-regolazione ipotalamo-ipofisaria con incrementata secrezione
del TSH e successiva stimolazione della sintesi e secrezione ormonale
tiroidea. Quest’ultimo evento permette il ripristino di normali concentrazioni
plasmatiche di FT4 (free thyroxine) a costo di livelli plasmatici più alti di
tiroxina totale (“quota libera” + “quota legata a proteine”).
Dott.ssa Margherita Rizzato - Specialista in Endocrinologia - Poliambulatorio Azienda ULSS 9 Treviso e 12 Veneziana
3) ESTRADIOLO:
responsabile dell’aumentata concentrazione plasmatica di TBG (ThyroxineBinding Globulin) quando raggiunge un valore soglia compreso tra 500 e
1000 ng/l verso la 6° - 12° settimana di gestazione (figura 4).
Gli estrogeni, infatti, incrementano la sintesi epatica della proteina e
indirettamente riducono la clearance della stessa, a causa della modificata
struttura proteica (TBG è più ricca di acido sialico).
4) IODIO:
oligoelemento fondamentale per la sintesi degli ormoni tiroidei.
Il fabbisogno giornaliero medio nell’adulto è circa 150 mcg, nella donna in
gravidanza è circa 200-250 mcg/die.
Il pool plasmatico di ioduro è in equilibrio dinamico tra pool intratiroideo ed
escrezione renale.
In gravidanza la clearance renale dello iodio è significativamente aumentata
per incremento del flusso ematico renale e della velocità di filtrazione
glomerulare.
A questa perdita renale di iodio si aggiunge quella ceduta all’unità fetoplacentare, che avviene verso la 16° - 20° settimana (periodo di inizio della
funzione tiroidea del feto).
Nelle aree con carenza iodica lieve-moderata si verifica un bilancio negativo
di questo elemento che può causare ipotiroidismo, gozzo e gravi danni al
feto e al neonato.
5) DESIODASI
La placenta è ricca di D3( iodotironina-monodesiodasi), enzima che
inattivando la T4 e la T3 modifica il metabolismo, la distribuzione e la
disponibilità di T4 a livello materno e fetale
Questa attività cresce con l’aumento del volume placentare, comportando
un progressivo incremento del catabolismo di T4, compensato
dall’aumentata secrezione ormonale tiroidea (o aumentata richiesta di
tiroxina esogena nella donna in terapia con ormone tiroideo)
TIROXINEMIA E SVILUPPO FETALE
Gli ormoni tiroidei sono molto importanti nello sviluppo del SNC.
La funzione tiroide fetale inizia verso la 16°-20° settimana di gravidanza.
Pertanto, prima di questo periodo sono gli ormoni tiroidei materni che
garantiscono lo sviluppo neuropsicologico del feto (Morreale de Escobar G.
2000 -2004)
L’ipotiroxinemia materna può causare disfunzione neurologica, come
evidenziato da numerosi studi tra i quali:
Dott.ssa Margherita Rizzato - Specialista in Endocrinologia - Poliambulatorio Azienda ULSS 9 Treviso e 12 Veneziana
1967: Man et Al. (correlazione tra bassa FT4materna e QIfiglio < 85);
1999-2003: Pop et Al (correlazione tra bassa FT4materna nel I° trimestre e
sviluppo psicomotorio nel periodo neonatale e nell’infanzia)
1999: Haddow et Al (correlazione tra TSHmaterno > 98° percentile e sviluppo
neurologico della prole).
Recentemente sono stati pubblicati i risultati dello studio CATS (Controlled
Antenatal Thyroid Screening).
Il trial randomizzato-controllato (10 centri in UK – Cardiff, Wales e London e 1
centro in Italia - Ospedale Sant’Anna di Torino) ha coinvolto 21.486 donne con
un’età media gestazionale di 12 settimane, non affette da tireopatie note.
Sono state suddivise in due gruppi.
Nel “gruppo screening” sono stati immediatamente dosati TSH e FT4 [499 sono
risultate positive allo screening, cioè presentavano valori di TSH > 97.5°
percentile (livello mediano > 3.2 mIU/L) e/o valori di FT4 < 2.5° percentile
(livello mediano < 11.1 pmol/L o < 7.4 pg/ml) e immediatamente trattate con
levo-tiroxina sodica, con normalizzazione rapida dei livelli sierici ormonali].
Nel “gruppo controllo” il siero è stato invece conservato e analizzato
immediatamente dopo il parto (in questo gruppo sono risultate “positive” 551
donne).
I figli delle madri “positive” ai test funzionali tiroidei all’età di 3 anni sono stati
sottoposti ad una valutazione delle funzioni cognitive.
Non sono emerse differenze statisticamente significative del QI (Quoziente
Intellettivo) tra i figli delle madri trattate con LT4 rispetto ai figli delle madri
non trattate.
Sono in corso altri studi prospettici, in particolare il trial NIH, per determinare
quale sia la strategia migliore da seguire.
La bassa tiroxinemia materna, che si può realizzare anche in assenza di
alterazioni del TSH, la cosidetta “Isolata Ipotiroixinemia materna”(Thyroid
2011), è più frequente se l’apporto di iodio in gravidanza è inadeguato
(Vermiglio F. e Moleti M 2004 – 2008).
Bibliografia:
Morreale de Escobar G. JCEM 2000 – Europ Journ Endocrinol 2004
Man EB. Am J Obstet Gynecol. 1971 - Crit Rev Clin Lab Sci. 1972 - Am J Obstet Gynecol.
1976
Pop VJ. Clin Endocrinol 1999 - J. Clin Endocrinol 2003
Hadow JE. NEJM 1999
Lazarus J. Antenatal Thyroid Screening and Childhood Cognitive Function NEJM 2012
Stagnaro-Green A. Guidelines of the American Thyroid Association for the Diagnosis and
Management of Thyroid Disease During Pregnancy and Postpartum Thyroid 2011
Vermiglio F. JCEM 2004
Dott.ssa Margherita Rizzato - Specialista in Endocrinologia - Poliambulatorio Azienda ULSS 9 Treviso e 12 Veneziana
IPOTIROIDISMO IN GRA VIDANZA
La prevalenza dell’ipotiroidismo in gravidanza è:
0.3 – 0.5 % forma conclamata
2 – 3 % forma subclinica
La prevalenza di Ac-tiroidei nelle donne in età fertile è:
5 – 18 %
La principale causa dell’ipotiroidismo nelle regioni con sufficiente apporto iodico
è la tiroidite autoimmune.
DEFINIZIONE DI IPOTIROIDISMO
L’ipotiroidismo si definisce sulla base dei livelli sierici di TSH e FT4.
Il migliore test per individuare la forma primaria di insufficienza tiroidea è il
dosaggio plasmatico del TSH.
In assenza di range di normalità per trimestre di gravidanza le Linee Guida
Internazionali (ATA - Thyroid 2011) raccomandano di considerare i seguenti
range:
I° Trimestre: TSH 0.1 – 2.5 mIU/L
II° Trimestre: TSH 0.2 – 3.0 mIU/L
III° Trimestre: TSH 0.3 – 3.0 mIU/L
Si definisce ipotiroidismo I° subclinico se:
TSH > 2.5 mIU/L (o > 3.0 nel secondo e terzo trimestre) ma < a 10 mIU/L,
con valore normale di FT4;
Si definisce ipotiroidismo I° conclamato se:
TSH è > 10 mIU/L, anche se FT4 nella norma;
TSH < 10 mIU/L ma > al limite superiore di normalità per trimestre associato a
FT4 bassa.
Pertanto, in una valutazione iniziale della donna in gravidanza con TSH elevato
è necessario il dosaggio di FT4 per poter distinguere la forma di ipotiroidismo
subclinica da quella conclamata.
Dott.ssa Margherita Rizzato - Specialista in Endocrinologia - Poliambulatorio Azienda ULSS 9 Treviso e 12 Veneziana
Il riconoscere uno stato di ipotiroidismo I° deve, inoltre, accompagnarsi ad uno
studio ecografico della tiroide e dosaggio degli Ac-tiroidei durante la
gravidanza.
TERAPIA
E’ noto da molto tempo che l’ipotiroidismo, sia conclamato sia subclinico, può
associarsi a complicanze ostetriche: aborto, anemia, ipertensione gravidica,
distacco prematuro della placenta, emorragia post-partum. (Abalovich M.,
Allan WC., Davis LE., Leung AS., Montoro M., Ashoor G.,…).
L’ipotiroidismo conclamato, si associa a sfavorevole outcome neonatale:
nascita prematura, basso peso corporeo alla nascita, distress respiratorio
neonatale.
Meno chiara è l’associazione tra queste complicanze neonatali e la forma
subclinica di ipotiroidismo (come indicato nella review di Stagnaro-Green A.
“TSH abnormalities and fetal loss” Clinical Endocrinology 2009)
La terapia dell’ipotiroidismo richiede l’impiego di tiroxina sodica alla dose
necessaria per riportare rapidamente i valori di TSH nel range di riferimento
per trimestre.
Il TSH viene rivalutato ogni 4 - 6 settimane nella prima metà della gravidanza
e successivamente almeno una volta alla 26° - 32° settimana.
a) donna in gravidanza con ipotiroidismo I° noto, preesistente al
concepimento
Va aumentata la dose di tiroxina sodica, circa del 10 – 80 % (in base
all’eziologia dell’ipotiroidismo, al valore del TSH preconcepimento) riportando il
TSH < 2.5 nel I° trimestre e < 3.0 nel II° e III° trim.). Dopo il parto si
somministra la dose sostitutiva di tiroxina preconcepimento, rivalutando a 6
settimane dal parto il TSH.
b) donna con ipotiroidismo I° diagnosticato in gravidanza
- Conclamato
C’è evidenza scientifica per raccomandare la terapia in questa forma (Level A –
Thyroid 2011).
- Subclinico Ac-Tiroidei negativi
Non c’è evidenza scientifica che l’ipotiroidismo subclinico non associato ad Ac
tiroidei debba essere trattato.
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Mancano ad oggi trial randomizzati-controllati per raccomandare la terapia con
LT4 in questa condizione (Level I – Thyroid 2011).
Inoltre, lo studio CATS (Lazarus J 2012) ha dimostrato il mancato beneficio
della terapia con tiroxina sulla funzione cognitiva dei bambini nati da madri con
ipotiroidismo subclinico o ipotiroxinemia isolata, non associata a tireopatia
nota.
- Subclinico Ac-Tiroidei positivi
L’ipotiroidsmo subclinico associato ad Ac-tiroidei dev’essere trattato (Level B –
Thyroid 2011).
Inoltre, il trial randomizzato-prospettico condotto da Negro R. e al. (2006) ha
evidenziato il ridotto tasso di aborti o parti prematuri nelle donne trattate con
LT4 per positività degli Ac-tiroidei e livelli sierici di TSH tra 0.27-4.20 mIU/L nel
I° trimestre.
- Ipotiroxinemia isolata
In attesa dei risultati dello studio NIH (National Institutes of Health 20062015) le linee guida non raccomandano la terapia con tiroxina in questa
condizione (Level C – Thyroid 2011).
Diversi studi hanno evidenziato che non c’è correlazione tra ipotiroxinemia
isolata (e/o TSH > 97.5° percentile) e morte fetale, complicanze ostetriche
(Casey et al 2007; Cleary-Goldman 2008), alterata funzione cognitiva (Lazarus
J. - trial CATS 2012)
INTEGRAZIONE CON IODIO
In gravidanza, indipendentemente dalla presenza di distiroidismo, è necessario
mantenere un’adeguata integrazione iodica, attraverso la somministrazione di
integratori di iodio (200 o 150 mcg/die).
L’inadeguata integrazione iodica è spesso causa di alterato
neurologico, come riportato dagli studi di Vermiglio F. e Moleti M.
sviluppo
Lo studio di Moleti, in particolare, indica che la supplementazione iodica
dovrebbe iniziare diversi mesi prima (forse due anni prima) del concepimento,
per garantire l’equilibrio tiroideo durante la gravidanza, evitando il potenziale
ipotirodismo e/o ipotiroxinemia materna, con gli effetti indesiderati
sull’outcome gravidico e feto-neonatale
Dott.ssa Margherita Rizzato - Specialista in Endocrinologia - Poliambulatorio Azienda ULSS 9 Treviso e 12 Veneziana
Bibliografia:
Abalovich M. Thyroid 2002;
Allan WC. J. Medical Screening 2000;
Davis LE. Obstetr. Gynecol. 1988;
Leung AS. Obstetr. Gynecol. 1993;
Montoro M. Ann. Int. Med. 1981;
Ashoor G. Thyroid 2010;
CaseyBM. Obstret. Gynecol. 2007;
Cleary-Goldman J. Obstetr. Gynecol 2008;
Negro R. JCEM 2006
Moleti M. J Clin Endocrinol Metab. 2008
FIGURA 1: Relazione tra livelli sierici di TSH e hCG in gravidanza
Glinoer D. 1997 Endocrine Reviews
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FIGURA 2: Relazione tra livelli sierici di FT4 e hCG in gravidanza
Glinoer D. 1997 Endocrine Reviews
Dott.ssa Margherita Rizzato - Specialista in Endocrinologia - Poliambulatorio Azienda ULSS 9 Treviso e 12 Veneziana
FIGURA 3: Variazioni dei livelli sierici di TBG in funzione dell’età gestazionale
Glinoer D. 1997 Endocrine Reviews
Dott.ssa Margherita Rizzato - Specialista in Endocrinologia - Poliambulatorio Azienda ULSS 9 Treviso e 12 Veneziana
FIGURA 4: Variazioni dei livelli sierici di ESTRADIOLO (E2) in funzione
dell’età gestazionale Glinoer D. 1997 Endocrine Reviews
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