Artrite Reumatoide - Digilander

Artrite Reumatoide
Definizione
L’artrite reumatoide è una malattia infiammatoria cronica aggressiva,
a localizzazione poliarticolare e talora responsabile di grave disabilità.
E’ un processo autoimmune non organo-specifico caratterizzato da:
- un processo selettivo per le articolazioni
- un processo sistemico
Epidemiologia dell’ AR
(Gabriel SE : J.Rheumatol. 2001, 27:269-81)
• Colpisce 2 – 3 % della popolazione
• Rapporto F:M
3:1
• Incidenza legata anche alla razza
• Età d’insorgenza
40-50 anni
• Incidenza annuale 12-12.000 x 100.000 abitanti
• Mortalità correlata a: cause gastrointestinali, respiratorie,
cardiovascolari, infettive, ematologiche
Epidemiologia
Confronto AR e patologie socialmente piene di impatto
Prevalenza nella popolazione
%
n° pts
Cirrosi epatica
Cirrosi HCV
Epatocarcinoma
Carcinoma mammella
Scompenso cardiaco
ARTRITE REUMATOIDE
0.6
0.33
0.033
0.5
0.66
0.5
360.000
200.000
20.000
300.000
400.000
300.000
Artrite Reumatoide
Esordio clinico:
Subdolo
• alcune settimane pochi mesi
Acuto
• pochi giorni o settimane
Decorso Clinico:
• Progressivo
10% dei casi
• Policiclico
70% dei casi coinvolgimento progressivo di nuove articolazioni
•Monociclico
20% dei casi remissione nell’arco di circa 1 anno
Criteri per la Classificazione dell’Artrite Reumatoide
•
1- Rigidità mattutina
Rigidità mattutina articolare o periarticolare per almeno 1 h prima del miglioramento massimo
•
2- Artrite di 3 o più articolazioni
Almeno 3 articolazioni con rigonfiamento dei tessuti molli o versamento articolare (non solo esuberante crescita
ossea) osservati da un medico; le 14 possibili articolazioni interessate sono: interfalangee prossimali, metacarpofalangee, polso, gomito, ginocchio, caviglia, metatarso-falangee
•
3- Artrite delle mani
Artrite delle articolazioni del polso, metacarpo-falangee, interfalangee prossimali
•
4- Artrite simmetrica
Simultaneo interessamento di aree articolari da ambo i lati del corpo ( per le interfalangee prossimali, le metacarpofalangee e le metatarso-falangee la simmetria può non essere assoluta)
•
5- Noduli reumatoidi
Noduli sottocutanei in prossimità delle prominenze osse, sulle superfici estensorie,o in regioni iuxtaarticolari
osservati da un medico
•
6- Fattore reumatoide sierico
Dimostrazione di livelli patologici di fattore reumatoide nel siero utilizzando qualsiasi metodica i cui risultati siano
positivi in meno del 5% dei soggetti normali di controllo
•
7- Alterazioni radiografiche
Alterazioni radiologiche tipiche per artrite reumatoide (erosioni o decalcificazioni iuxtaarticolari) alle mani e ai
polsi, in proiezione anter-posteriore; le alterazioni osteoartrosiche non soddisfano questo criterio
I criteri da 1 a 4 devono essere stati presenti per almeno sei settimane consecutive ed i criteri da 2 a 5 devono essere osservati da un
medico. La classificazione della malattia richiede che siano soddisfatti almeno quattro criteri.
Segni e sintomi dell’AR
• Dolore articolare simmetrico
• Tumefazione delle piccole
articolazioni periferiche
• Rigidità articolare mattutina
di durata variabile
• Dolenzia diffusa
Segni di infiammazione
sinoviale
• Le articolazioni sono:
– Calde
– Tumefatte
– Dolenti
• Inizia a livello di mani, polsi, caviglie e
piedi
• In seguito, interessa gomiti, spalle,
ginocchia e anche (ma in modo molto
variabile)
Segni e Sintomi Constituzionali
nell’Artrite Reumatoide Sistemica
Astenia
Perdita di peso
Mialgie
Depressione
Febbricola
Linfoadenopatia
Manifestazioni Extraarticolari
1.
2.
3.
4.
5.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
Noduli
Anomalie ematologiche (anemia normocromica normocitica;
trombocitosi; eosinofilia)
Sierosite (pleurite, pericardite)
Episclerite
Vasculite cutanea
Neuropatia
Miopatia infiammatoria
Nefrite mesangiale
Osteoporosi
Interessamento polmonare ( Noduli, Polmonite Interstiziale,
BPCO, etc.)
Granulomatosi Miocardica nodulare
DAS
Disease Activity Score
1. Indice di Ritchie (RAI) (0-78)
2. Numero di articolazioni tumefatte (SW44) (0-44)
3. VES 1 ora
4. Stato globale di malattia (GH-Global Health) (0-100)
DAS28 versione facilitata del DAS ristretta a 28
articolazioni
Classificazione Funzionale di Steinbrocker
Class I
Nessuna limitazione
Class II
La funzionalità articolare è adeguata per lo svolgimento
delle normali attvità, nonostante la presenza di dolenzia
articolare o limitazione funzionale
Class III La funzionalità articolare è insufficiente per lo svolgimento
delle normali attività quotidiane
Class IV
Il paziente è quasi o completamente impossibilitato allo
svolgimento delle attività quotidiane e alla cura di se stesso
Artrite Reumatoide Sistemica
Parametri laboratoristici
Anemia
Eosinofilia
Trombocitosi
Piastrinosi
Grandi linfociti granulosi
Incremento della fosfatasi alcalina, AST, ALT, gGT
Riduzione dell’albumina sierica
Riduzione della sideremia
Aumento della VES
Aumento della PCR
Aumento del Fibrinogeno
Anticorpi anti-CCP
Presenza del FR
Aumento della frazione gamma al QPE
I suddetti paramentri di laboratorio sono non specifici e riflettono sia lo stato di flogosi acuta
che cronica, e in talune condizioni possono non essere correlate con la malattia.
Fattori di rischio nell’ AR
(non modificabili)
Rischio di sviluppare AR
•
Sesso femminile
•
Fattore Reumatoide positivo
(titolo > 1/32 , Aho K et al.A&R 1985, 28:485-9; Del
Puente A et al. A&R 1988,31:1239-44 )
•
Positivita’ Anti-Citrullina ( OR: 37.8)
(Van Gaalen FA et al. A&R 2004, 50:709-715)
•
Familiarita’ per AR
(60% della intera variabilita’ , MacGregor A et al. A&R
2000, 43: 30-37)
•
Minor rischio in portatori di allergie (OR: 0.6) (Reckner
Olsson et al. Ann.Rheum.Dis. 2001, 60: 934-9
Fattori di rischio di
cronicita’ nell’ AR
1. Obesita’ ( BMI > 30)
2. Fumo
3. Terapia iniziata tardivamente (> 6 mesi
dall’inizio dei sintomi)
Eziopatogenesi
Patogenesi:
La membrana sinoviale nei pazienti con artrite
reumatoide presenta iperplasia, aumentata
vascolarizzazione e un forte infiltrato di cellule
infiammatorie
Eziopatogenesi
Componente cellulare:
• T linfociti
• Sinoviociti macrofage-like
• Fibroblasti sinoviali
• Cellule dendritiche
• Linfociti B
• Plasma cellule
• Mastociti
Artrite Reumatoide
Eziologia:
Genetica
Diversi studi genetici hanno evidenziato una forte correlazione tra l’artrite
reumatoide e gli antigeni HLA DRB1 0404 e DRB1 0401 del sistema maggiore
di istocompatibilità di classe II
Fattori ambientali
Nell’ambito dei fattori ambientali necessari per l’insorgenza della malattia
potrebbero avere un ruolo determinante antigeni esogeni, quali ad esempio
proteine virali (virus di Epstein Barr, parvovirus B19, citomegalovirus, retrovirus,
micoplasmi, micobatteri), o proteine endogene (collagene di tipo II,
proteoglicani, proteine condrocitarie, immunoglobuline)
Eziopatogenesi
• non nota
• fattori
- genetici
- ambientali
• fattore ambientale
innesca malattia in
individuo
geneticamente
predisposto
Eziopatogenesi
fattori ambientali
predisposizione genetica
• Uno / molteplici?
• HLA classe II
- agenti infettivi?
- DR1
- DR4
60-70% vs 20-30% AR vs N)
rischio=4-5x
• altri (?)
- batteri
- virus (Epstain-Barr)
- Ag scatenante
(superAg derivato da agenti
infettivi?)
Eziopatogenesi
bersaglio di AR
=
membrana sinoviale
passaggi fondamentali
• danno endoteliale
• passaggio di cellule
• proliferazione cellulare
(linfociti T, B, macrofagi,
siniviociti, etc)
• produzione citochine
• liberazione enzimi
• sintesi del FR
• deficit apoptosi
Cartilage
Eziopatogenesi
MEMBRANA SINOVIALE
noxa patogena (Ag trigger?)
- attivazione endotelio
- alterazione capillari subsinoviali
passaggio liquidi, cellule, proteine
citochine
proliferazione
- linfociti Ab
- sinoviociti
- cellule infiammatorie
flogosi
tessuto granulare invasivo
PANNO
SINOVIALE
Eziopatogenesi
• flogosi acuta
• proliferazione sinoviale = panno
• citochine + enzimi
distruzione cartilagine/osso
anchilosi
• NODULI REUMATOIDI
da trauma piccolo vaso
IC (FR)
flogosi
Eziopatogenesi
Fattore reumatoide (Ra test):
• Il fattore reumatoide è composto da un gruppo di anticorpi, per lo più della classe
IgM, in grado di reagire con determinati antigenici del frammento Fc di IgG
autologhe ed eterologhe formando immunocomplessi che precipitando danneggiano i
tessuti.
• E' positivo nell'artrite reumatoide, sindrome di Sjogren, LES, sclerodermia,
connettiviti, neoplasie, negli anziani, nelle epatopatie croniche attive. Nel caso
dell'artrite reumatoide essi si comportano da veri e propri autoanticorpi, agendo
contro le IgG nei liquidi organici.
•Soltanto un titolo alto nel siero (superiore a 1 a 80) dà all'Ra test specificità per
l'artrite reumatoide.
Eziopatogenesi
Ruolo del Fattore Reumatoide
• ≈75%
• Ig (M, A, G, D, E) vs
frammento Fc IgG
linfociti B attivati CD5+
nella sinovia
1. contribuisce alla flogosi sinoviale
- IC attivazione C
- fattori chemotattici
2. non diagnostico
3. prognostico?
Eziopatogenesi
Mediatori solubili:
• Monociti, macrofagi, fibroblasti e cellule T rilasciano numerose
citochine in corso di infiammazione. Molte di queste ed in particolare
il TNF-α e l’IL-1 sono rilevabili ad elevate concentrazioni nel
liquido sinoviale e nel siero di pazienti con artrite reumatoide.
• Il TNF-α e l’IL-1 hanno un ruolo primario nella patogenesi
dell’artrite reumatoide, sono forti induttori dei fibroblasti sinoviali,
degli osteoclasti e dei condrociti che producono metalloproteasi in
grado di “digerire” i tessuti.
Eventi in corso di
Artrite Reumatoide
ki
o
t
y
C
s
ne
B
B cell
cell
Cy
t ok
i ne
s
TT cell
cell
Macrophage
Macrophage
Synoviocyte
Synoviocyte
Cytokines
Increased cytokine
production (IL-1, IL-6)
Increased adhesion
molecules
Increased production
of MMP
Increased
Increased
inflammation
inflammation
Cell
Cell migration
migration
into
into joints
joints
Tissue
Tissue
remodeling
remodeling
Cytokines involved are: GM-CSF, IFN-γ, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-15, IL-2, IL-17, TGF-β, TNF-a.
Due citochine chiave nella
patogenesi dell’AR
Normal
Synovial
membrane
Chronic
Rheumatoid Arthritis
IL-1β
Cartilage
Synovial
fluid
Capsule
Pannus
TNF-α
Inflamed
Synovial
membrane
Artrite Reumatoide
Azioni sistemiche del TNF-α:
• Azione di pirogeno endogeno (come IL-1)
• Stimolazione della produzione da parte del fegato di proteine
della fase acuta (proteina amiloide A, fibrinogeno)
• Induzione di trombosi intra-vascolare
Artrite Reumatoide
Caratteristiche del TNF-α:
• Proteina solubile di 17 kDa composta da 3 subunità identiche. E’
inizialmente sintetizzata come proteina ancorata alla membrana; il
suo rilascio è associato all’azione di serin-proteasi in grado di tagliare
il suo dominio di ancoraggio alla membrana
• Prodotta principalmente da monociti e macrofagi, ma anche da
linfociti B, linfociti T, fibroblasti e mastociti
• E’ una potente citochina proinfiammatoria
Artrite Reumatoide
I Recettori del TNF-α:
• 2 recettori di membrana (p75 e p55) con domini citoplasmatici differenti
• p75 ha un ruolo primario nella proliferazione dei linfociti T e nella
soppressione della risposta infiammatoria mediata dal TNF-α
• p55 è importante per la risposta dell’ospite contro patogeni e nei processi
infiammatori
• entrambi i recettori esistono in forma solubile; le code citoplasmatiche
sono suscettibili alla proteolisi da parte di proteasi che permettono il rilascio
delle 2 forme solubili riscontrabili ad elevate concentrazioni nel sangue e nel
liquido sinoviale di pazienti con AR
Artrite Reumatoide
Azioni del TNF-α:
• Secrezione di altre citochine infiammatorie: IL-1, IL-6, IL-8 e GMCSF
• Induzione dell’espressione di molecole di adesione su fibroblasti e
cellule endoteliali
aumento della chemiotassi verso il
sito di infiammazione
• Stimolazione dei macrofagi a produrre chemiochine
• Promozione dell’infiammazione nell’ambito delle risposte cellulomediate contro patogeni intracellulari
Effetti biologici del TNFα
Macrofagi
citochine
proinfiammatorie
chemochine
molecole di adesione
Endotelio
risposta di fase acuta
tramite epatociti
TNFα
Fibroblasti
sintesi di
metalloproteinasi
produzione di collagene
Epitelio
trasporto ionico
permeabilità
Aumento
infiammazione
Aumento
infiltrazione
cellulare
Aumento
CRP sierico
Rimodellamento
tissutale
Compromissione
funzione di barriera
Artrite Reumatoide
Caratteristiche del IL-1:
• Proteina solubile di 17 kDa
• Prodotta principalmente da monociti e macrofagi, ma anche da
cellule endoteliali, linfociti B, linfociti T attivati
• Il sistema dei recettori dell’IL-1 è particolarmente complesso:
comprende 2 recettori di membrana, 2 recettori solubili e un
antagonista recettoriale
Membri della famiglia dell’IL-1
Nome
Funzione
Forma attiva
IL-1α
Agonista del IL-1R
proIL-1α (membrana)
(Precursore attivo, riscontrabile nel citosol e forma matura di membrana)
Mature IL-1 β (secreta)
IL-1β
Agonista del IL-1R
IL-1Ra
Antagonista del IL-1R IL-1Ra (secreta)
Artrite Reumatoide
Il sistema dei recettori dell’IL-1:
• Tipo I di membrana ha una coda intracitoplasmatica ed è in grado di
trasdurre il segnale, è espresso a bassa quota su molte cellule
• Tipo II di membrana è un decoy receptor lega l’IL-1 ma non è in grado di
trasdurre il segnale, è espresso su neutrofili, monociti e cellule B
• Forme solubili di entrambi i recettori di membrana in grado di ridurre la
risposta delle cellule all’IL-1
• Un antagonista endogeno del recettore dell’IL-1 lega il recettore tipo I con
alta affinità ma non induce la trasduzione del segnale
Struttura schematica dei recettori
per citochine
Extracellular
Ligand Binding
Domain
Ligand
Transmembrane
Domain
Intracellular
Signal
Transducing
Domain
Complete Cytokine
Receptor
Bipartite Signaling
Heterocomplex
Soluble Ligand Binding,
Bipartite Signal
Transducing Domain
Heterocomplex
Antagonista IL-1Ra
IL-1Ra
IL-1β
IL-1
Receptor
Type I
IL-1 Receptor
Accessory
Protein
IL-1Ra
High-Affinity Binding of
IL-1 to IL-1 Receptor
Heterodimer Complex
Toll
Domains
IRAK
Signal
Nucleus
No Signal
No Signal
Artrite Reumatoide
Azioni dell’IL-1:
• Induzione nelle cellule endoteliali della sintesi di PAF, PGE e NO che
riducono le resistenze vascolari
• Attivazione dei linfociti a produrre fattori di crescita che ne inducano
l’espansione
• Induzione della sintesi di collagenasi dai condrociti
• Induzione della sintesi di mediatori proinfiammatori nei fibroblasti
The Role of IL-1 in the Pathogenesis
of Rheumatoid Arthritis:
Bone Degradation Summary
‹ Bone resorption
- IL-1 stimulates bone resorption in vitro and in vivo
- IL-1 receptors (types I and II) are expressed on osteoclasts,
osteoblasts, and osteocytes in osteoid
‹ type I receptors predominate on osteoclasts in regions
of bone destruction
- IL-1 stimulates osteoclast formation in human bone marrow cultures
- IL-1Ra blocks bone resorption in animal models of arthritis
‹ Bone formation
- IL-1 reduces osteoblast precursors in adjuvant arthritis
- IL-1 stimulates Fas-mediated apoptosis of osteoblasts
‹ Conclusion
- IL-1 stimulates bone resorption and reduces capacity
for bone formation
Overlapping degli effetti Proinfiammati
di IL-1 e TNF-α
Citochine
Ruolo nell’Artrite Reumatoide
IL-1 e TNF-α
↑ COX-2; ↑ PGE2; ↑ NO;
↑ molecole di adesione; ↑ IL-6;
↑ chemochine; ↑ collagenasi;
↑ attività procoagulante
IL-1
↑ TNF-α; ↑ attivazione osteoclasti;
↑ fattori angiogenici
TNF-α
↑ IL-1; ↑ morte cellulare
Artrite Reumatoide
Caratteristiche ed azioni dell’IL-6:
•
Prodotta da cellule T, monociti, macrofagi e fibroblasti sinoviali
•
È implicata in:
a. attivazione delle cellule T
b. proliferazione dei fibroblasti sinoviali
c. induzione della fase acuta
Artrite Reumatoide
IL-10 (azione antiinfiammatoria):
• Prodotta da cellule T e B, monociti e macrofagi
• Inibisce la produzione di IL-1 e TNF-a
• Inibisce la proliferazione delle cellule T
• Può invertire il processo di degradazione della cartilagine
• È rilevabile nel liquido sinoviale di pazienti con AR ma non a
concentrazioni sufficienti per sopprimere l’infiammazione
Artrite Reumatoide
IL-4 (azione antiinfiammatoria):
• Prodotta da cellule T CD4+ helper
• Inibisce la produzione di IL-1 e TNF-a, IL-6 ed IL-8
• Inibisce la risposta Th1
• Inibisce il processo di degradazione della cartilagine
Artrite Reumatoide
Stadi Patogenetici:
Fase iniziale
• Meccanismi sconosciuti
• Possibile rilascio di citochine locali mediante attivazione aspecifica di cellule dendritiche
e macrofagi
Perpetuazione
• Attivazione delle cellule T
• Successiva stimolazione di cellule B e macrofagi con produzione di fattori reumatoidi e
successivo rilascio di citochine
Infiammazione cronica
• Disregolazione policellulare
• Crescita di fibroblasti anomali
• Danno tissutale e risposta T-cellulo mediata ad alterati antigeni self
Terapie attualmente disponibili l’artrite reumatoide
• FANS tradizionali e anti-COX selettivi
• Corticosteroidi
• DMARDs “sintetici”
Methotrexate
Sali d’oro
Idrossiclorochina
Sulfasalazina
Leflunomide
Altri
• DMARDs “biologici”
• Terapie di combinazione
Obiettivi della terapia
• Ridurre dolore ed infiammazione
• Migliorare la funzione fisica
• Ritardare/bloccare la progressione del danno
articolare
• Indurre la remissione
• Aumentare la sopravvivenza
Gestione dell’Artrite Reumatoide
• Facilitare la diagnosi precoce
• Considerare precocemente un trattamento
aggressivo
• Selezionare una appropriata terapia antireumatica
Trattamento Precoce
• Il trattamento precoce (entro 1-3 anni dall’esordio) con
DMARDs ritarda sensibilmente la distruzione articolare
e migliora la capacità funzionale rispetto ad un
trattamento tardivo
• Il trattamento molto precoce (entro 3-6 mesi
dall’esordio) offre maggiori possibilità di remissione
• Instaurare un trattamento precoce prevede di definire
precocemente la diagnosi
Un nuovo approccio al
trattamento dell’AR
• Enfasi sulla limitazione del danno articolare e
della conseguente disabilità
• Uso più precoce di un trattamento più aggressivo
• Nuovi DMARD
• Terapia combinata
• Terapie biologiche
Rheumatoid Arthritis:
Goal of Targeted Therapy
Traditional symptomatic treatment cannot be relied
on to reduce progression of structural joint damage
Structural damage continues even though
signs and symptoms are controlled
Unmet medical need: cost-effective
reduction of structural damage
Aim: reduce joint destruction
Artrite Reumatoide
Inibizione delle citochine:
• Una grossa varietà di strategie rivolte al sistema delle citochine è stata
studiata per il trattamento delle malattie a carattere infiammatorio.
• Questi approcci includono:
a. neutralizzazione delle citochine (con recettori solubili o
anticorpi monoclonali)
b. blocco dei recettori per citochine
c. attivazione di pathways antiinfiammatori mediante versioni
bioingegnerizzate di citochine immunoregolatorie
Descrizione
Esempi
Il legame di una citochina
infiammatoria al suo recettore
induce la produzione di molecole
effettrici di natura proinfiammatoria
TNF-α
IL-1
IL-6
Il legame naturale di una citochina
al suo recettore di membrana può
essere prevenuto da un recettore
solubile o un anticorpo monoclonale
Etanercept
Infliximab
Anticorpi monoclonali diretti contro
l’IL-6
Un antagonista recettoriale o un
anticorpo monoclonale che occupi il
sito di legame sul recettore può
prevenire il legame della citochina
Antagonista del recettore dell’IL-1
ricombinante
Anticorpi monoclonali diretti contro il
recettore dell’IL-6
Citochine antiinfiammatorie possono
inibire l’attivazione di pathways
proinfiammatori
IL-4
IL-10
Artrite Reumatoide
Neutralizzazione di una citochina:
• I recettori solubili hanno un ruolo fisiologico importante nella neutralizzazione
delle citochine, il trattamento di pazienti con recettori solubili ricombinati può
sopprimere l’infiammazione
• I recettori solubili ricombinanti hanno una emivita molto breve, per ovviare la
problema vengono prodotti come proteine di fusione con la porzione Fc delle
immunoglobuline che ne aumenta notevolmente l’emivita
• Per prolungare l’emivita di una molecola può essere utile anche il glicole
polietilenico
• Gli anticorpi monoclonali murini hanno una forte antigenicità che genere una
risposta dell’ospite, per questo oggi si producono anticorpi chimerici o umanizzati
Artrite Reumatoide
Antagonismo recettoriale:
• Bloccare la capacità del recettore di legare la citochina è un’altra strategia
per interrompere il segnale proinfiammatorio
• Questo risultato si può ottenere con antagonisti naturali dei recettori o con
anticorpi monoclonali diretti contro il recettore
• Perchè questo approccio sia efficace sono richieste dosi di antagonista
molto elevate e sufficienti per occupare tutti i siti di legame della citochina
per tempi lunghi
Artrite Reumatoide
Attivazione di pathways antiinfiammatori:
• Le citochine antiinfiammatorie come l’IL-4 e l’IL-10 possono sopprimere
l’infiammazione ma i loro effetti in genere sono pleiotropici e non
pienamente chiariti
• Le citochine sono molecole a basso peso molecolare con una breve
emivita, mantenere concentrazioni sufficienti nel sangue può essere difficile
e costoso
• Una soluzione potrebbe essere la terapia genica che permetterebbe la
sintesi continua di citochine antiinfiammatorie
Terapie Biologiche disponibili per AR
• Inibitori del TNF
Infliximab
Etanercept
Adalimumab
• Inibitori dell’IL-1
Anakinra
Etanercept
Etanercept:
• Il trattamento con Etanercept è ben tollerato
• Le biopsie sinoviali mostrano una diminuzione significativa del
numero di cellule T, plasma cellule, molecole di adesione e di
molecole di IL-1
• La combinazione dell’Etanercept con il Metotrexato è
significativemente più efficace della sola terapia con Metotrexato
Infliximab
Sito di legame
antigenico
per il TNF-α umano
25%
regione
murina
Catena
leggera
V
V
V
V
C
C
C
Catena
leggera
C
C C
Legami
C C
C: regioni costanti
V: regioni variabili
Catene
pesanti
75% regione
umana
(IgG1)
Infliximab: meccanismo d’azione
Macrofago
TNFα
solubile
Attivazione
del
complemento
con induzione
di apoptosi
Infliximab
TNFα
solubile
TNFα
transmembrana
Recettore
per il TNFα
Cellula
bersaglio
Sandborn, 1999
Studi Clinici su Infliximab nell’AR
z
Infliximab è efficace nel controllo di segni e sintomi di AR, migliorando la
funzionalità e la qualità della vita
z
Nella maggior parte dei pazienti trattati con infliximab si verifica un
arresto del danno strutturale progressivo
z
Infliximab è ben tollerato in associazione con MTX
z
La terapia con infliximab + MTX sembra esercitare un’azione prolungata
sull’AR non riscontrata con le precedenti terapie
Adalimumab:
anticorpo monoclonale completamente umano
• Antagonista selettivo del TNF-α
• Somministrazione in monoterapia o
in combinazione con MTX
• Struttura indistinguibile da una
IgG1umana — emivita di circa 14
giorni
• Iniettabile sottocute con siringa
pre-riempita appositamente
progettata per il paziente con AR
Adalimumab
• Approvato in 58 paesi, inclusi USA e paesi europei
per:
Artrite reumatoide
– HUMIRA, in combinazione con MTX, è indicato per:
• il trattamento di pazienti adulti affetti da artrite reumatoide attiva di
grado da moderato a severo quando la risposta ai DMARDs
compreso il metotressato, risulta inadeguata
• il trattamento dell’artrite reumatoide grave, attiva e progressiva in
adulti non precedentemente trattati con metotressato
• >125.000 pazienti trattati con adalimumab nel mondo
dall’approvazione nell’AR
Inibitori del TNF: Sicurezza
• Reazioni sistemiche all’infusione (infliximab)
• Reazioni nei siti di iniezione (adalimumab,
etanercept)
• Infezioni (vie aeree superiori, tubercolosi, infezioni
opportunistiche)
• Altre potenziali complicazioni (sindrome Lupuslike, malattie demielinizzanti, tumori)
• Sviluppo di anticorpi bloccanti
Anakinra
• Antagonista ricombinante del recettore dell’IL-1
• Espresso in E. coli
• La sequenza aminoacidica è identica a quella della proteina nativa IL1Ra eccetto che per l’aggiunta di un residuo di metionina all’N-terminale
• Peso molecolare: 17.3 kDa
Anakinra
• E’ purificato mediante una serie di passaggi cromatografici
• Il farmaco così ottenuto viene analizzato per sequenza, purezza e
potenza
• E’ filtrato e sterilizzato
• Il prodotto viene fornito in siringhe pronte come un liquido
sterile, trasparente, senza colore e senza conservanti
Anakinra
• Moderato miglioramento clinico e ridotta velocità di
progressione dell’erosione
• Breve emivita (6 ore), richiede quindi ripetute somministrazioni
ad alte dosi durante il giorno
• Occorrono concentrazioni 10 – 1000 volte più alte di quelle
dell’IL-1 per bloccarne l’effetto
• Possibile soluzione: terapia genica
Anakinra: Sicurezza
• Reazioni nei siti di iniezione
• Infezioni (vie aeree superiori)
• Neutropenia
• Sviluppo di anticorpi bloccanti
Altri Approcci Terapeutici in Studio
• Anticorpo contro il recettore dell’IL-6
• IL-10 ricombinante
• IL-4 ricombinante
• Rituximab
Rituximab agisce selettivamente sui CD20
presenti sulle B cellule causandone una rapida deplezione
CD20 - antigene delle B cellule
Proteina transmembrana CD20
•
•
•
•
È una fosfoproteina a 297 amino
acidi (35 kDa)
Non è espresso sulle cellule staminali
, cellule T, cellule dendritiche o
plasmacellule
Non sono noti ligandi naturali per il
CD20
Il legame di un ligando al CD20:
– Non riduce l’espressione del
CD20
– Non causa nè internalizzazione
nè separazione del CD20 dalla
membrana plasmatica
Rituximab - la molecola
Anticorpo monoclonale disegnato per colpire ed
eliminare solo le B cellule CD20-positive
Anticorpo
murino
Componente
murina
(si lega al CD20
sulle B cellule)
Componente
umana
(attiva i
meccanismi
cellulari)
Anticorpo
umano
Rituximab - meccanismo d’azione
• La regione di derivazione
murina si lega all’antigene
CD20 presente sulla
superficie delle B cellule
• La regione di derivazione
umana attiva i meccanismi
cellulari che avviano la
deplezione delle B cellule
Rituximab - Meccanismo d’azione
La deplezione delle B cellule si verifica per via di
tre possibili meccanismi :
– citotossicità cellulo-mediata
– citotossicità complemento-mediata
– apoptosi
Citotossicità cellulo – mediata
• Lega le cellule effettrici
(es macrofagi, cellule
natural killer e T cellule
citotossiche)
• Le cellule effettrici
rilasciano granuli
contenenti perforine e
altri mediatori
• Lisi delle B cellule
Citotossicità complemento - mediata
• Interagisce con il C1q
( proteina del sistema del
complemento)
• Ciò scatena l’attivazione
del complemento
• Lisi delle B cellule per
formazione di pori nella
membrana
Apoptosi
Quando rituximab si
lega al CD20, provoca un
segnale che, trasmesso
alla B cellula, ne induce
la morte per apoptosi
MabThera® - indicazioni terapeutiche
1)
Linfoma non-Hodgkin (NHL) follicolare,
nello stadio III/IV, resistente alla
chemioterapia o ripresentato (minore o
uguale a 2 ricadute)
2) Linfoma non-Hodgkin (NHL) III-IV stadio non
trattato, unito alla convenzionale
chemioterapia
combinata
3)
Altri disturbi cellula-B linfoproliferativi e non
maligni (Artrite Reumatoide)
Rituximab - Tossicità
™
Sindrome febbrile, brividi di freddo
™
Ipertensione e dispnea
™
Morte o sindromi da lisi tumorale associate con acuti
disturbi renali, ipercalemia, ipocalcemia,
iperuricemia o
iperfosfatemia
™
Gravi
reazioni mucocutanee, quali il pemphigus
.
paraneoplastico, la sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi
tossica epidermica
Il rischio da sindromi di lisi tumorali risulta essere maggiore in pazienti con un alto
numero di cellule maligne circolanti (≥25.000 mm3) o con grosse masse tumorali
Tumefazione delle mani asimmetrica
Deviazione Ulnare
Deformazione del pollice
Borsite
Cisti Sinoviale
Erosioni Marginali
Erosioni Marginali
Caratteristiche Radiografiche nelle forme
Aggressive e Iniziali
Scintigrafia ossea delle mani
Scintigrafia ossea de piedi
Sinovite delle mani in chirurgia
Deformazioni a Boutonnire
Instability of the Thumb Interphalangeal (IP) Joint in
Rheumatoid Arthritis
Sublussazione volare dell’articolazione metacarpo falangea
Advanced Rheumatoid Arthritis of the
Handsmetacarpophalangeal Replacement (a)
Advanced Rheumatoid Arthritis of the
Handsmetacarpophalangeal Replacement (b)
Demonstration of the Bulge Sign (a)
Demonstration of the Bulge Sign (b)