Malattie Autoimmuni

Immunopatologia 2. Autoimmunita’ Autoimmunita’
e
Malattie autoimmuni
(due termini da non confondere)
Si definisce autoimmunita’ la risposta immune verso antigeni self
Una malattia autoimmune e’ il danno tissutale e/o l’alterazione delle funzioni
fisiologiche dovute ad una risposta autoimmune.
Deve essere posta molta cautela nell’assunto che la presenza di una risposta
autoimmunitaria implica una malattia di tipo autoimmune. Ad esempio, molte
infezioni possono essere la causa scatenante della risposta autoimmunitaria e
della malattia autoimmune; comunque in diverse malattie infettive (soprattutto
ad andamento cronico) e’ presente una risposta autoimmunitaria (transiente)
che non sfocia in nessuna malattia autoimmune
Malattie Autoimmuni
La malattia autoimmune è una condizione patologica in cui
è avvenuta la rottura della tolleranza immunologica verso
uno o più antigeni "self".
Il risultato della scomparsa della tolleranza è la formazione
di autoanticorpi e/o linfociti-T autoreattivi che determinano/
inducono il danno tissutale e la malattia.
Criteri per definire la presenza di una malattia autoimmune
Come per le malattie infettive che per essere riconosciute tali devono soddisfare i
postulati di Kock, anche per le malattie autoimmuni ci sono un numero di criteri da
soddisfare per definire la malattia come dovuta a meccanismi di tipo autoimmunitario
Criterio
Nota
Autoanticorpi o linfociti T
autoreattivi devono essere trovati
costantemente nella malattia
Questo criterio e’ facilmente soddisfatto nelle malattie autoimmuni organo-specifiche (in
particolare quelle che hanno come target ghiandole endocrine). Piu’ complicato da soddisfare
dove l’autoantigene non e’ noto (es: Artrite reumatoide)
Autoanticorpi o linfociti T
autoreattivi devono essere trovati nel
tessuto danneggiato
Il livello di autoanticorpi e della
risposta T cellulare riflette l’attivita’
della malattia
Ben dimostrabile nelle forme acute delle malattie autoimmuni sistemiche, od in generale
all’inizio della malattia
La riduzione della risposta
autoimmunitaria determina un
miglioramento
Bisogna comunque considerare che molti dei trattamenti anti-infiammatori od
immunosoppressivi in uso non sono specifici
Trasferimento degli anticorpi o
cellule T ad un ospite secondario
determina lo sviluppo della
patologia autoimmune
Dimostrato ampiamente nei modelli animali. Nell’uomo sono dimostrabili casi in neonati per
trasferimento transplacentare di autoanticorpi (Malattia di Graves neonatale, Pemfigo
neonatale, Anemia emolitica, Miastenia grave neonatale, lupus cutaneo neonatale etc). Come
anche lo sviluppo di malattie autoimmuni nel ricevente di trapianto di midollo quando il
donatore ha una malattia autoimmune
L’immunizzazione con autoantigeni
e la consequente induzione di una
risposta autoimmune causa la
malattia
Dimostrato nei modelli animali. Nell’uomo per vaccinazione con antigeni microbici prodotti su
tessuto di mammifero (es.: encefalite autoimmune post immunizzazione anti-rabbica)
Classificazione delle malattie autoimmuni
 Le malattie autoimmuni possono colpire qualsiasi organo, sebbene alcuni sistemi
sembrano particolarmente suscettibili (es. Le ghiandole endocrine).
 Secondo dove si verifica la reazione immunopatologica le malattie autoimmuni possono
essere convenzionalmente suddivise in organo-specifiche e non-organo-specifiche (o
sistemiche).
 Nei disordini autoimmunitari organo specifici la risposta autoimmunitaria e’ diretta
verso antigeni multipli di un organo. Tipicamente coinvolgono ghiandole endocrine e gli
auto-antigeni sono spesso recettori ormonali od enzimi intracellulari tipici dell’organo
interessato (es. gozzo, diabete di tipo 1).
 Nelle malattie autoimmuni sistemiche colpiscono piu’ organi e sono associate con una
risposta autoimmunitaria diretta contro molecole self largamente distribuite
nell’organismo in particolare molecole intracellulari coivolte nelle trascrizione del DNA.
Esempi di patologie autoimmuni sistemiche sono il Lupus eritematoso sistemico, l’ artrite
reumatoide e le dermatomiositi.
In realta’ la suddivisione e’
talvolta puramente didattica
perche’ esiste un “continuoum”
tra malattie che colpiscono in
maniera esclusiva un solo organo
e quelle sistemiche. Inoltre,
soggetti che hanno una malattia
autoimmune sono spesso proni a
svilupparne altre e/o ad
estendere il tipo di autoantigeni
verso cui viene montata una
risposta autoimmunitaria.
Tolleranza Immunologica
 L’organismo previene lo sviluppo delle risposte immunitarie contro suoi
componenti ed in generale l’eccesso di reattivita’ tramite la regolazione fine della
capacita’ di risposta delle cellule della risposta immune specifica, sia a livello del
riconoscimento antigenico e sia a livello di regolazione della risposta immune. In
generale questi meccanismi sono noti sotto il nome di tolleranza immunologica
 La tolleranza immunologica, quindi, puo’ essere definita come lo stato di non
responsività del sistema immunitario verso determinati antigeni propri dell'organismo
o autoantigeni (self), o verso antigeni estranei (non-self)”:
 a) Tolleranza verso self - Meccanismo fisiologico alla base dello sviluppo del
repertorio immunologico
 b) Tolleranza verso non-self - Fenomeno poliedrico dipendente da diverse
varaibili sperimentali quali: genotipo animale, la forma, la dose e la via di
somministrazione dell'antigene etc.
  La risposta immunitaria sia verso antigeni estranei sia verso i propri costituenti
deve essere finemente regolata per evitare tutti quei fenomeni autoimmunitari e di
ipersensibilita’ che sono alla base di molti quadri patologici.
Cellule Pro-T
MIDOLLO OSSEO
TIMO
CLONI
AUTO-REATTIVI
TCR
Peptide self
MHC
CLONI NON
AUTO-REATTIVI
apoptosi
Epitelio del timo
TOLLERANZA CENTRALE
TOLLERANZA PERIFERICA
INDUZIONE DI RISPOSTA IMMUNITARIA
CD28
Peptide non-self
CD28
Cellula T
regolatrice
B7
B7
APC
APC
APC
ESPANSIONE CLONALE
Cellula del tessuto
O APC mancante di B7
ANERGIA
SOPPRESSIONE
Stimolazione ripetuta
FasL
Fas
ATTIVAZIONE DELLA MORTE
CELLULARE INDOTTA
Tolleranza periferica
La alterazione dei meccanismi di
tolleranza periferica possono
indurre lo sviluppo di una
risposta verso antigeni self e lo
sviluppo di una risposta
autoimmunitaria
Rottura della tolleranza periferica
E’ noto che nello sviluppo di una
risposta autoimmunitaria vi deve
essere un evento scatenante che
determina la rottura della tolleranza
periferica. L’accesso inappropriato
ad antigeni tissutali, la loro
espressione ed alterata
presentazione antigenica, come
anche la espressione di molecole costimolatorie od HLA di classe II da
parte di AP|C non professioniste,
sono tutte potenziali cause di
sviluppo di autoimmunita’. Durante il
danno tissutale e la reazione
infiammatoria che ne consegue vi
possono essere le condizioni per la
rottura della tolleranza periferica
Danno tissutale
locale
Rilascio di
Antigeni
sequestrati
Peptidi
criptici
Mimicra molecolare
con antigeni microbici
Antigeni
alterati
Aumentata espressione di
molecole costimolatorie
e MHC
Accesso a APC
professioniste
Linfociti T autoreattivi
Ricircolo dei linfociti
autoreattivi attivati nel sito
di danno tissutale
Ulteriore danno tissutale,
Produzione di piu’ autoantigeni
Aumento della presentazione antigenica
Sviluppo di autoimmunita’ dalla presentazione di peptidi criptici
In condizioni normali le proteine vengono
degradate dai sistemi proteosomali cellulari e
peptidi self presentati in assenza di costimolazione, determinando lo sviluppo di
anergia nel linfocita T autoreattivo
In condizioni di danno tissutale ed infiammazione
vi e’ l’induzione di diversi sistemi proteosomali
ed altri enzimi proteolitici che determinano un
taglio diverso nelle proteine da degradare
generando set di peptidi con caratteristiche
diverse (peptidi criptici).
Non vi normalmente tolleranza verso peptidi
criptici (in quanto normalmente non presentati).
Lo stato infiammatorio inoltre puo’ determinare
la espressione di molecole costimolatorie e la
presentazione del peptide criptico determina la
rottura della tolleranza
Rilascio di antigeni sequestrati
Esempi
  Proteina Basica della
Mielina (MBP) associata
alla sclerosi multipla
  Proteine della cornea e
della lente oculare, dopo
infezione o trauma
  Antigeni cardiaci in
seguito ad infarto cardiaco
 Alcuni antigeni possono essere sequestrati in tessuti specializzati e pertanto non
sono presenti nel timo e midollo osseo dove si sviluppa la tolleranza immunologica
centrale
 L’esposizione tardiva di questi antigeni ai linfociti T, negli organi linfoidi
secondari, procura la risposta immunologica ed il danno tissutale
Mimica molecolare – Antigeni cross-reattivi
Virus e batteri posseggono determinanti antigenici che possono
essere simili o identici a componenti cellulari
La stessa molecola MHC può
presentare sia l’antigene
microbico che l’autoantigene
Il linfocita T è attivato
dall’antigene microbico
Il linfocita T attivato e’ capace di
riconoscere anche l’autoantigene
Eziopatologia del
Malattie autoimmuni
Eziopatogenesi delle malattie autoimmuni
 Le malattie autoimmuni sono patologie in cui si riconosce una eziopatogenesi
multifattoriale
 In un background di predisposizione genetica vi e’ un evento scatenante che
abbatte la tollerenza periferica
 Quindi si riconoscono contemporaneamente la presenza di geni di suscettibilita’
che influenzano il mantenimento della tolleranza, e fattori ambientali scatenanti
(infezioni, ormoni, agenti fisici etc) che promuovono l’attivazione di linfociti autoreattivi.
geni di suscettibilità
•  geni MHC
fattori ambientali
•  infezioni
• ormoni
• farmaci
•  esposizione ad agenti fisici
•  geni non-MHC
 AIRE (autoimmune regulator)
APECED
 CTLA-4
 FOXP3 (IPEX)
 Fas (ALPS)
 FasL (ALPS)
 IL-2
 FcγR
 Complemento
Associazioni genetiche nella eziopatogenesi
delle malattie autoimmuni
Proteine del maggior complesso di istocompatibilita’
Il possedere alleli del HLA con la capacita’ di legare efficacemente peptidi self di autoantigeni e’
alla base del riconoscimento delle proteine self
Malattia autoimmune
HLA associato
Rischio Relativo1
Malattia di Addison
DR3/DQ
>6
Spondilite Anchilosante
B27
>85
Diabete Mellito di tipo 1°
DR3/DR4 – DQ2/DQ8
>6
Miastenia Grave
DR3
>3
Artrite Reumatoide
DR4
>4
Lupus Eritematoso Sistemico
DR3
>6
1. Rischio relativo: incremento della frequenza di malattia in individui con determinato allele rispetto a quelli senza
l’allele. Rischio relativo via via maggiore di 1 indica associazione sempre piu’ forte tra malattia e allele in questione.
Associazione funzionale della posizione β57 del HLA-DQ con la
capacita’ di presentazione del pocket 9 del HLA-DQ2/8 del
peptide 9-23 dell’insulina nel diabete di tipo 1A
 Tutti i ceppi murini NOD che sviluppano diabete di tipo 1 condividono un MHC di classe II di
tipo I-Ag7
 L’equivalente nell’uomo del I-A e’ HLA-DQ.
 Gli HLA-DQ2 ed –DQ8 associati con la suscettibilita’ al DM1, cosi’ come I-Ag7, condividono un
atipico pocket 9 nel “peptide binding groove” che manca di un acido aspartico in posizione β57.
Questo pocket favorisce il legame con peptidi che presentano carichi negativamente, come il
peptide 9-23 dell’insulina e GAD, favorendo quindi la presentazione di peptidi antoantigenici.
Lee Nat Immunol 2001
Associazioni genetiche nella eziopatogenesi
delle malattie autoimmuni
Altri geni coinvolti nel controllo della tolleranza
e della risposta immunitaria
AIRE. E’ una proteine espressa in particolare dalle cellule epiteliali midollari del timo, e regolara
l'espressione ectopica proteine tessuto-specifiche, come l'insulina e la tireoglobulina. L'espressione di
queste proteine permette di selezione negativa di cellule T autoreattive durante il loro sviluppo.
L'assenza di questa proteina determina l’alterazione della tolleranza centrale e lo sviluppo della
APECED (sindrome da poliendocrinopatia autoimmune – candidiasi - distrofia ectodermica). I
pazienti con APECED di solito hanno candidosi mucocutanea cronica, nonché manifestazioni
autoimmuni che più comunemente riguardano le ghiandole paratiroidi o surrenali e, in misura minore,
la tiroide, il fegato e la pelle.
CTLA-4. E’ una proteina costimolatoria antagonista che spenge la risposta immunitaria.
La variante con SNiP CT60 della zona non codificante nella regione 3’ del gene di
CTLA-4 è responsabile di una ridotta espressione del RNA messaggero e di isoforme
solubili di CTLA-4 cui si associano diverse malattie autoimmunitarie.
Ruolo dei altri fattori nella eziopatogenesi delle
malattie autoimmuni
 L’innesco della reazione autoimmunitaria e lo sviluppo della malattia autoimmune
nascono dalla interazione tra fattori genetici ed ambientali. Sul background genetico del
soggetto altri fattori (inclusi fattori ambientali) giocano un ruolo
 Studi epidemiologici evidenziano che il rapporto tra uomini e donne che sviluppano
malattie autoimmunitarie e’ di circa 5:1. Non e’ una osservazione assoluta ma presente in
molte malattie autoimmuni. Questo suggerisce un ruolo degli estrogeni nella
eziopatogenesi di diverse patologie autoimmuni. Ad esempio, la prolattina ha un effetto
immunostimilatorio, in particolare sui linfociti T
 Infezioni possono funzionare da innesco dell’autoimmunita’ per i meccanismi di mimica
molecolare e/o infiammazione locale con abbattimento della tolleranza periferica a diversi
antigeni tissutali.
Ruolo delle infezioni nell’innesco delle malattie
autoimmuni
Ruolo delle infezioni nell’innesco delle malattie
autoimmuni
Ruolo dei altri fattori nella eziopatogenesi delle
malattie autoimmuni
 L’innesco della reazione autoimmunitaria e lo sviluppo della malattia autoimmune
nascono dalla interazione tra fattori genetici ed ambientali. Sul background genetico del
soggetto altri fattori (inclusi fattori ambientali) giocano un ruolo
 Studi epidemiologici evidenziano che il rapporto tra uomini e donne che sviluppano
malattie autoimmunitarie e’ di circa 5:1. Non e’ una osservazione assoluta ma presente in
molte malattie autoimmuni. Questo suggerisce un ruolo degli estrogeni nella
eziopatogenesi di diverse patologie autoimmuni. Ad esempio, la prolattina ha un effetto
immunostimilatorio, in particolare sui linfociti T
 Infezioni possono funzionare da innesco dell’autoimmunita’ per i meccanismi di mimica
molecolare e/o infiammazione locale con abbattimento della tolleranza periferica a diversi
antigeni tissutali.
 Alcuni farmaci possono indurre malattia autoimmuni (da non confondersi con le
reazioni avverse e la ipersensibilita’ al farmaco) come ad esempio la miastenia grave, il
pemfigo, la glomerulonefrite e lo SLE successiva all’uso di D-penicellamine
 L’esposizione a radiazioni ultraviolette (tipicamente nella forma di esposizione solare)
che inducono infiammazione e danno tissutale a livello cutaneo, possono agire da effetto
scatenante, piu’ che il meccanismo alla base dello sviluppo della risposta autoimmune,
nello SLE.
Meccanismi immuno-patogenetici nelle
malattie autoimmuni
Meccanismi immuno-patogenetici nelle
malattie autoimmuni
Una volta innescato il
processo autoimmune con
rottura della tolleranza
immunologica, i meccanismi
che determinano il danno
tissutale e/o funzionale nelle
malttie autoimmuni sono
riconducibili ai meccanismi
di reazioni di ipersensibilita’
di tipo II, III e IV. Alcune
malattie presentano piu’ di
uno di questi meccanismi.
Meccanismi immuno-patogenetici mediati da
anticorpi nelle malattie autoimmuni
Autoanticorpi possono legarsi specificamente ad antigeni nel tessuto (A), o ci puo’
essere la deposizione di immunocomplessi nel circonocirculation (B). In entrambi i
casi, gli anticorpi depositati inducono infiammazione e danno tissutale,
Meccanismi immuno-patogenetici mediati da
anticorpi nelle malattie autoimmuni
A.  Anticorpi possono opsonizzare cellule ed
attivare il complemento generando altre
opsonine derivate dai fattori compolementari,
determinando la fagocitosi delle cellule
mediata da recettori Fc o del C3.
B.  Anticorpi richiamano polimorfonucleati e
tramite attivazione del complemento ed il
rilascio di fattori da parte dei
polimorfonucleati inducono danno tissutale
C.  Autoanticorpi specifici per recettori cellulari
per ormoni o neurotrasmettitori possono
stimolare l’attivita’ del recettore in assenza
dell’ormone, o possono inibire il legame
dell’ormone o del neurotrasmettitore al
recettore determinando l’alterazione delle
funzioni
Meccanismi immuno-patogenetici mediati da
linfociti T nelle malattie autoimmuni
Nei meccanismi di di danno autoimmunitario mediato da linfociti T (sul modello della ipersensibilita’ di tipo IV)
linfociti T CD4+ e/o CD8+ rispondono ad antigeni tissutali con la secrezione di citochine che stimolano il processo
infiammatorio ed attivano la fagocitosi (A), o rispondono ad antigeni di superficie (B). In entrambi I casi si ha
induzione di danno tissutale
Approcci terapeutici nelle
malattie autoimmuni
Sommario delle strategie terapeutiche delle malattie autoimmuni
Ristabilimento della tolleranza periferica
antigene -specifica
Re-induzione dell’anergia
(es.: terapie peptidiche, es Copaxone)
Rimozione della costimolazione
(es.: anticorpi anti-CD28)
Inibizione non specifica
delle funzioni
del linfocita T
(es.: farmaci citotossici
Ciclosporina
corticosteroidi)
Induzione di linfociti T inibitorie
(es.: somministrazione
orale dell’antigene, es. insulina)
Danno tissutale
Disfunzione dell’organo
Uso di anti-infiammatori
(es.: corticosteroidi)
Terapia sostitutiva
(es.: tiroxina, insulina, ect)
Sommario delle strategie terapeutiche delle
malattie autoimmuni
1.Terapie standard
• 
Terapie sintomatiche: uso dell’insulina; ormoni tiroidei
• 
Terapie immunosoppressive: corticosteroidi, ciclofosfammide,
methotrexate (blocco proliferazione); ciclosporina, FK506 (trascrizione
IL-2)
• 
Terapie con citochine ed inibitori di citochine: IL-4>IFN-γ; uso di
MoAbs chimerici anti TNF-α (infliximab) per RA; recettori solubili;
blocco TNF/TNF-r (etanercept, TNFαr-IgG1).
2. Terapie con approcci sperimentali
• 
MoAbs e proteine di fusione per bloccare molecole accessorie: (MoAbs
anti CD-40 e anti CD40L; proteina CTLA-4-Ig)
• 
Ligandi peptidici alterati: cambiamenti dei peptidi (immunogenico/
tollerogenico) riconosciuti da TCR/MHC:
• 
Induzione della tolleranza (orale); es. EAE ed insulina (gia’ in uso
clinico od in fase avanzata di valutazione dei trials clinici)
• 
Trapianto di midollo osseo: per produrre cellule non aberranti
• 
Trapianti di sostituzione (DM1A): cellule beta “nascoste”
Modello di strategia terapeutica basata sulla induzione della
tolleranza tramite somministrazione orale dell’antigene
Prevenzione del DM 1 basata sulla induzione della tolleranza
tramite somministrazione orale dell’insulina
Il trattamento orale con insulina al fine di indurre tolleranza mucosale in familiari di soggetti con DM1 che presentano
autoanticorpi contro le isole pancreatiche determina un ritardo (in proiezione fino a 10 anni) della progressione a DM 1
Eisenbarth GS. Ann NY Acad Sci 2008
Figure 20.25 Current treatments for arresting the pathological developments in autoimmune
disease are given in blue boxes, and those that may become practicable in green boxes. Antimitotic drugs are given in severe cases of SLE or chronic active hepatitis, and anti-inflammatory
drugs are widely prescribed in rheumatoid arthritis. Organ-specific disorders (e.g. primary
myxedema) can be treated by supplying the defective component (e.g. thyroid hormone). When
a live graft is necessary, immunosuppressive therapy can protect the tissue from damage.