SINDROMI POLIENDOCRINE
AUTOIMMUNI
Le malattie autoimmuni endocrine possono essere isolate
o frequentemente associate ad altre patologie
autoimmuni endocrine e non, configurando il classico
quadro di sindrome poliendocrina autoimmune (SPA)
Nell’ambito delle SPA le malattie autoimmuni non
endocrine associate possono essere organo e non
organo specifiche
SINDROMI POLIENDOCRINE
AUTOIMMUNI
Gli antigeni contro cui gli anticorpi reagisco sembrano
essere di tre tipi
•
•
•
enzimi
ormoni o proteine
recettori o proteine di membrana
CARATTERISTICHE COMUNI NELLE SPA
- Patogenesi multifattoriale
- Familiarità
- Maggior frequenza nel sesso femminile
- Associazioni cliniche e siero-immunologiche
Associazione con particolari aplotipi HLA e mutazioni genetiche
- Alterazione dei meccanismi di regolazione delle risposte immuni
- Forme spontanee in animali e forme indotte sperimentalmente
- Anticorpi circolanti diagnostici e/o patogenetici in fase preclinica e
clinica
Antigeni coinvolti
La loro localizzazione può essere:
• Intracitoplasmatica
a livello delle
membrane delle vescicole
microsomiali delle diverse
cellule a funzione endocrina
•Di membrana
talvolta con funzione recettoriale
• Alcuni ormoni possono
comportarsi da antigeni
CLASSIFICAZIONE DELLE SPA
SPA TIPO 1
Candidiasi
Addison
SPA TIPO 2
Morbo di Addison, malattie autoimmuni della tiroide,
diabete mellito tipo 1
SPA TIPO 3
Malattie autoimmuni della tiroide
a) Diabete mellito tipo 1, ipofisite
linfocitaria,
menopausa precoce, diabete insipido autoimmune
b) Gastrite atrofica, morbo
celiaco,
anemia
perniciosa, epatite autoimmune, cirrosi biliare primitiva
c) Vitiligo, alopecia, miastenia gravis, sclerosi multipla
d) Artrite reumatoide, LES, vasculite, sindrome da
anticorpi antifosfolipidi, sindrome di Sjogren
SPA TIPO 4
cronica,
ipoparatiroidismo, morbo di
Due o più malattie autoimmuni organo specifiche che
non rientrano nelle combinazioni delle prime tre
MANIFESTAZIONI CLINICHE MAGGIORI NELLA SPA TIPO 1
candidiasi cronica
Candidasi
cronica mucocutanea
ipoparatiroidismo
morbo di Addison
displasia delle unghie e dello smalto, cheratopatia.
• Frequenza: 18-100% nella SPA di tipo 1
• Picco di incidenza in età infantile (1° e il 21° anno)
• Età media di insorgenza 3 anni.
• Interessamento: 5% della superficie corporea
• Complicanze: esofagite e candidasi sistemica.
• Deficienza immunologica delle cellule T
• Normale risposta dei linfociti B
Le SPA possono inoltre essere distinte in forme complete ed
incomplete a seconda della presenza delle malattie o dei soli
autoanticorpi associati.
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MANIFESTAZIONI CLINICHE MAGGIORI NELLA SPA TIPO 1
MANIFESTAZIONI CLINICHE MAGGIORI NELLA SPA TIPO 1
Ipoparatiroidismo
• Frequenza: 22-93% nella SPA di tipo 1
• Picco di incidenza in età infantile (1° e il 21° anno)
• Età media di insorgenza 6 anni.
Infiltrato linfomonocitario
Anticorpi antiparatiroide nel 20% dei pazienti
• contro la superficie delle cellule paratiroidee
• contro i mitocondri delle cellule ossifile
• inibitori della secrezione di paratormone
poco specifici e poco sensibili
• contro il dominio extracellulare del recettore sensibile ai canali del
calcio.
SPA tipo 1
GENETICA
Morbo di Addison
• Frequenza: 80-100% nella SPA di tipo 1
• Picco di incidenza in età infantile (1° e il 21° anno)
• Età media di insorgenza 12 anni.
Infiltrato linfocitario: adrenalite linfocitaria
Anticorpi
• anti 21 idrossilasi (21OHAb).
• anti corticosurrene (ACA)
• anti 17 idrossilasi (17OHAb)
• anti cellule steroido secernenti (StCA)
Manifestazioni cliniche minori nella SPA di
tipo 1
A.I.RE.
(AutoImmune REgulator)
Tireopatie autoimmuni
• Malattia autoimmune dovuta ad eredità monogenica
Diabete mellito tipo 1
•
•
•
•
•
•
Menopausa precoce
Modalità di trasmissione: autosomica recessiva
Gene responsabile: AIRE
Mutazione del gene AIRE: R139X (18- 20 indipendenti mutazioni)
Eterozigosi in Sardegna per R139X: 1.7%
Posizione: 21q22.3
Nessun rapporto con HLA
Ipofisite
Gastrite cronica atrofica (GCA)
GCA + anemia perniciosa
Vitiligine
Alopecia areata
Epatite cronica
SINDROME POLIENDOCRINA AUTOIMMUNE DI
TIPO 2
Morbo di Addison (sempre presente)
SINDROME POLIENDOCRINA AUTOIMMUNE DI
TIPO II incompleta
Morbo di Addison
Anticorpi anti-tiroide
+
Malattie autoimmuni tiroidee
Diabete mellito tipo 1
Gastrite cronica atrofica (GCA)
GCA + anemia perniciosa
Menopausa precoce
DM
tipo 1
e/o
Tireopatia autoimmune
DM
tipo 1
e/o
Anticorpi anti-tiroide
ICA
e/o
Anticorpi anti-tiroide
Vitiligine
Alopecia areata
Miastenia gravis
Ipofisite
Celiachia
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SINDROME POLIENDOCRINA AUTOIMMUNE DI TIPO 3
SPA tipo 3
•La SPA tipo 3 è la più comune tra le sindromi
poliendocrine autoimmuni.
• Frequentemente si ritrova in più membri della stessa
famiglia.
•
•
•
•
•
Diabete mellito tipo1
Malattia di Hirata
Ipofisite autoimmune
Menopausa precoce
Diabete insipido centrale autoimmune
SPA tipo 3a
SPA tipo 3b
Malattie autoimmuni
della tiroide
• La tireopatia può essere associata a malattie autoimmuni
non organo specifiche e/o intermedie.
•Come per le altre SPA sono descritte,e in misura ancora
maggiore delle forme di tipo incompleto sia in fase latente
che in fase subclinica
• Gastrite cronica atrofica
•Anemia perniciosa
•Malattia celiaca
•Malattie infiammatorie croniche
intestinali
•Epatite autoimmune
•Cirrosi biliare primitiva
SPA tipo 3c
SPA tipo 3d
•Vitiligo
•Alopecia
•Miastenia gravis
•“stiff-man syndrome”
•Sclerosi multipla
•Lupus eritematoso sistemico
•Lupus eritematoso discoide
•Connettivite mista
•Artrite reumatoide
•Artriti sieronegative
•Sclerosi sistemica
•Sindrome di Sjögren
•Sindrome antifosfolipidi
SINDROMI POLIENDOCRINE AUTOIMMUNI
CONCLUSIONE
Neurologo
Gli autoanticorpi sierici sono validi marcatori diagnostici di
grande utilità per lo screening di soggetti a rischio:
Endocrinochirurgo
Dermatologo
• Pazienti affetti già da malattie autoimmuni endocrine
predisposti a
sviluppare nel tempo altre endocrinopatie
• Familiari di pazienti affetti da malattie autoimmuni endocrine
IMMUNOENDOCRINOLOGO
Pediatra
Reumatologo
Gastroenterologo
SINDROME POLIENDOCRINA AUTOIMMUNE DI TIPO III
INCOMPLETA
SINDROME POLIENDOCRINA AUTOIMMUNE DI TIPO III
INCOMPLETA
ICA
IIIA
Tireopatia autoimmune
+
IIIA
Anticorpi anti ipofisi
anteriore
Anticorpi anti cellule
secernenti vasopressina
Anticorpi anti cellule
steroido secernenti
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SINDROME POLIENDOCRINA AUTOIMMUNE DI TIPO III
INCOMPLETA
SINDROME POLIENDOCRINA AUTOIMMUNE DI TIPO III
PCA e/o IFA
Anticorpi anti gliadina, anti
endomisio,anti transglutaminasi
Anticorpi anti-tiroide
IIIB
+
IIIC
Anticorpi anti-tiroide
+
Vitiligo e/o alopecia e/o
miastenia gravis
IIID
Anticorpi anti-tiroide
+
Malattie autoimmuni non
organo-specifiche
Gastrite atrofica e/o anemia
perniciosa
PCA e/o IFA
Morbo celiaco
Anticorpi anti gliadina, anti
endomisio,anti transglutaminasi
Epatite cronica autoimmune
Cirrosi biliare primitiva
Anticorpi anti LKM
anticorpi anti mitocondrio
Sindrome poliendocrina autoimmune di tipo 4
PATOLOGIE AUTOIMMUNI ENDOCRINE
NELLE SPA
MINORI
Insufficienza ovarica primaria
Due o più malattie autoimmuni organo specifiche che
non rientrano nelle combinazioni delle prime tre in
assenza di malattie autoimmuni delle paratiroidi e
tiroide o anticorpi anti tiroide.
ESEMPI
Diabete mellito tipo 1 + vitiligine
Alopecia + Addison
• E presente nella SPA tipo 1 e 2 e occasionalmente nel
tipo 3.
Insorgenza: prima della pubertà con amenorrea primaria
età adulta con amenorrea secondaria
• Il tessuto ghiandolare gonadico risulta ipoplasico con
presenza di infiltrazione linfocitaria
.
PATOLOGIE AUTOIMMUNI ENDOCRINE MINORI
NELLE SPA
• Presente nell’ 1% dei pazienti con SPA tipo 1 e frequentemente in
pazienti con SPA tipo 3
• Alterazioni morfologiche alla diagnostica di imaging
• Alterata secrezione ipofisaria
• Riscontro di anticorpi anti ipofisi (APA).
Normale
Diffusa impregnazione
del mdc
Ispessimento del peduncolo e “dural tail”
RMN
IPOFISITE LINFOCITARIA
IMMUNOFLUORESCENZA
ISTOLOGIA
Ipofisite linfocitaria
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PATOLOGIE AUTOIMMUNI NON ENDOCRINE MINORI
NELLE SPA
Distrofia ectodermica
Cheratocongiuntivite
flittenulare
• 77% delle SPA tipo 1
IPEX
(immune dysregulation polyendocrinopathy,enteropathy X-linked syndrome)
• Geneticamente determinata: X-linked recessiva,
• mutazione del gene FOXP3, fattore di trascrizione espresso dai
linfociti CD4+CD25+ con funzione regolatoria
• Malattia neonatale
- enteropatia autoimmune con diarrea intrattabile
• associata ad anticorpi anti-enterociti
- diabete neonatale autoimmune con GADA e IAA e
insulite linfocitaria
• frequentemente letale a causa della enteropatia
Vitiligo:
• Insorge verso i 15 anni di
età.
•5% delle SPA tipo 2
• 5% delle SPA tipo 3.
Alopecia:
• Insorge dai 3 ai 33 anni
• 29% delle SPA tipo 1
• 2% delle SPA tipo 2.
INDAGINI DIAGNOSTICHE
Ruolo degli Autoanticorpi
• Valutazioni cliniche
• Valutazione funzionale
endocrine colpite
basale
e dinamica delle ghiandole
• Valutazione mediante diagnostica di imaging
• Valutazione degli autoanticorpi sierici
in fase clinica: marcatori diagnostici specifici
• Effettori del danno patogenetico
• Marcatori di malattia
• Marcatori del rischio di malattia
Test di screening per predizione
in fase subclinica: valore predittivo di una futura
malattia
IPOFISI
SURRENE
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TESTICOLO
IPOTALAMO
OVAIO
MUCOSA GASTRICA
MUSCOLO EXTRAOCULARE
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a
b
CONCLUSIONE
Gli autoanticorpi sierici sono validi marcatori diagnostici di
grande utilità per lo screening di soggetti a rischio:
Italian Autoimmune Hypophysitis Network Study
c
d
• Pazienti affetti già da malattie autoimmuni endocrine
predisposti a sviluppare nel tempo altre endocrinopatie
• Familiari di pazienti affetti da malattie autoimmuni endocrine
Grazie
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