31/10/2011
SINDROMI POLIENDOCRINE AUTOIMMUNI
Annamaria De Bellis
SINDROMI POLIENDOCRINE AUTOIMMUNI
Le malattie autoimmuni endocrine possono essere isolate
o frequentemente associate ad altre patologie
autoimmuni endocrine e non, configurando il classico
quadro di sindrome poliendocrina autoimmune (SPA)
Nell’ambito delle SPA le malattie autoimmuni non
endocrine associate possono essere organo e non organo
specifiche
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CARATTERISTICHE COMUNI NELLE SPA
- Patogenesi multifattoriale
- Familiarità
- Maggior frequenza nel sesso femminile
- Associazioni cliniche e siero-immunologiche
Associazione con particolari aplotipi HLA e mutazioni genetiche
- Alterazione dei meccanismi di regolazione delle risposte immuni
- Forme spontanee in animali e forme indotte sperimentalmente
- Anticorpi circolanti diagnostici e/o patogenetici in fase preclinica e clinica
SINDROMI POLIENDOCRINE
AUTOIMMUNI
Gli antigeni contro cui gli anticorpi reagisco sembrano essere di
tre tipi
•
•
•
enzimi
ormoni o proteine
recettori o proteine di membrana
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Antigeni coinvolti
La loro localizzazione può essere:
• Intracitoplasmatica
a livello delle
membrane delle vescicole
microsomiali delle diverse
cellule a funzione endocrina
•Di membrana
talvolta con funzione recettoriale
• Alcuni ormoni possono
comportarsi da antigeni
CLASSIFICAZIONE DELLE SPA
SPA TIPO 1
Candidiasi
Addison
cronica,
ipoparatiroidismo, morbo di
SPA TIPO 2
Morbo di Addison, malattie autoimmuni della tiroide,
diabete mellito tipo 1
SPA TIPO 3
Malattie autoimmuni della tiroide
a) Diabete mellito tipo 1,
ipofisite
linfocitaria,
menopausa precoce, diabete insipido autoimmune
b) Gastrite atrofica, morbo
celiaco,
anemia
perniciosa, epatite autoimmune, cirrosi biliare primitiva
c) Vitiligo, alopecia, miastenia gravis, sclerosi multipla
d) Artrite reumatoide, LES, vasculite, sindrome da
anticorpi antifosfolipidi, sindrome di Sjogren
SPA TIPO 4
Due o più malattie autoimmuni organo specifiche che
non rientrano nelle combinazioni delle prime tre
Le SPA possono inoltre essere distinte in forme complete ed incomplete a
seconda della presenza delle malattie o dei soli autoanticorpi associati.
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MANIFESTAZIONI CLINICHE MAGGIORI NELLA SPA TIPO 1
candidiasi cronica
Candidasi
cronica mucocutanea
ipoparatiroidismo
morbo di Addison
displasia delle unghie e dello smalto, cheratopatia.
• Frequenza: 18-100% nella SPA di tipo 1
• Picco di incidenza in età infantile (1° e il 21° anno)
• Età media di insorgenza 3 anni.
• Interessamento: 5% della superficie corporea
• Complicanze: esofagite e candidasi sistemica.
• Deficienza immunologica delle cellule T
• Normale risposta dei linfociti B
MANIFESTAZIONI CLINICHE MAGGIORI NELLA SPA TIPO 1
Ipoparatiroidismo
• Frequenza: 22-93% nella SPA di tipo 1
• Picco di incidenza in età infantile (1° e il 21° anno)
• Età media di insorgenza 6 anni.
Infiltrato linfomonocitario
Anticorpi antiparatiroide nel 20% dei pazienti
• contro la superficie delle cellule paratiroidee
• contro i mitocondri delle cellule ossifile
• inibitori della secrezione di paratormone
poco specifici e poco sensibili
• contro il dominio extracellulare del recettore sensibile ai canali del
calcio.
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MANIFESTAZIONI CLINICHE MAGGIORI NELLA SPA TIPO 1
Morbo di Addison
• Frequenza: 80-100% nella SPA di tipo 1
• Picco di incidenza in età infantile (1° e il 21° anno)
• Età media di insorgenza 12 anni.
Infiltrato linfocitario: adrenalite linfocitaria
Anticorpi
• anti 21 idrossilasi (21OHAb).
• anti corticosurrene (ACA)
• anti 17 idrossilasi (17OHAb)
• anti cellule steroido secernenti (StCA)
SPA tipo 1
GENETICA
A.I.RE.
(AutoImmune REgulator)
• Malattia autoimmune dovuta ad eredità monogenica
•
•
•
•
•
•
Modalità di trasmissione: autosomica recessiva
Gene responsabile: AIRE
Mutazione del gene AIRE: R139X (18- 20 indipendenti mutazioni)
Eterozigosi in Sardegna per R139X: 1.7%
Posizione: 21q22.3
Nessun rapporto con HLA
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Manifestazioni cliniche minori nella SPA di
tipo 1
Tireopatie autoimmuni
Diabete mellito tipo 1
Menopausa precoce
Ipofisite
Gastrite cronica atrofica (GCA)
GCA + anemia perniciosa
Vitiligine
Alopecia areata
Epatite cronica
SINDROME POLIENDOCRINA AUTOIMMUNE DI
TIPO 2
Morbo di Addison (sempre presente)
Malattie autoimmuni tiroidee
Diabete mellito tipo 1
Gastrite cronica atrofica (GCA)
GCA + anemia perniciosa
Menopausa precoce
Vitiligine
Alopecia areata
Miastenia gravis
Ipofisite
Celiachia
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SINDROME POLIENDOCRINA AUTOIMMUNE DI
TIPO II incompleta
Morbo di Addison
Anticorpi anti
corticosurrene
ICA
+
e/o
Anticorpi anti-tiroide
+
DM
tipo 1
e/o
Tireopatia autoimmune
+
DM
tipo 1
e/o
Anticorpi anti-tiroide
+
ICA
e/o
Tireopatia autoimmune
+
ICA
e/o
Anticorpi anti-tiroide
SPA tipo 3
•La SPA tipo 3 è la più comune tra le sindromi poliendocrine
autoimmuni.
• Frequentemente si ritrova in più membri della stessa famiglia.
• La tireopatia può essere associata a malattie autoimmuni non
organo specifiche e/o intermedie.
•Come per le altre SPA sono descritte,e in misura ancora maggiore
delle forme di tipo incompleto sia in fase latente che in fase
subclinica
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SINDROME POLIENDOCRINA AUTOIMMUNE DI TIPO 3
•
•
•
•
•
Diabete mellito tipo1
Malattia di Hirata
Ipofisite autoimmune
Menopausa precoce
Diabete insipido centrale autoimmune
• Gastrite cronica atrofica
•Anemia perniciosa
•Malattia celiaca
•Malattie infiammatorie croniche
intestinali
•Epatite autoimmune
•Cirrosi biliare primitiva
SPA tipo 3a
Malattie autoimmuni
della tiroide
SPA tipo 3c
•Vitiligo
•Alopecia
•Miastenia gravis
•“stiff
stiff--man syndrome”
syndrome”
•Sclerosi multipla
SPA tipo 3d
•Lupus eritematoso sistemico
•Lupus eritematoso discoide
•Connettivite mista
•Artrite reumatoide
•Artriti sieronegative
•Sclerosi sistemica
•Sindrome di Sjö
Sjögren
•Sindrome antifosfolipidi
CONCLUSIONE
Gli autoanticorpi sierici sono validi marcatori diagnostici di
grande utilità per lo screening di soggetti a rischio:
• Pazienti affetti già da malattie autoimmuni endocrine
predisposti a
sviluppare nel tempo altre endocrinopatie
• Familiari di pazienti affetti da malattie autoimmuni endocrine
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SINDROMI POLIENDOCRINE AUTOIMMUNI
Neurologo
Endocrinochirurgo
Dermatologo
IMMUNOENDOCRINOLOGO
Pediatra
Reumatologo
Gastroenterologo
SINDROME POLIENDOCRINA AUTOIMMUNE DI TIPO III
INCOMPLETA
ICA
IIIA
Tireopatia autoimmune
+
Anticorpi anti ipofisi
anteriore
Anticorpi anti cellule
secernenti vasopressina
Anticorpi anti cellule
steroido secernenti
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SINDROME POLIENDOCRINA AUTOIMMUNE DI TIPO III
INCOMPLETA
Diabete mellito tipo 1
ICA
Diabete insipido centrale
IIIA
Anticorpi anti tiroide
+
Anticorpi anti cellule
secernenti vasopressina
Ipofisite anteriore
Anticorpi anti ipofisi
Menopausa precoce
Anticorpi anti cellule
steroido secernenti
SINDROME POLIENDOCRINA AUTOIMMUNE DI TIPO III
INCOMPLETA
Tireopatia autoimmune
PCA e/o IFA
+
Anticorpi anti gliadina, anti
endomisio,anti transglutaminasi
Anticorpi anti-tiroide
IIIB
+
Gastrite atrofica e/o anemia
perniciosa
PCA e/o IFA
Morbo celiaco
Anticorpi anti gliadina, anti
endomisio,anti transglutaminasi
Epatite cronica autoimmune
Cirrosi biliare primitiva
Anticorpi anti LKM
anticorpi anti mitocondrio
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SINDROME POLIENDOCRINA AUTOIMMUNE DI TIPO III
IIIC
Anticorpi anti-tiroide
+
Vitiligo e/o alopecia e/o
miastenia gravis
IIID
Anticorpi anti-tiroide
+
Malattie autoimmuni non
organo-specifiche
Sindrome poliendocrina autoimmune di tipo 4
Due o più malattie autoimmuni organo specifiche che
non rientrano nelle combinazioni delle prime tre in
assenza di malattie autoimmuni delle paratiroidi e
tiroide o anticorpi anti tiroide.
ESEMPI
Diabete mellito tipo 1 + vitiligine
Alopecia + Addison
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PATOLOGIE AUTOIMMUNI ENDOCRINE MINORI NELLE SPA
Insufficienza ovarica primaria
• E presente nella SPA tipo 1 e 2 e occasionalmente nel tipo 3.
Insorgenza: prima della pubertà con amenorrea primaria
età adulta con amenorrea secondaria
• Il tessuto ghiandolare gonadico risulta ipoplasico con presenza
di infiltrazione linfocitaria
.
PATOLOGIE AUTOIMMUNI ENDOCRINE MINORI NELLE SPA
Ipofisite linfocitaria
• Presente nell’ 1% dei pazienti con SPA tipo 1 e frequentemente in pazienti
con SPA tipo 3
• Alterazioni morfologiche alla diagnostica di imaging
• Alterata secrezione ipofisaria
• Riscontro di anticorpi anti ipofisi (APA).
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Normale
Diffusa impregnazione
del mdc
Ispessimento del peduncolo e “dural tail”
RMN
IPOFISITE LINFOCITARIA
IMMUNOFLUORESCENZA
PATOLOGIE AUTOIMMUNI NON ENDOCRINE MINORI NELLE SPA
Distrofia ectodermica
Cheratocongiuntivite flittenulare
• 77% delle SPA tipo 1
Vitiligo:
• Insorge verso i 15 anni di età.
•5% delle SPA tipo 2
• 5% delle SPA tipo 3.
Alopecia:
• Insorge dai 3 ai 33 anni
• 29% delle SPA tipo 1
• 2% delle SPA tipo 2.
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IPEX
(immune dysregulation polyendocrinopathy,enteropathy X-linked syndrome)
• Geneticamente determinata: X-linked recessiva,
• mutazione del gene FOXP3, fattore di trascrizione espresso dai
linfociti CD4+CD25+ con funzione regolatoria
• Malattia neonatale
- enteropatia autoimmune con diarrea intrattabile
• associata ad anticorpi anti-enterociti
- diabete neonatale autoimmune con GADA e IAA e
insulite linfocitaria
• frequentemente letale a causa della enteropatia
INDAGINI DIAGNOSTICHE
• Valutazioni cliniche
• Valutazione funzionale basale e dinamica delle ghiandole endocrine colpite
• Valutazione mediante diagnostica di imaging
• Valutazione degli autoanticorpi sierici
in fase clinica: marcatori diagnostici specifici
in fase subclinica: valore predittivo di una futura malattia
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Ruolo degli Autoanticorpi
• Effettori del danno patogenetico
• Marcatori di malattia
• Marcatori del rischio di malattia
Test di screening per predizione
IPOFISI
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SURRENE
TESTICOLO
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31/10/2011
OVAIO
IPOTALAMO
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MUCOSA GASTRICA
MUSCOLO EXTRAOCULARE
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5
5
4
4
1
1
2
3
2
3
CONCLUSIONE
Gli autoanticorpi sierici sono validi marcatori diagnostici di
grande utilità per lo screening di soggetti a rischio:
• Pazienti affetti già da malattie autoimmuni endocrine
predisposti a sviluppare nel tempo altre endocrinopatie
• Familiari di pazienti affetti da malattie autoimmuni endocrine
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