Laurea Magistrale in Chimica
Laboratorio di Chimica Bioorganica
anno accademico 2015 – 2016
Prima esperienza
Due librerie ortogonali di inibitori della b-secretasi a scaffold diidropirimidinico: sintesi
per reazione di Biginelli supportata e valutazione dell’attività biologica.
Introduzione alla chimica combinatoriale
P1
P1
P2 P3
P100
203 = 8000 tripeptidi
20100 = 1 x 10130 peptidi
Una libreria di origine biologica, ad es. fagica: 106 – 108 membri
R3
R2
R1
R1
R2
R3
Me
F
OH
Et
Cl
NH2
Pr
Br
SH
i-Pr
I
NHCOCH3
Scheletro (scaffold) non polimerico
gruppi funzionali
64 composti: una libreria
di sintesi
Scheletro polimerico: il gruppo funzionale fa parte del monomero che partecipa alla eteropolimerizzazione.
R
H2N
COOH
Peptidi: variabilità in R
NH2
N
N
HO
H
H
O
O
O
P
O-
O-
N
N
H
H
H
H
O
O
O
P
N
N
NH2
HO
H
H
H
O
N
NH
N
N
HO
H
NH2
O
H
H
O-
O
O
O
P
NH
O
HO
H
H
H
H
O-
O-
O-
Acidi nucleici: variabilità in base
H OH
H O
HO
HO
H
H
OH
OH
N
H
Polisaccaridi: variabilità in struttura, stereochimica, legame glicosidico
R
R
H
OH
N
COOH
NH2
H
N
R
2
H N
2
Scheletri polimerici artificiali: peptoidi, poliuree, poliuretani
H
O
O
O
P
O-
H
H
O-
H
O
2+6+12=20 reazioni per 12 composti
Tre reazioni per una libreria di 12 composti
Sintesi in miscela di una libreria
composta di una gerarchia di
sottolibrerie
Sintesi in miscela di librerie ortogonali
A1-4
B1-4
A1-4
A1-4
B2
B1
A1-4
A1-4
A1-4
A1-4
B1
A1-4
B1-4
B3
B2
A1-4
B1-4
A1
B4
B3
A1-4
B4
A1
A2
B1-4
A2
B1-4
B1-4
B1-4
A3
B1-4
A3
A4
B1-4
A4
100 A, 100 B: 10000 composti, 10000 reazioni per la sintesi parallela pura. 202 reazioni in quattro
passaggi per la sintesi di librerie ortogonali.
B1-4
La b-secretasi
Le proteasi aspartiche
R'
R'
R
-
NH
O
O
R
NH
HO
O
H
H
O
O
Asp
O
R
O
H
H
O
R'
Asp
O
HO
H
-O
Asp
Asp
O
NH2
-O
O
O
H
O
Asp
Asp
O
Design of potent inhibitors for human brain memapsin
2 (b-secretase). A. Ghosh et al., J. Am. Chem. Soc.
2000, 122, 3522.
Oral administration of a potent and selective
non peptidic BACE-1 inhibitor decreases bcleavage of amyloid precursor protein and
amyloid-b production in vivo. I. Hussain et al.
J Neurochem 2007, 100, 802.
2-Amino-3,4-dihydroquinazolines as Inhibitors of BACE-1 (b-Site APP
Cleaving Enzyme): Use of Structure Based Design to Convert a
Micromolar Hit into a Nanomolar Lead. E. W. Baxter et al., J. Med.
Chem. 2006, 50, 4262.
La reazione multicomponente di Biginelli
Biginelli P. Derivati aldeiduredici degli eteri acetil- e dossal-acetico,
Gazzetta Chimica Italiana, 1893, 23, 360 – 416
