UNIVERSITA' DEGLI STUDI DI PERUGIA CLINICA DI GASTROENTEROLOGIA ED EPATOLOGIA Direttore: Prof. Antonio Morelli GASTROENTEROLOGIA ed EPATOLOGIA: “EPATITI CRONICHE” Dott. Danilo Castellani Colecisti Dotto cistico Arteria epatica Vena porta Lobo destro del fegato Vena cava inferiore Lobo sinistro del fegato “EPATITI ACUTE” EPATITE CRONICA DEFINIZIONE Infiammazione del fegato che dura per almeno 6 mesi. Grado di attività istologica (METAVIR) Attività infiammatoria Breve descrizione Gr Attività necroinfiammatoria A0 Istologia normale Assente A1 EC lieve Portale, Lobulare (attività lieve) A2 EC moderata Periportale, Perisettale, lobulare (piecemeal necrosis) (attività moderata) A3 EC intensa Necrosi a ponte (bridging) (attività intensa) FIBROSI EPATICA: stadiazione dell’EC (METAVIR) Score Descrizione F0 Assente F1 Portale F2 Pochi setti F3 Molti setti (senza cirrosi) F4 Cirrosi EPATITI CRONICHE: NUOVA CLASSIFICAZIONE World Congress of Gastroenterology Los Angeles-1994 • Epatite autoimmune • Epatite cronica B • Epatite cronica D • Epatite cronica C • Epatite da farmaci • Epatiti croniche ibride (autoimmune + PBC; autoimmune + PSC) • Epatite cronica criptogenetica Diagnosi differenziale con: - PBC - PSC - Morbo di Wilson - Malattia da deficit di α1-antitripsina “EPATITE AUTOIMMUNE” Sottotipi di epatite autoimmune a seconda degli anticorpi presenti Caratteristica Autoanticorpi tipici Tipo I Tipo II Tipo III (più frequente e severa) (70%) (meno freq. e meno severa) (20%) (malattia rara ma molto più severa) (10%) Anti--LKM1 Anti Anti--SLA/LP (autoanticorpi Anti (autoanticorpi verso le proteine del reticolo endoplasmatico-endoplasmatico antimicrosomiali) contro antigeni solubili del fegato e del pancreas presenti nel citoplasma) Citocromo PP-450 (CYP) IID6 Proteine coinvolte nella trascrizione dell’RNA (microsomi) (UGA repressor tRNA associated protein) (citoplasma) ANA (autoanticorpi verso proteine del nucleo), SMA (autoanticorpi verso proteine del citoscheletro) Autoantigene presupposto Proteine mebrane nucleari o DNA Actina, troponina e tropomiosina (nucleo e citoscheletro) Infezione HCV (%) Età (anni) Sesso femminile (%) Rara (3(3-4) Rara (3 (3– –6) Rara (3– (3–4) 20 – 30 (più freq.) 10 – 15 (più rara) 2 – 14 (più freq.) 30 – 50 (adulti più rara, 4%) 80 80 90 NB: la positività dell’anti-LKM1 nei pz con epatite cronica HCV +, sembra indicare un aumentato rischio dell’esacerbazione della malattia sotto trattamento con IFN. Manifestazioni cliniche dell’Epatite autoimmune soprattutto di tipo I @ ° * (40%), insidiosa (40%) e complicata Tre quadri clinici: acuta (20%) Caratteristiche Anoressia * * Astenia * Subittero o ittero @ Dolorabilità epatica @ Artriti @ Acne @ Rash @ Spider nevi @ Eritema palmare @ Irsutismo @ Manifestazioni cushingoidi ° Encefalopatia ° Ascite o edemi ° Varici esofagee sanguinanti Epato-splenomegalia Splenomegalia Percentuale ≤ 63 ≤ 67 48 - 86 12 - 40 6 - 25 21 9 45 - 53 33 8 5 0-9 9 - 27 ≤ 27 67 - 88 49 - 54 Epatite Autoimmune Diagnosi di certezza: •Assenza di markers di infezione virale •Assenza di fattori di rischio di contagio per via parenterale •Anamnesi negativa per assunzione di alcool e/o farmaci •IgG > 1.5 volte la norma •ANA, SMA: titolo > 1:80 •Transaminasi x 4 – 6 volte i v.n. •Necrosi periportale (A2-A3; F2-F3-F4) •Istologia compatibile (assenza di lesioni biliari, granulomi, siderosi, depositi di ferro e rame) Diagnosi di probabilità: •Gamma-globuline < 1.5 volte la norma •Titolo autoanticorpi < 1:80 •Sesso femminile •HLA B8 DR3 o DR4 •Presenza di fattori di rischio (abuso di alcool, assunzione di farmaci) però non associati a perpetuazione dell’attività infiammatoria NB: la presenza dell’HCV-RNA con presenza degli autoanticorpi: EC da infezione del virus C con positività degli autoanticorpi? oppure EA con positività del virus dell’epatite C? Manifestazioni sistemiche delle Epatiti Autoimmuni tipo I Caratteristiche Percentuale Rash 20 Artralgie-artriti 6-25 Colite ulcerativa 4-11 Pleuro-pericardite 6-11 Glomerulonefrite cronica 2-7 Diabete mellito 4-6 Miocarditi 4 Tiroiditi 3-5 Presenti nel 5-60% delle epatiti autoimmuni Terapia Epatiti Autoimmuni “EPATITE DA VIRUS C” HCV: generalità virus ad RNA a singola elica di circa 10.000 basi, dimensioni 30-60 nm caratteristiche simili a quelle dei Flavivirus (= Arbovirus di gruppo B comprendenti il virus della febbre gialla, dengue e rosolia) resistente all’ambiente esterno (5 giorni a temperatura ambiente) inattivato dalla formalina, cloroformio, β-propriolattone, solventi organici, calore secco a 60°C scoperto nel 1988: la scoperta si deve all'isolamento e caratterizzazione di un clone (denominato 5-1-1) tra i numerosi frammenti di DNA complementare (cDNA) clonati in Escherichia coli dal precipitato di un plasma di scimpanzé altamente infetto 1989-90: determinazione nel sangue degli anticorpi anti-HCV non è stabile ma muta frequentemente ad oggi sono stati identificati 6 principali genotipi TRASMISSIONE DELL’HCV • Contatto con sangue infetto (di gran lunga la modalità più frequente) • Emodialisi • Saliva (in caso di morsi) • Punture e tagli tra gli operatori sanitari • Tatuaggi, piercing • Trasmissione sessuale • Trasmissione familiare • Trasmissione verticale Evoluzione dell'infezione da virus epatitico C INFEZIONE SUBCLINICA (95%) Nel 30% ALT costantemente normali CONTAGIATI EPATITE ACUTA (5%) Dopo 6 mesi dall’infezione acuta EPATITE CRONICA (80%) (exitus rarissimo) Nel 50% ALT elevate Dopo circa 20 aa. in circa il 20% dei soggetti con epatite cronica CIRROSI Ogni anno in circa il 2% dei soggetti con cirrosi CANCRO DEL FEGATO Seef L. Semin Gastrointest Dis 1995;6:20. Tassopoulos NC. Journal of Hepatology 1999;31:193. EPATITE CRONICA DA HCV Manifestazioni cliniche: asintomatica patologie associate raramente astenia e anoressia Biochimica: transaminasi fluttuanti INTERFERONI (IFN) Glicoproteine con attività anti-virale ed immunomodulante Citokine prodotte dalle cellule immunitarie in risposta ad antigeni virali Tipi di IFN: standard: IFN-α (emivita di circa 6 ore; da somministrare tutti i giorni o a gg alterni s.c.) a lunga durata: PEG-IFN (IFN legato ad una lunga catena di PEG con emivita di circa 5 giorni; somministrabile 1 volta settimana s.c.) RIBAVIRINA Analogo sintetico della guanosina con attività antivirale ed immunomodulante (da somministrare tutti i giorni per os) “EPATITE DA VIRUS B” Epatite cronica da virus B: manifestazioni cliniche astenia, anoressia o complicanze della cirrosi Biochimicamente: di solito solo transaminasi elevate TERAPIA DELL’EPATITE CRONICA HBVHBV-RELATA Adefovir: evoluzione della Lamivudina utilizzabile qualora emergano mutanti virali. “EPATITE DA VIRUS A”