Istituto Di Chimica Farmaceutica E Tossicologica

Istituto Di Chimica Farmaceutica E Tossicologica
http://www.unimi.it/ateneo/facol/farmacia.htm
Indirizzo: Viale Abruzzi 42 MIlano
Telefono: 0250317510
Fax: 0250307565
E-Mail: [email protected]
Direttore: PROF.ROBERTO MAFFEI FACINO
Macro-Settore: Scienze Chimiche
Area di afferenza 10: Scienze Farmaceutiche e Farmacologiche
1. Organico assegnato e altri collaboratori alla ricerca afferenti alla struttura
1.1 Personale docente
Professori di I fascia a tempo pieno
Barlocco Daniela
tel.
[email protected]
Bombieri Gabriella
"
[email protected]
Carini Marina
"
[email protected]
Cignarella Giorgio
"
[email protected]
De Amici Marco
"
[email protected]
De Micheli Carlo
"
[email protected]
Del Pra Antonio
"
[email protected]
Ferri Vincenzo
"
[email protected]
Gazzaniga Andrea
"
[email protected]
Maffei Facino Roberto
"
[email protected]
Montanari Luisa
"
[email protected]
Sparatore Anna Concettina
"
[email protected]
Villa Luigi
"
[email protected]
Professori di I fascia a tempo definito
Valoti Ermanno
tel.
[email protected]
Professori di II fascia a tempo pieno
Gambaro Veniero
tel.
[email protected]
Minghetti Paola
"
[email protected]
Pallavicini Marco
"
[email protected]
Romeo Sergio
"
[email protected]
Sangalli Maria Edvige
"
[email protected]
Ricercatori universitari, assistenti di ruolo e assimilati a tempo pieno, assegnisti
Aldini Giancarlo
tel.
[email protected]
Bolchi Cristiano
"
[email protected]
Casiraghi Antonella
"
[email protected]
Cerea Matteo
"
[email protected]
Cilurzo Francesco
"
[email protected]
Conti Paola
"
[email protected]
Dallanoce Clelia Mariangiola Luisa
"
[email protected]
Dell'Acqua Lucia
"
[email protected]
Foppoli Anastasia Anna
"
[email protected]
Gelain Arianna
"
[email protected]
Grazioso Giovanni
"
[email protected]
Joppolo Di Ventimiglia Samuele
"
Maroni Alessandra
"
[email protected]
Meneghetti Fiorella
"
[email protected]
Orioli Marica
"
[email protected]
Pedretti Alessandro
"
[email protected]
Roda Gabriella
"
[email protected]
Selmin Francesca
"
[email protected]
Villa Stefania
"
[email protected]
Vistoli Giulio
"
[email protected]
Zema Lucia
"
[email protected]
1.2 Personale tecnico - amministrativo
Personale amministrativo-contabile e tecnici di categoria D - EP
Casagni Eleonora
tel.
[email protected]
Fare' Fiorenza
"
[email protected]
Liberti Vincenzo
"
[email protected]
Pezzano Maria Grazia
"
[email protected]
Personale amministrativo-contabile e tecnici di categoria B - C
Arnoldi Sebastiano
tel.
[email protected]
Bressani Luigina
"
mailto:[email protected]
Canevali Laura
"
[email protected]
Carlucci Maria Lucia
"
[email protected]
Cece Raffaele
"
Gelmini Fabrizio
"
[email protected]
[email protected]
Gentile Iolanda
"
0250317548
[email protected]
Marinello Cristina
"
[email protected]
Mungo Maria
"
[email protected]
Palugan Luca
"
[email protected]
Paolucci Barbara
"
[email protected]
Pellizzi Giovannina
"
[email protected]
Prete Gian Paolo
"
[email protected]
Rattaggi Francesco Filippo Vittorio
"
[email protected]
Visconti Giacomo Luca
"
[email protected]
1.3 Dottorandi, specializzandi e borsisti
Dottorandi attivi, nell'anno, presso la struttura
Beretta Giangiacomo
tel.
[email protected]
Fumagalli Laura
"
[email protected]
Gamberoni Luca
"
[email protected]
Gattinoni Sonia
"
[email protected]
Granata Paola
"
[email protected]
Granza Rocchetta Daniela
"
Grazioso Giovanni
"
Marchini Nicoletta
"
Moratto Massimo
"
Moroni Barbara
"
[email protected]
[email protected]
50317516
Nmailto:[email protected]
[email protected]
50317526
[email protected]
Nannei Raffaella
"
[email protected]
Pagani Stefania
"
[email protected]
Pecoraro Chiara
"
[email protected]
Piccoli Angela
"
[email protected]
Pinto Andrea
"
[email protected]
Racca Micaela
"
[email protected]
Rizzi Luca
"
[email protected]
Rusconi Chiara Maria
"
[email protected]
Sagui Francesca
"
[email protected]
Serratoni Mauro
"
[email protected]
Solano Lucrezia Paola
"
[email protected]
Tamborini Lucia
"
[email protected]
Altri borsisti con laurea e specializzandi attivi, nell'anno, presso la struttura
Artali Roberto
tel.
Corbetta Lorenzo
"
50317552
[email protected]
[email protected]
Disingrini Teresa
"
[email protected]
Garbelli Alberto
"
[email protected]
Granata Paola
"
[email protected]
Napolitano Massimo
"
[email protected]
Ostinelli Linda
"
[email protected]
Rota Filippo
"
[email protected]
Sommaruga Benedetta
"
[email protected]
Taiana Nicoletta
"
[email protected]
Tosi Leila
"
[email protected]
Viscardi Carola
"
[email protected]
Organico
Personale docente
No. Professori I fascia a tempo pieno
No. Professori I fascia a tempo definito
No. Professori II fascia a tempo pieno
No. Professori II fascia a tempo definito
No. Ricercatori universitari, assistenti di ruolo e assimilati a tempo pieno, assegnisti
No. Ricercatori universitari, assistenti di ruolo e assimilati a tempo definito
13
1
5
0
23
0
Personale tecnico-amministrativo
No. Personale amministrativo-contabile e tecnici di categoria D - EP
No. Altri collaboratori di ricerca con contratti di collaborazione coordinata e continuativa
No. Personale amministrativo-contabile e tecnici di categoria B - C
4
0
15
Dottorandi, specializzandi e borsisti
No. Dottorandi attivi, nell'anno, presso la struttura
22
No. Borsisti di Training and Mobility of Research della C.E. e No. borsisti post-dottorato attivi, nell'anno, presso la struttura 0
No. Altri borsisti con laurea e specializzandi attivi, nell'anno, presso la struttura
12
2. Dati economico finanziari
(Gli importi sono espressi in Euro)
2.1 Finanziamenti per la ricerca
Finanziamento complessivo per progetti di Ricerca da fondi di Ateneo
117.094,00
Finanziamento complessivo da fondi MURST
289.100,00
Finanziamento complessivo da contributi CNR
Finanziamento complessivo da altri organismi pubblici nazionali e da contratti CNR
0,00
66.961,00
Finanziamento complessivo da altri organismi privati e imprese nazionali
0,00
Finanziamento complessivo da Commissione Europea
0,00
Finanziamento complessivo da altri organismi pubblici internazionali
0,00
Finanziamento complessivo da altri organismi privati e imprese internazionali
0,00
Totale
473.155,00
2.2 Dati relativi alle spese per la ricerca
Spese annuali complessive della struttura
Spese annuali della struttura esclusivamente per ricerca
Somme pagate Somme impegnate
647.357,00
797.112,00
326.156,00
383.292,00
2.3 Attrezzature scientifiche e materiale bibliotecario
Spesa totale annuale per attrezzature scientifiche
386.275,00
Spesa totale annuale per materiale bibliotecario
53.566,00
2.4 Finanziamenti per ricerca gestiti sul bilancio di altri enti e resi disponibili per la struttura
Finanziamenti complessivi messi a disposizione da enti pubblici nazionali
0,00
Altri finanziamenti
0,00
3. Progetti di ricerca in corso presso la struttura, finanziati da enti esterni
1.
Contratto di ricerca Prof. G. Cignarella – Italfarmaco: € 20.000,00
2.
Contratto di ricerca Prof. G. Cignarella – Scharper: € 12.000,00
3.
Contratto per attività di ricerca Opocrin – Messa a punto di una metodologia
analitica in chemiluminescenza per la determinazione di N-nitrosammine in preparati
eparinici di natura semisintetica – Prof. R. Maffei Facino - € 18.000
4.
Contratto per attività di ricerca Opocrin – Ricerca di contaminanti (nitriti e Nnitrosammine) in preparati eparinici di natura semisintetica mediante analisi in
chemiluminescenza – Prof. R. Maffei Facino - € 10.000,00
5.
Contratto per attività di ricerca Indena – Valutazione del profilo antiossidante
dell’associazione procianidine – luteina – Prof. R. Maffei Facino - € 40.000,00
6.
Contratto per attività di ricerca Flamma – Definizione del profilo farmacocinetico
della L- e D-carnosina – Prof. R. Maffei Facino - € 25.000,00
7.
Contratto per attività di ricerca Chementecno – Studio riguardante le impurezze del
Coenzima Q10 – Prof. E. Valoti - € 20.000,00
8.
Contratto per attività di ricerca Gnosis – Isolamento della Metionina da Brodi di
fermentazione – Prof. E. Valoti - € 20.000,00
4. Elenco delle iniziative scientifiche organizzate e gestite nell'ambito della struttura
(congressi, convegni, cicli di conferenze e/o seminari, workshop, mostre ed altre
iniziative)
1.
Corsi di Dottorato in “Chimica del Farmaco” sul tema “Radiofarmaci e Radiodiagnostici”.
Ciclo di 13 Conferenze tenute dal 19 Maggio al 9 Giugno 2004 presso l’Istituto di Chimica
Farmaceutica e Tossicologica, Viale Abruzzi 42. – Coordinatore Prof. C. De Micheli
2.
Minisimposio congiunto della Scuola di Dottorato in “Chimica del Farmaco”, Università
degli Studi di Milano e della “Doctoral School of Pharmacy and Pharmacology,
Semmelweis University (Budapest). Sala Napoleonica – Palazzo Greppi, 25-26 Ottobre
2004. La manifestazione è stata organizzata nell’ambito delle attività del dottorato
internazionale istituito tra le due Scuole di Dottorato. – Coordinatore Prof. C. De Micheli
3.
Organizzazione della giornata di studio nell’ambito del: Premio Sapio per la Ricerca
Italiana 2004 – “Doping: aspetti analitici, normativi e giuridici” - 4 giugno 2004 –
Università degli Studi di Milano – Sala rappresentanza - Via Festa del Perdono 7 – Proff.ri
V. Gambaro e L. Dell’Acqua
4.
“Extrusion, co-extrusion and spheronisation in the production of pellets” – 9 Marzo 2004 –
Dip. di Scienze Farmacologiche Milano – Prof. A. Gazzaniga.
5.
“Quale approccio tecnico-regolatorio alle variazioni di composizione e/o di processo
farmaceutici?” – 24 Marzo 2004 – Sala Ripetta, Roma – Prof. A. Gazzaniga.
6.
“Corso di aggiornamento in tecnologia farmaceutica – Chiesi Farmaceutici” – MarzoMaggio 2004 – Università di Parma – Prof. A. Gazzaniga
7.
“Normative e metodologia nell’impostazione degli studi di bioequivalenza” – 28
Settembre 2004 – Milano – Prof. A. Gazzaniga
8.
“Forme a rilascio modificato” – 7 Ottobre 2004 – Hotel Ramada, Milano – Prof. A.
Gazzaniga.
9.
“La stabilità e la stabilizzazione dei prodotti medicinali” – 14 Dicembre 2004 – Polo
Scientifico Tecnologico, Novara – Prof. A. Gazzaniga.
5. Direzione di riviste, collane o rilevanti opere collettive a carattere scientifico
che fanno capo a docenti della struttura;
partecipazioni a comitati scientifici responsabili di iniziative editoriali
- Prof. Daniela Barlocco – Regional Editor e Editorial Board per “Mini-Review in Medicinal
Chemistry”
- Prof. Daniela Barlocco – Editorial Board per “Current Medicinal Chemistry – Central Nervous
System Agents”
- Prof. Daniela Barlocco – Regional Editor per “Medicinal Chemistry Reviews-Online”
- Prof. Marina Carini – Componente Comitato Scientifico Rivista “Kosmetica"
- Prof. Marina Carini – Componente Comitato Scientifico Rivista “Cosmesi Dermatologica”
- Prof. Paola Conti – Regional Editor per “Mini-Reviews in Medicinal Chemistry”, Bentham
Science Publishers
- Prof. Carlo De Micheli – Membro dell’Editorial Board della Rivista “Il Farmaco” - Elsevier
- Prof. Carlo De Micheli – Traduzione del libro “Principi di Chimica Farmaceutica” – Foye –
Editore Piccin
- Prof. Veniero Gambaro – Membro del Comitato Editoriale di Acta Toxicologica Argentina
- Prof. Veniero Gambaro – Membro della Commissione Antidoping della Federazione Italiana
Gioco Calcio (FIGC)
- Prof. Veniero Gambaro – Membro della Commissione Scientifica dell’Unione Nazionale
Incremento Razza Equina (UNIRE)
- Prof. Veniero Gambaro – Esperto del Comitato di Indirizzo per la Valutazione della Ricerca
(CIVR)
- Prof. Andrea Gazzaniga – Fellow dell’AAPS (American Association of Pharmaceutical Scientists)
- Prof. Andrea Gazzaniga – Membro del Comitato Editoriale “Bollettino Chimico Farmaceutico”,
SEF Editoriale, Milano
- Prof. Andrea Gazzaniga – Membro del Comitato Editoriale “Notiziario Chimico Farmaceutico”,
Tecniche Nuove, Milano
- Prof. Andrea Gazzaniga – Membro del Comitato Editoriale “AAPS PharmSciTech”
- Prof. Andrea Gazzaniga – Membro del Comitato Scientifico del 44° Simposio AFI
- Prof. Andrea Gazzaniga – Field Editor in Drug Delivery di Pharmacological Research, Elsevier
Ltd, Amsterdam (NL)
- Prof. Andrea Gazzaniga – Referee per diverse riviste scientifiche internazionali quali: STP Pharma
Science, Journal of Controlled Release, International Journal of Pharmaceutics, European Journal of
Pharmaceutical Sciences, Pharmaceutical Research, European Journal of Pharmaceutics and
Biopharmaceutics, Pharmacological Research, AAPS PharmaSciTech
- Prof. Andrea Gazzaniga – Membro del Consiglio Direttivo dell’AFI (Associazione Farmaceutici
Industria)
- Prof. Andrea Gazzaniga – Membro del Consiglio Direttivo dell’A.D.R.I.T.E.L.F. (Associazione
Docenti e Ricercatori Italiani di Tecnologia e Legislazione Farmaceutiche)
- Prof. Roberto Maffei Facino – Componente Editorial Advisory Board della Rivista “Planta
Medica” – Georg Thieme Verlag, Stuttgard
- Prof. Roberto Maffei Facino – Componente Comitato Scientifico della Rivista “Cosmetic News” SEPEM Editore, Milano
- Prof. Roberto Maffei Facino – Componente Comitato Scientifico della Rivista “Cosmetic
Technology” - CEC Editore, Milano
- Prof. Paola Minghetti – Comitato Redazionale “Cronache Farmaceutiche” - Ed. Consiglio SISF,
Milano; Stampa Como
- Prof. Paola Minghetti – Comitato Redazionale “RAGIUFARM”, Rassegna Giuridica
Farmaceutica - Ed. SIPIS, Roma; Stampa Roma
- Prof. Paola Minghetti – Field Editor “Pharmacological Research” – Ed. Academic Press; Printed:
UK
- Prof. Paola Minghetti – Comitato Scientifico “Bollettino Chimico Farmaceutico” – Ed. Società
Editoriale Farmaceutica, Milano; Stampa Lambrugo, CO
- Prof. Paola Minghetti – Comitato Scientifico “Notiziario Chimico Farmaceutico” – Ed. Tecniche
Nuove, Milano; Stampa: Zingonia-Verdellino, BG
- Prof. Luisa Montanari – Comitato Scientifico “Bollettino Chimico Farmaceutico” – Ed. Società
Editoriale Farmaceutica, Milano; Stampa Lambrugo, CO
6. Risultati dell'attività di ricerca
Riassunto
Macro-Settore Scienze Chimiche
Articoli su riviste ISI
Articoli su riviste non ISI e proceeding con revisori
Articoli su riviste non ISI e proceeding senza revisori
Atti di congressi e abstracts E
Atti di congressi e abstracts I
Capitoli di libro e cura di libri E
Capitoli di libro e cura di libri I
44
14
1
27
8
1
1
Macro-Settore Scienze Mediche
Articoli su riviste scientifiche ISI
1
Elenco
Riviste
-Aldini Giancarlo, Carini Marina, Maffei Facino Roberto, Ramella Pralungo A., Ghirardini A.;
Antiossidanti di seconda generazione: un nuovo razionale per la prevenzione dell'invecchiamento
cutaneo; KOSMETICA; 2004; Tecniche Nuove/Milano; vol. 21; pagg. 70-76.
-Aldini Giancarlo, Yeum K.J., Russell M.R., Krinsky N.I.; Biomarkers of antioxidant capacity in
the hydrophilic and lipophilic compartments of human plasma; Archives of Biochemistry and
Biophysics; 2004; Academic Press - San Diego; vol. 430; pagg. 97-103.
-Aldini Giancarlo, Orioli Marica, Carini Marina, Maffei Facino Roberto; Profiling histidinecontaining dipeptides in rat tissues by liquid chromatography/electrospray ionization tandem mass
spectrometry; Journal of Mass Spectrometry; 2004; John Wiley & Sons, Chichester (England);
vol. 39; pagg. 1417-1428.
-Barlocco Daniela, Costantino, L.; Inhibitors for Proteins Endowed with Catalytic and NonCatalytic Activity which Recognize pTyr.; Current Medicinal Chemistry; 2004; vol. 11; pagg.
2725-2747.
-Barlocco Daniela; LAF-237 Novartis.; Current Opinion in Investigational Drugs; 2004.
-Barlocco Daniela, Mátyus, P., Dajka-Halász, B., Földi A., Haider, N., Magyar, K.; SemicarbazideSensitive Amine Oxidase: Current Status and Perspectives.; Current Medicinal Chemistry; 2004;
vol. 11; pagg. 1285-1298.
-Barlocco Daniela, Bianchi, I.; La Porta, E.; Raveglia L.F.; Solid-phase convergent synthesis of a
benzoimidazolone library via the combination of two smaller arrays of carboxylic acids and
secondary amines.; J. Combinatorial Chem.,; 2004; vol. 6; pagg. 835-845.
-Bombieri Gabriella, Addamo M., Foresti E., Grillone M. D., Volpe M.; Assembling process of
charged nonanuclear cationic lanthanide (III) clusters assisted by dichromium decacarbonyl
hydride; Inorganic chemistry; 2004; vol. 43; pagg. 1603-1605.
-Bombieri Gabriella, Volpe M., Clemente D. A., Foresti E., Grillone M.D.; Synthesis and physicochemical characterization of a new series of hydroxide ion acetylacetonate lanthanide(III)
ditungsten decacarbonyl hydride complexes; Journal alloys and compounds; 2004; vol. 374; pagg.
382-386.
-Bombieri Gabriella, De Castro V. D.; De Lima G. M.; Porto A. O.; Siebald H. G. L.; De Souza
Filho J. D.;Ardisson J. D.; Ayala J. D.; Synthesis, structural characterisation and thermal
decomposition of [{Pt(dppf)(2-SPy)}{BF4}] (dppf=1,1-bisdiphenylphosfinoferrocene and 2SPy=2-mercaptopyridine)- a source for a Fe-Pt containing alloy; Polyhedron; 2004; vol. 23; pagg.
63-69.
-Bosisio Enrica Angela, Sparatore Anna Concettina, Taramelli Donatella, Dell'Agli Mario,
Parapini Silvia, Mondani Monica; Plasmepsin II inhibition and antiplasmodial activity of
Primaquine-Statine 'double-drugs'; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters; 2004; Elsevier;
vol. 14; pagg. 2931-2934.
-Carini Marina, Aldini Giancarlo, Orioli Marica, Piccoli Angela, Maffei Facino Roberto, Tocchetti
P.; Chemiluminescence and LC-MS/MS analyses for the study of nitric oxide release and
distribution following oral administration of nitroaspirin (NCX4016) in healthy volunteers.;
Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis; 2004; Pergamon-Elsevier Science LTD,
Oxford; vol. 35; pagg. 277-287.
-Carini Marina, Aldini Giancarlo, Maffei Facino Roberto; Mass spectrometry for detection of 4hydroxy-trans-2-nonenal (HNE) adducts with peptides and proteins; Mass Spectrometry Reviews;
2004; John Wiley & Sons, USA; vol. 23; pagg. 281-305.
-Carini Marina, Aldini Giancarlo, Orioli Marica, Piccoli Angela, Rossoni Giuseppe Battista,
Maffei Facino Roberto; Nitric oxide release and distribution following oral and intraperitoneal
administration of nitroaspirin (NCX4016) in the rat.; Life Sciences; 2004; Pergamon-Elsevier
Science LTD, Oxford.; vol. 74; pagg. 3291-3305.
-Cerea Matteo, Zheng W., Young C.R., Mcginity J.W.; A novel powder coating process for
attaining taste masking and moisture protective films applied to tablets; International Journal of
Pharmaceutics; 2004; ELSEIVER SCIENCE BV; vol. 279; pagg. 127-139.
-Cerea Matteo, Zheng W., Sauer D., Mcginity J.W.; Properties of theophylline tablets powdercoated with methacrylate ester copolymers; Journal of Drug Delivery Science and Technology;
2004; EDITIONS DE SANTE'; vol. 14; pagg. 319-325.
-Cignarella Giorgio, Pirola Roberto Marcello, Poli Giorgio, Pollera Claudia, Bareggi Silvio
Riccardo Carlo, Gervasoni Marco, Mantegazza Paolo, Villa Stefania; Pharmacokinetics and
distribution of sodium 3,4-diaminonaphthalene-1-sulfonate, a Congo Red derivative active in
inhibiting PrP(res) replication.; JOURNAL OF PHARMACY AND PHARMACOLOGY; 2004; vol.
56; pagg. 323-328.
-Cignarella Giorgio, Barlocco Daniela, Leonardi, A.; Montesano, F.; Motta, G.; Testa, R.; Poggesi,
E.; Seeber, M.; De Benedetti, P. G.; Fanelli, F.; Synthesis, Screening, and Molecular Modeling of
New Potent and Selective Antagonists at the a1d Adrenergic Receptor.; Journal of Medicinal
Chemistry; 2004; ACS publications; vol. 47; pagg. 1900-1918.
-Conti Paola, De Amici Marco, De Micheli Carlo, M. Funicello, T. Mennini, M. Gobbi;
Disssociation of [3H]L-glutamate uptake from L-glutamate-induced [3H]D-aspartate release by 3hydroxy-4,5,6,6a-tetrahydro-3aH-pyrrolo[3,4-d]isoxazole-4-carboxylic acid and 3-hydroxy4,5,6,6a-tetrahydro-3aH-pyrrolo[3,4-d]isoxazole-6-carboxylic acid, two conformationally
constrained aspartate and glutamate analogs; Molecular Pharmacology; 2004; American Society
for Pharmacology - USA; vol. 66; pagg. 522-529.
-De Amici Marco, De Micheli Carlo, Grazioso Giovanni, Roda Gabriella, Conti Paola, F. F.
Barberis Negra, B. Nielsen, T. Bryan Stensbol, U. Madsen, H. Brauner Osborne, K. Frydenvang,
G. De Sarro, L. Toma; Design, synthesis and pharmacological characterization of novel, potent
NMDA receptor antagonists; Journal of Medicinal Chemistry; 2004; American Chemical Society
- USA; vol. 47; pagg. 6740-6748.
-De Micheli Carlo, N. Micale, G. De Sarro, G. Ferreri, M. Zappalà, S. Grasso, G. Puia, C. De
Micheli; Design of 1-substituted-2-arylmethyl-4,5-methylene-dioxybenzene derivatives as
antiseizure agents; Bioorganic Medicinal Chemistry; 2004; Elsevier-Olanda; vol. 12; pagg. 37033709.
-De Micheli Carlo, M. Zappalà, N. Micale, S. Grasso, F. S. Menniti, G. De Sarro; Synthesis of 1substituted 3,5-dihydro-7,8-methylenedioxy-4H-2,3-benzodiazepin-4-ones as anticonvulsant
agents; Arkivoc; 2004; pagg. 196-203.
-Foppoli Anastasia Anna, Sangalli Maria Edvige, Maroni Alessandra, Gazzaniga Andrea, Caira
M.R., Giordano F.; Polymorphism of NCX4016, an NO-releasing derivative o acetylsalicylic
acid; Journal of Pharmaceutical Sciences; 2004; JOHN WILEY & SONS INC.; vol. 93; pagg.
521-531.
-Foppoli Anastasia Anna, Sangalli Maria Edvige, Zema Lucia, Caira M.R., Giordano F.; Thermal
and structural properties of ambroxol polymorphs; Journal of Thermal Analysis and Calorimetry;
2004; KLUMER ACADEMIC PUBL; vol. 77; pagg. 653-662.
-Gambaro Veniero, Dell'Acqua Lucia, Casagni Eleonora, Visconti Giacomo Luca, Valenti Mauro,
Mauro Valenti; Capillary gas chromatographic determination of spermidine in diet integrators;
Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis; 2004; vol. 35/2; pagg. 409-413.
-Gambaro Veniero, Galli Claudio, De Angelis Leonardo, Giovannini Marcello, Colombo Claudio
Giovanni, Marangoni Franca; Cigarette Smoke Negatively and Dose-Dependently Affects the
Biosynthetic Patway of the n-3 Polynsaturated Fetty Acid Series in Human Mammary Epithelial
Cells; Lipids; 2004; vol. 39; pagg. 1-5.
-Gambaro Veniero, Cingolani Mariano, Cippitelli Marcello, Froldi Rino, Tassoni Giovanna;
Detection and Quantitation Analysis of Cocaine and Metabolites on Fixed Liver Tissue and
Formalin Solutions; Journal of Analytical Toxicology; 2004; vol. 28; pagg. 16-19.
-Gazzaniga Andrea, Gainotti A., Bettini R., Colombo P., Giordano F.; Drug-beta-cyclodextrin
containing pellets prepared with a high-shear mixer; Drug Development and Industrial Pharmacy;
2004; MARCEL DEKKER INC.; vol. 30; pagg. 1061-1068.
-Gelain Arianna, Barlocco Daniela, Toma L.; Neuronal nicotinic acetylcholine receptor agonists.;
Expert Opinion on Therapeutic Patents; 2004; vol. 14; pagg. 1029-1040.
-Granata Paola, Maffei Facino Roberto, Anselmi C., Centini M., Sega A., Buonocore A., Bernini
A. ,; Antioxidant activity of ferulic acid alkyl esters in a heterophasic system: a mechanistic
insight.; Journal of Agricultural and Food Chemistry; 2004; American Chemical Society Washington; vol. 52; pagg. 6425-6432.
-Maffei Facino Roberto, Anselmi C., Centini M., Andreassi M., Buonocore A., La Rosa R., Sega
A., Tsuno F.; Conformational analysis: a tool for the elucidation of the antioxidant properties of
ferulic acid derivatives in membrane models.; Journal of Pharmaceutical and Biomedical
Analysis; 2004; Pergamon-Elsevier Science LTD, Oxford.; vol. 35; pagg. 1241-1249.
-Minghetti Paola, Cilurzo Francesco, Casiraghi Antonella; Measuring adhesive performance in
transdermal delivery systems; Am. J. Drug Deliv.; 2004; Elsevier B.V.; vol. 3; pagg. 193-206.
-Orioli Marica, Piodi L., Carini Marina, Cozzi R.; LC-MS/MS and FT-IR analyses of stones from a
patient with Crohn's disease: a case report.; Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis;
2004; Pergamon-Elsevier Science LTD, Oxford; vol. 35; pagg. 1263-1275.
-Orioli Marica, Piccoli Angela, Carini Marina; Metabolism of NCX 4016: in vitro-in vivo
comparison; Drug Metabolism Reviews; 2004; Taylor & Francis Inc., Philadelphia; vol. 36
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-Pallavicini Marco, Bolchi Cristiano, Pedretti Alessandro, Villa Luigi, Vistoli Giulio, Valoti
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Relazioni ai Congressi/Abstract
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tissues; 2nd Meeting of the HNE-Club; 2004; Berlin (De); pagg. 1.
-Aldini Giancarlo, Orioli Marica, Carini Marina, Maffei Facino Roberto, Clement Maria Giovanna,
Albertini Mariangela, Pirrone Federica; Electron spin resonance monitoring of nitric oxide
bioconversion to nitrosylhemoglobin in pig; 15th International Symposium PBA2004; Abstract
book; 2004; Firenze; pagg. 334.
-Aldini Giancarlo, Orioli Marica, Carini Marina, Maffei Facino Roberto, Ugolotti L.; Mapping of
histidine-containing dipeptides in rat tissues by liquid chromatography/electrospray ionization
tandem mass spectrometry; 22nd Informal Meeting on Mass Spectrom.; Abstract book 22nd
Informal Meeting on Mass Spectrometry; 2004; Tokaj (HU); pagg. 28.
-Aldini Giancarlo, Orioli Marica, Piccoli Angela, Carini Marina, Albertini Mariangela, Clement
Maria Giovanna, Maffei Facino Roberto; Ruolo della nitrosilemoglobina e dei nitriti plasmatici
nel meccanismo endocrino di vasodilatazione dell'ossido d'azoto: analisi ESR e in
chemiluminescenza; XVII Conv. Naz. Divis. Chim. Farmaceut.; Atti del Convegno; 2004; Pisa;
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metodologia in chemiluminescenza per la determinazione di N-nitroso-ammine in preparati
eparinici di natura semisintetica; XVII Conv. Naz. Divis. Chim. Farmaceut.; Atti del Convegno;
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-Sangalli Maria Edvige, Maroni Alessandra, Zema Lucia, Foppoli Anastasia Anna, Serratoni
Mauro, Gazzaniga Andrea, Giordano F.; Studio farmacoscintigrafico di una formulazione orale
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Rimini; pagg. 160.
7. Centri di ricerca con sede nel dipartimento o istituto, consorzi per la ricerca cui
partecipa la struttura
Progetto COFIN 2003 – Prof. M. Carini
Progetto COFIN 2003 – Prof. C. De Micheli
Progetto COFIN 2003 – Prof. L. Villa
Progetto COFIN 2002 – Prof. A. Gazzaniga
Progetto COFIN 2002 Prof. R. Maffei Facino
Progetto VIGONI 2003 – Prof. M. De Amici
Progetto VIGONI 2003 – Prof. C. De Micheli
Progetto Tefarco Innova – Prof. A. Gazzaniga
Progetto Tefarco Innova – Prof. L. Montanari
Progetto Doping – Prof. V. Gambaro
Progetto Doping – Prof. L. Montanari
Progetto Hairveq – Prof. V. Gambaro
Centro Interuniversitario di Ricerca sulle Reazioni Pericicliche e Sintesi di Sistemi Etero e CarboCiclici (Sede Amministrativa: Università degli Studi di Firenze) – Prof. M. De Amici
8. Partecipazione dei componenti della struttura ad organi di governo,
coordinamento, gestione, ecc. della facoltà e/o dell'ateneo
Prof. G. Aldini – Componente Senato Accademico (rappresentante dei Ricercatori per le Facoltà di
Agraria, Farmacia e Medicina Veterinaria)
Prof. D. Barlocco – Rappresentante di Istituto nel Consiglio di Biblioteca Facoltà di Farmacia
Prof. M. Carini – Direttore Scuola di Specializzazione in Scienza e Tecnologia Cosmetiche
Prof. C. De Micheli – Coordinatore del Dottorato di Ricerca in “Chimica del Farmaco”
Prof. C. De Micheli – Membro della Commissione Scientifica di Ateneo
Prof. C. De Micheli – Membro del Comitato di Area 10
Prof. C. De Micheli – Membro della Commissione per la Vigilanza sulla Didattica della Facoltà di
Farmacia
Prof. V. Gambaro – Membro della Commissione Didattica del CCD in Farmacia
Prof. A. Gazzaniga – Direttore della Scuola di Specializzazione in Farmacia Ospedaliera
Prof. A. Gazzaniga – Responsabile del programma Socrates-Erasmus per la Facoltà di Farmacia
Prof. R. Maffei Facino – Presidente Commissione collaborazioni studenti
Prof. R. Maffei Facino – Membro della Commissione per la Vigilanza sulla Didattica della Facoltà
di Farmacia
Prof. R. Maffei Facino – Direttore Istituto di Chimica Farmaceutica e Tossicologica dal 1-10-2004
Prof. L. Montanari, Presidente del Consiglio di Coordinamento Didattico CTF
Prof. Vincenzo Ferri, Rappresentante della Facoltà nel Consiglio del COSP
Prof. Vincenzo Ferri, Direttore dell’Istituto di Chimica Farmaceutica e Toss. fino al 30-09-2004
9. Dati di contesto didattico
No. totale insegnamenti tenuti da docenti afferenti alla struttura
82
No. insegnamenti corsi di laurea
55
No. insegnamenti corsi di diploma universitario
0
No. insegnamenti corsi di scuole di specializzazione
20
No. insegnamenti corsi di scuole di perfezionamento
4
No. insegnamenti corsi di dottorati
0
No. insegnamenti corsi di scuole post-laurea
3
No. corsi di aggiornamento
10
No. totale esami tenuti da docenti afferenti alla struttura
3.680
No. esami profitto corsi di laurea
3.600
No. esami profitto corsi di diploma universitario
0
No. esami profitto scuole di specializzazione
80
No. esami profitto scuole di perfezionamento
0
No. tesi di laurea
69
No. tesine di diploma
0
No. tesi di specialità
30
No. dottorati di ricerca con sede amministrativa presso la struttura
1
No. dottorati di ricerca con sede amministrativa esterna
2
No. dottori di ricerca che hanno conseguito il titolo
6
No. di tirocinanti
5
No. programmi di tutoraggio
11
No. professori a contratto, lettori e docenti di corsi di sostegno
3
10. Commento conclusivo del direttore
L’Istituto di Chimica Farmaceutica e Tossicologica ospita 19 Professori di 1^ e 2^ fascia e 16
Ricercatori, oltre ad una ventina di giovani laureati iscritti a dottorati di ricerca, assegnisti e borsisti
suddivisi in quattro principali gruppi di ricerca che operano nei seguenti settori:
- Analisi farmaceutica e metodologie bioanalitiche
- Progettazione e sintesi di composti di interesse farmaceutico
- Strutturistica molecolare
- Tecnologia farmaceutica
Come sarà più avanti documentato, l’attività di ricerca dei gruppi è stata intensa e ha prodotto
numerosi e importanti risultati, nonostante buona parte dei docenti che ad essi afferiscono abbia
dovuto far fronte – in aggiunta all’insegnamento istituzionale – ad un carico didattico estremamente
gravoso, derivante dai corsi di laurea specialistica (Farmacia e CTF) e dai corsi di laurea triennale
di Biotecnologie Farmaceutiche, Tecniche Erboristiche e Tossicologia dell’ambiente (Lodi), oltre
che dalle Scuole di Specializzazione in Farmacia Ospedaliera e Scienza e Tecnologia Cosmetiche.
Ulteriori aspetti limitanti l’attività di ricerca vanno individuati nel modesto numero di unità
strutturate quale personale tecnico: all’Istituto afferiscono infatti n. 13 unità inquadrate nell’area
tecnico-scientifica, impegnate per la maggior parte nel coadiuvare lo svolgimento dei laboratori
didattici relativi ad insegnamenti che prevedono esercitazioni sperimentali obbligatorie a posto
singolo. Ancora più preoccupante, in proiezione, è la scarsa disponibilità di nuovi posti di
ricercatore, che renderà problematico il ricambio dell’organico dei Docenti dell’Istituto nei prossimi
anni. Per quanto concerne gli aspetti positivi dell’attività di ricerca condotta nell’anno 2004, sono
lieto di mettere in evidenza i risultati più significativi, di seguito raggruppati per tematiche di
interesse scientifico.
Analisi Farmaceutica e Metodologie Bioanalitiche
In questo settore operano due gruppi di ricerca, coordinati rispettivamente dai Professori R. Maffei
Facino e V. Gambaro.
a) Gruppo di ricerca coordinato dal Prof. Roberto Maffei Facino (Prof.ssa Marina Carini,
Dott. Giancarlo Aldini e Dott.ssa Marica Orioli)
Le ricerche si sono sviluppate secondo tre tematiche principali.
1) Metodologie bioanalitiche per lo studio del profilo metabolico di farmaci a rilascio di ossido di
azoto (NO) e per la definizione del rilascio e del destino metabolico dell’ossido d’azoto.
Le metodologie in chemiluminescenza e di risonanza di spin elettronico (ESR) per la
determinazione dell’ossido di azoto e delle sue forme bioattive in matrici biologiche, già sviluppate
nelle ricerche intraprese negli anni precedenti, sono state applicate per la determinazione dei livelli
plasmatici di nitriti/nitrati e di S-nitrosotioli sia nel ratto (dose singola) che nel volontario sano in
seguito a trattamento cronico con un farmaco NO-donor di nuova generazione, la nitroaspirina,
quale indice di rilascio dell’ossido di azoto. Le stesse metodologie sono state applicate nella messa
a punto (in collaborazione con il Dipartimento di Patologia Animale, Igiene e Sanità Pubblica
Veterinaria), di un nuovo modello sperimentale in vivo che utilizza il suino sottoposto a infusione
endovenosa di una soluzione satura di NO, con le seguenti finalità: a) determinare l’efficienza del
metabolismo di tipo conservativo rispetto a quello ossidativo; (b) valutare la stabilità ed il destino
metabolico delle principali forme di deposito bioattive; (c) chiarire i meccanismi di rilascio di NO
dalle forme di deposito, sia in condizione fisiologiche che patologiche.
2) Studio dei processi di detossificazione di aldeidi citotossiche α,β-insature da parte di peptidi
endogeni cisteinici e istidinici mediante tecniche di spettrometria di massa.
Nell’ambito di un progetto di ricerca volto a definire il ruolo detossificativo dei peptidi istidinici
endogeni (in diverse condizioni fisio-patologiche), la loro potenziale applicazione farmacologica e
alla progettazione di analoghi ad elevata attività quenching e con tropismo tissutale selettivo, gli
studi intrapresi si sono rivolti alla valutazione dei livelli endogeni di carnosina e omocarnosina
(distribuzione ematica e tissutale), attraverso la messa a punto di una metodologia LC-MS/MS
altamente sensibile e specifica (i metodi cromatografici attualmente disponibili richiedono processi
di derivatizzazione, sono caratterizzati da tempi lunghi di analisi, bassa sensibilità e interferenza da
parte di altri peptidi endogeni). La definizione della loro distribuzione ematica e tissutale consentirà
una migliore comprensione del ruolo dei dipeptidi istidinici endogeni nei processi fisiopatologici su
base ossidativa.
3) Metodologie bioanalitiche per la valutazione dell’attività antiossidante in sistemi in vitro e in
vivo di principi attivi naturali e di sintesi di interesse farmaceutico.
Sono stati intrapresi studi in vitro (sistemi cell-free, membrane tissutali, sistemi cellulari) mirati a
delineare il profilo antiossidante di una serie di derivati di sintesi dell’acido ferulico, noto
antiossidante di origine naturale e attualmente allo studio quale agente antiproliferativo, e ad
approfondirne i meccanismi d’interazione con membrane biologiche, attraverso l’impiego
combinato di metodologie analitiche diversificate e dell’analisi conformazionale (NMR e molecular
modelling). Nell’ambito di una collaborazione intrapresa da anni con i ricercatori del Human
Nutrition Center (Tufts University di Boston), le ricerche sono state estese allo sviluppo e
all’applicazione di nuovi metodi fluorimetrici per l’individuazione e la determinazione quantitativa
di biomarkers per la valutazione della capacità antiossidante plasmatica nell’uomo.
b) Gruppo di ricerca coordinato dal Prof. Veniero Gambaro (Dott.ssa Lucia Dell’Acqua)
Di particolare rilievo per l’attività di ricerca del gruppo è l’uso delle strategie analitiche da adottare
nell’analisi chimico-tossicologica, sia in materiale biologico che non biologico. Vengono condotti
anche studi nel campo dell’analisi dei farmaci, con la messa a punto di protocolli per il dosaggio di
sostanze di interesse farmaceutico, sia in forme farmaceutiche complesse che in fluidi biologici.
Tra le principali tecniche analitiche strumentali di tipo cromatografico sono impiegate: la
cromatografia su strato sottile (TLC), l’analisi gascromatografia con colonna capillare (CGC),
l’analisi in spazio di testa (Head Space) dei composti organici volatili (VOC), la cromatografia
liquida ad alta prestazione (HPLC) con detector UV, la gascromatografia capillare con detector di
massa (CGC/MS) e quella massa-massa (CGC/MS-MS).
Le tematiche di ricerca più significative possono essere così riassunte.
1) Analisi chimico tossicologica su materiale non biologico. Applicazione della Chimica
tossicologica in ambito forense con sviluppo in Cromatografia su strato sottile (TLC) e Gascromatografia capillare (CGC) con identificazione, mediante indici di ritenzione (RI) e rilievo in
CGCMS e CGC/ MS-MS, di sostanze presenti della “droga da strada”. Determinazione quantitativa
sia di designer drugs che dei composti d’abuso riscontrabili più frequentemente nel campo
specifico.
2) Analisi chimico tossicologica su materiale biologico. Sviluppo di metodi analitici su materiale
biologico di origine cadaverica allo scopo di studiare, attraverso l’identificazione e la valutazione
delle sostanze tossiche nello specifico substrato, il rapporto fra uomo ed agente tossico. Sviluppo di
metodi per la ricerca di sostanze di interesse farmaceutico in matrici pilifere e in fluidi biologici di
viventi.
3) Analisi su materiale biologico per studi di farmacocinetica. L’esperienza analitica maturata
nell’ambito chimico tossicologico ha portato allo sviluppo di metodologie per lo studio
farmacocinetico di derivati ad attività farmacologica in materiale biologico.
4) Analisi di medicinali in forme farmaceutiche finite. Vengono affrontate le problematiche
connesse con l’analisi di molecole in matrici complesse non biologiche, che riguardano la convalida
di metodi strumentali adatti al controllo dei principi attivi, dei prodotti di degradazione e delle
impurezze di sintesi.
Progettazione e Sintesi di Composti di Interesse Farmaceutico
In questo settore operano quattro gruppi di ricerca, coordinati rispettivamente dai Proff.ri G.
Cignarella, C. De Micheli, A. Sparatore - S.Romeo e L. Villa.
a) Gruppo di ricerca coordinato dai Proff.ri Giorgio Cignarella e Daniela Barlocco (Dott.ssa
Stefania Villa e Dott.ssa Arianna Gelain)
L’attività scientifica del gruppo è distribuita su diverse tematiche di ricerca.
1) Studi sui sistemi biciclici azotati. Nell’ambito di questa tematica è stata progettata e realizzata la
sintesi di alcuni esponenti della nuova classe dei 3,6-diazabiciclo[3.1.1]eptani (DBE), nei quali il
ponte endoetilenico presente nei composti parente DBO è stato sostituito da un ponte
endometilenico. Il programma di ricerca ha previsto la messa a punto di un metodo di sintesi del
termine fondamentale della classe DBE (R=R’=H) e la successiva valutazione farmacologica della
μ affinità dei termini opportunamente sostituiti in N-3 e N-6 con i gruppi presenti nei DBO, di
maggiore interesse come analgesici centrali. Il presente programma di ricerca è sviluppato
attraverso una collaborazione con l’Università di Sassari per quanto concerne gli aspetti chimici e
con le università di Ferrara e Cagliari per quanto riguarda gli aspetti farmacologici.
2) Continuano gli studi in collaborazione con l’Università di Cagliari (Prof. G. Gessa) per la sintesi
di derivati dell’acido γ-idrossibutirrico (GHB) ad azione sedativa e ipnotica, come pure di
antagonisti del noto NCS-382, utilizzabili nella terapia contro l’alcolismo. A queste ricerche si è
affiancata la determinazione quantitativa in vivo del GHB attraverso tecniche di derivatizzazione e
analisi liquido-massa. Quest’ultimo aspetto è in corso di sviluppo in collaborazione con il gruppo di
ricerca coordinato dal Prof. Maffei all’interno del nostro Istituto. Infine, sono riprese le ricerche in
collaborazione con l’ Università di Sassari riguardo la sintesi di composti ad attività citotossica
(antitumorale) di pirrolo piridazinoni.
Sotto la guida della Prof. Barlocco sono stati sintetizzati potenziali inibitori della acil-CoA
colesterolo acil transferasi (ACAT), enzima che catalizza l'esterificazione del colesterolo, come
agenti potenzialmente utili nel trattamento dell'aterosclerosi. La recente individuazione di due
sottotipi (ACAT-1 e ACAT-2) e la conseguente possibilità di identificare inibitori selettivi aprono
inoltre la via a numerose altre applicazioni, quali la malattia di Alzheimer, l’ipercolesterolemia e le
patologie cardiovascolari ad essa correlate.
Un altro progetto riguarda la sintesi di inibitori di SSAO (semicarbazide-sensitive amine-oxidase).
Questo enzima è presente in molti tipi di cellule e svolge un ruolo importante nel metabolismo di
diverse ammine fisiologiche. Queste ricerche, condotte in collaborazione con colleghi di diverse
università (Firenze, Modena, Pavia, Corea) hanno condotto a prodotti di notevole interesse, che si
confrontano favorevolmente con i modelli di riferimento. Un’altra linea di ricerca si è diretta verso
inibitori selettivi della TS umana nei confronti di quella batterica . Strutture naftaleniche variamente
sostituite hanno fornito dei buoni lead compounds. Particolare interesse è stato inoltre dedicato alla
ricerca di ligandi selettivi per il sottotipo α4β2 del recettore nicotinico correlabili all’epibatidina.
b) Gruppo di ricerca coordinato dal Prof. Carlo De Micheli (Prof. Marco De Amici, Prof.ssa
Paola Conti, Dott.ssa Clelia Dallanoce, Dott.ssa Gabriella Roda)
L’attività del gruppo ha riguardato lo sviluppo delle seguenti tematiche scientifiche.
1) Nuovi amminoacidi che agiscono a livello dei recettori e dei trasportatori dell’acido glutammico.
A proseguimento delle ricerche svolte nell’ambito di analoghi e omologhi dell’acido glutammico,
sono stati progettati e sintetizzati nuovi amminoacidi biciclici nei quali la funzione acida distale è
costituita da un anello 3-carbossi (o 3-idrossi)-Δ2-isossazolinico. I composti bersaglio sono stati
saggiati nei confronti dei recettori ionotropici e metabotropici dell’acido glutammico e in modelli
animali di convulsione. I termini più interessanti sono stati inoltre valutati in saggi di
neuroprotezione in vitro. Più recentemente, di alcuni amminoacidi a struttura 3-idrossiisossazolinica
sintetizzati dal gruppo di ricerca è stata valutata l’interazione a livello dei sistemi di trasporto
dell’acido glutammico. Nell’ambito delle ricerche qui raggruppate si inseriscono gli studi
riguardanti nuovi antagonisti non competitivi dei recettori AMPA dell’acido glutammico,
caratterizzati da una struttura 2,3-benzodiazepinica e sul loro meccanismo d’azione come agenti
anticonvulsivanti. Le suddette tematiche di ricerca sono svolte in collaborazione con istituti
scientifici nazionali (Università di Messina, Catanzaro, Pavia, Firenze, Istituto Mario Negri di
Milano) ed internazionali [The Danish University of Pharmaceutical Sciences (Copenhagen),
Lundbeck A/S, Valby (DK), Università René Descartes (Parigi), Università di Ginevra].
2) Nuovi ligandi e modulatori allosterici dei recettori colinergici.
A prosecuzione degli studi svolti in precedenza dal gruppo di ricerca nel settore dei ligandi
colinergici, è stato approfondito il profilo farmacologico di un gruppo di derivati eterociclici
correlati all’ossotremorina sintetizzati dal gruppo di ricerca. In particolare, uno degli analoghi
strutturali a struttura isossazolidin-3-onica ha mostrato un’interessante attività analgesica mediata
selettivamente dai recettori muscarinici. In parallelo, è stata sintetizzata e saggiata una nuova serie
di analoghi strutturali dell’ossotremorina nei quali è stata variata la natura del gruppo basico
(introduzione del nucleo 2-metilimidazolico in luogo dell’anello pirrolidinico dei composti parente).
Lo scheletro molecolare dell’ossotremorina e quello di composti ad essa correlati è stato più
recentemente inserito in sali di alchilbisammonio, la cui indagine ha rivelato, per alcuni termini,
interessanti proprietà di modulazione allosterica unite alla comparsa di selettività d’azione nei
confronti dei recettori muscarinici M2. Uno sviluppo ulteriore delle ricerche svolte nell’ambito dei
recettori colinergici è costituito dalla sintesi e dalla valutazione del profilo farmacologico di nuovi
ligandi correlati all’epibatidina a livello dei recettori nicotinici neuronali. Le collaborazioni
scientifiche in atto nel contesto delle presenti linee di ricerca riguardano le sedi universitarie di
Parma, Camerino e Milano (Facoltà di Medicina), la Case Western Reserve University (Cleveland,
USA) e, in seguito all’attivazione di un progetto Erasmus di cui è responsabile scientifico il prof.
De Amici, le Università di Würzburg e di Bonn. Lo sviluppo del programma di ricerca riguardante i
nuovi modulatori allosterici dei recettori muscarinici si avvale inoltre di un finanziamento biennale,
concesso dalla CRUI al prof. De Amici nell’ambito del programma scientifico italo-tedesco Vigoni.
3) Nuovi ligandi dei recettori β-adrenergici.
L’attività di ricerca in questo ambito ha riguardato in modo particolare la sintesi di nuovi analoghi
eterociclici progettati con l’intento di fare emergere un profilo di agonisti dei recettori β3adrenergici. I composti bersaglio, caratterizzati dalla presenza dell’anello 3-bromoisossazolico,
sono stati preparati in forma enantiomericamente pura. I saggi preliminari hanno mostrato, per uno
dei composti sintetizzati, un’interessante affinità/selettività per i recettori β3-adrenergici clonati
umani (in collaborazione con l’Università di Würzburg). Nell’ambito di questo progetto, l’impiego
di metodologie computazionali (utilizzazione del metodo Monte Carlo in acqua) ha consentito di
chiarire i requisiti conformazionali di circa venti ligandi β3-adrenergici noti dalla letteratura. In
collaborazione con l’Istituto di Chimica del Riconoscimento Molecolare del CNR di Milano è
inoltre in corso uno studio computazionale che, sfruttando la strategia dell’”homology modeling”,
consentirà la costruzione ex novo di modelli di recettori β-adrenergici. In relazione alle tematiche di
ricerca sui recettori β-adrenergici, il prof. De Micheli ha ricevuto un finanziamento biennale,
concesso dalla CRUI, nell’ambito del programma scientifico italo-tedesco Vigoni.
c) Gruppo di ricerca coordinato dai Proff.ri Sergio Romeo e Anna Sparatore
Il gruppo ha sviluppato i seguenti temi di ricerca.
1) Sintesi e studio farmacologico di derivati chinolizidinici.
-Derivati chinolizidinici quali ligandi per i recettori sigma. E’ stata preparata una lunga serie di
aril-alchil-chinolizidine, tioanaloghi isosterici e congeneri variamente funzionalizzati, la maggior
parte dei quali hanno esibito una buona affinità per il sottotipo recettoriale σ1, con valori di Ki
subnanomolari per i migliori di essi e una buona selettività verso i sottotipi recettoriali σ2, 5-HT2A e
D2. In tali composti, la rigidità e l’ingombro del gruppo chinolizidinico rappresentano una nuova
caratteristica strutturale. Inoltre le arilalchilchinolizidine ed alcuni dei tioisosteri preparati,
unitamente ad altri composti (spirobenzotriazino piperidine) aventi vari gradi di affinità per i
recettori sigma, sono stati in grado di inibire la crescita di linee cellulari tumorali mammarie in
vitro, risultando così potenzialmente interessanti per lo sviluppo di nuovi agenti antitumorali.
-Studio del meccanismo di epimerizzazione lupinina-epilupinina. E’ stato affrontato sperimentalmente lo studio del meccanismo della reazione di epimerizzazione lupinina-epilupinina,
riuscendo a dimostrare in modo inequivocabile che tale processo passa attraverso l’iniziale
formazione della corrispondente aldeide (lupinale), che poi viene trasformata, via enolo, ad
epilupinale, infine ridotto ad epilupinina. In aggiunta, è stato dimostrato per la prima volta che tale
meccanismo è bidirezionale e che quindi anche la epilupinina può essere convertita a lupinina.
Inoltre, è stata riesaminata la struttura dei composti precedentemente descritti da Zaboev come
lupinale e da Wicky e Schumann come epilupinale, dimostrandone la corretta identità.
2) Sintesi di composti ad attività antimalarica
-Derivati chinolizidinici della 4-amminochinolina. Sono stati recentemente preparati alcune serie di
chinolizidinil- e chinolizidinilalchil-derivati della 4-ammino-7-clorochinolina, che hanno
dimostrato possedere una notevole attività antimalarica in vitro anche sui ceppi di P. falciparum
clorochino-resistenti (da 5 a 10 volte più attivi della clorochina). Tali composti sono risultati avere
uguale o minore tossicità della clorochina su linee cellulari murine (WEHI Clone 13) e sono stati
oggetto di domanda di brevetto da parte dell’Università di Milano, brevetto poi acquistato da una
società farmaceutica.
-Inibitori delle Plasmepsine. Per aumentare la permeabilità alle membrane degli inibitori peptidomimetici è stato da noi usato, con successo, l’approccio denominato “double-drug”. Tale strategia
ha portato alla sintesi di molecole in cui la primachina, un “classico” antimalarico attivo nella fase
epatica del ciclo vitale del plasmodio, è stata unita, attraverso uno spaziatore, ad una porzione della
pepstatina A, un noto inibitore delle aspartico proteasi, caratterizzato da un’ottima attività nei
confronti della plasmepsina II (Ki<0.1 nM), ma scarsa potenza inibitoria sulla crescita di P.f. (IC50
nell’ordine micromolare). Questa modifica ha portato alla sintesi di diversi composti tra cui RV97,
molecola che, pur mantenendo un’ottima attività inibitoria nei confronti della PLM II (IC50: 0.59
nM) presenta una buona potenza inibitoria sulla crescita di P.f. in fase intraeritrocitaria (IC50: 400
nM). Gli studi dell’attività antimalarica sono stati effettuati in collaborazione con la Prof. Taramelli
(Istituto di Microbiologia, Università di Milano), con la Dr. V. Yardley (Department of Infections
and Tropical Diseases, London School of Hygiene & Tropical Medicine, London, UK), con la
Prof.ssa Enrica Bosisio del Dipartimento di Scienze Farmacologiche dell’Università degli Studi di
Milano e con il Prof. Ben M. Dunn del College of Medicine, University of Florida (USA).
3) Sintesi di derivati benzotriazolici quali agonisti dei recettori PPARs
Nell’intento di realizzare nuovi attivatori dei vari sottotipi di PPAR (peroxisome proliferator
activated receptors), sono state preparate due serie di acidi [4-(benzotriazol-2-il)fenossi]alcanoici e
ω-aril-2-[4-(benzotriazol-2-il)fenossi]alcanoici che sono stati saggiati (nel laboratorio del Prof. M.
Crestani del Dipartimento di Scienze Farmacologiche dell’Università degli Studi di Milano) come
agonisti di PPARα e γ. Cinque composti hanno mostrato attività in un range dal 56 al 96%
dell’attività massima dell’agonista di riferimento, Wy-14643 su PPARα e tre composti hanno
esibito dal 50 all’80% dell’attività massima del rosiglitazone su PPARγ. I composti più attivi,
agendo su entrambi i recettori ma prevalentemente su PPARα, rappresentano interessanti lead
compounds per la progettazione di nuovi farmaci utili per il trattamento di patologie
dislipidemiche, quali il diabete di tipo 2 (NIDDM).
4) Sviluppo di Inibitori del β-site APP cleaving enzime (BACE)
Con lo scopo di bloccare la prima fase della sintesi del peptide neurotossico Aβ, implicato nel
morbo di Alzheimer, sono stati sintetizzati diversi inibitori di BACE a carattere pseudopeptidico. In
base ai risultati biologici ottenuti l’inibitore idrossietilamminico sarà utilizzato come lead
compound per lo sviluppo di nuovi inibitori.
d) Gruppo di ricerca coordinato dal Prof. Luigi Villa (Prof. Vincenzo Ferri, Prof. Marco
Pallavicini, Prof. Ermanno Valoti, Dott. Alessandro Pedretti, Dott. Giulio Vistoli)
Le ricerche sviluppate dal gruppo si articolano lungo le seguenti direttrici.
1) Ligandi per i sottotipi recettoriali alfa1a, alfa1b, alfa1d e per il recettore 5-HT1A: progettazione,
sintesi e determinazione delle affinità.
2) Ligandi per il recettore nicotinico neuronale α4β2: progettazione, sintesi e determinazione delle
affinità.
3) Inibitori della farnesiltransferasi: progettazione, sintesi e valutazione dell’attività biologica.
4) Risoluzione di racemati.
5) Progressivo aggiornamento del programma VEGA e sviluppo del concetto di spazio di proprietà.
Sono stati progettati, sintetizzati e valutati per l’affinità verso i tre sottotipi recettoriali α1-AR (α1a
α1b e α1d) e il recettore 5HT1A numerosi derivati benzodiossanici omochirali, analoghi del noto α1
antagonista WB4101. In particolare, sono stati oggetto di studio derivati naftodiossanici,
tetraidronaftodiossanici ed analoghi modificati alla porzione fenossietilamminometilica del
composto capostipite per l’introduzione di diversi sostituenti all’anello aromatico. Queste modifiche
hanno portato all’individuazione di alcuni composti dotati di elevata affinità per uno o più d’uno dei
recettori sopra menzionati, talvolta con interessanti profili di selettività. L’analisi SAR e QSAR dei
dati ha, inoltre, consentito di chiarire alcuni aspetti delle modalità d’interazione di queste molecole
con i recettori α1 e 5HT1A.
Per quanto concerne il recettore nicotinico neuronale, sono stati progettati alcuni ossiimminoeteri
funzionalizzati con un residuo N-metil-2-pirrolidinico. Alcuni di questi hanno dimostrato di essere
nicotinoidi provvisti di moderata affinità per il sottotipo α4β2 ed elevata selettività rispetto ai
recettori α7 e muscarinico.
Nell’ambito delle stereotecnologie, applicate all’ottenimento dei composti di interesse farmaceutico
o di loro precursori in forma enantiomericamente pura, sono stati inventati e sviluppati nuovi ed
originali metodi per preparare entrambi gli enantiomeri della 1-.fenil-2-p-toliletiletilammina, di 1,4benzodiossani-2-sostituiti e di ossazolidinoni-5-sostituiti.
Per quanto concerne le ricerche di carattere computazionale, il programma VEGA è stato
ulteriormente migliorato, aumentandone la versatilità e consentendo all’utente di sviluppare
autonomamente nuove funzioni con l’utilizzo di opportuni scripts o plug-in. E’ stato sviluppato,
poi, il concetto di spazio di proprietà, che consente di esaminare e descrivere il profilo dinamico di
una proprietà chimico-fisica tridimensionale (es. virtual logP, dipolo, area polare). Tale concetto è
stato applicato all’analisi dell’effetto di vari solventi sul profilo dinamico dell’aceticolina e alla
predizione della selettività di una serie eterogenea di ligandi adrenergici.
Tra le ricerche di carattere applicativo, grande sforzo è stato dedicato allo studio dei ligandi α1
adrenergici sia attraverso l’analisi delle interazioni ligando recettore con simulazioni di docking e
dinamica molecolare sia mediante lo sviluppo di opportune relazioni struttura-attività quantitative.
Strutturistica molecolare
Gruppo di ricerca coordinato dai Proff. Gabriella Bombieri e Antonio Del Pra (Dott. Roberto
Artali, Dott.ssa Fiorella Meneghetti, Dott.ssa Nicoletta Marchini)
Le tematiche di ricerca sono di seguito brevemente descritte.
1) Indagini strutturali di proteine redox ingegnerizzate per le nanobiotecnologie.
Questa ricerca è focalizzata sullo studio strutturale mediante spettroscopia ai raggi X utilizzando
dati ad alta risoluzione (Sincrotrone ELETTRA di Trieste) di flavoproteine che sono implicate nel
trasporto elettronico mediante il gruppo prostetico FMN. In particolare sono state confrontate le
differenze strutturali di flavodossine da D. vulgaris nativa e mutanti S35C ed S64C, monomeri e
dimeri nelle forme ossidate e ridotte del gruppo prostetico (FMN). Esse possono essere utilizzate
come modulo per generare proteine redox multi-dominio, ad esempio attraverso ponti disolfuro
permettendo di verificare come specifiche interazioni molecolari tra la catena proteica ed il
cofattore possano alterare e regolare il potenziale redox e altre proprietà fisiche. La ricerca è svolta
in collaborazione col il Prof. G. L. Rossi dell’Università degli Studi di Parma e il Prof. G. Gilardi
dell’Università degli Studi di Torino.
2) Indagini strutturali di complessi di lantanidi di interesse farmaceutico.
Il versatile e variabile modo di coordinazione degli ioni lantanidi limita la loro complessazione
selettiva in sistemi molecolari organizzati. L’impiego dei complessi di lantanidi in relazione alle
loro specifiche proprietà elettroniche, magnetiche o spettroscopiche, trae vantaggio anche da una
precisa descrizione della sfera di coordinazione al metallo. Le caratteristiche strutturali analizzate
sia mediante raggi X che neutroni, di complessi di lantanidi utili sia come agenti di contrasto per
risonanza magnetica per immagini (derivati di Gd), sia per studi di fluorescenza (derivati di Eu)
sono l’oggetto di questa tematica. La ricerca è svolta in collaborazione col il Prof. S. Aime
dell’Università degli Studi di Torino e con il Dr. S. Mason ILL, Grenoble.
3) Indagini strutturali su ormoni steroidei (Tibolone e derivati).
Il Tibolone è uno steroide con proprietà gonadomimetiche, potenzialmente efficace anche per
prevenire tumori dell’utero e del seno. Le sue proprietà terapeutiche lo rendono pertanto di
particolare interesse e stimolano così nuovi studi al fine di migliorarne la sintesi. In questo ambito
sono stati studiati mediante spettroscopia ai raggi X alcuni intermedi derivanti da una nuova via di
sintesi del Tibolone. La ricerca è svolta in collaborazione con la Prof F. Ronchetti dell’Università
degli Sudi di Milano.
Tecnologia Farmaceutica
In questo settore operano due gruppi di ricerca rispettivamente coordinati dal Prof. A. Gazzaniga e
dalla Prof.ssa L. Montanari
a) Gruppo di ricerca coordinato dal Prof. Andrea Gazzaniga (Prof.ssa Maria Edvige Sangalli,
Dott. Matteo Cerea, Dott.ssa Alessandra Maroni, Dott.ssa Lucia Zema)
Le tematiche di ricerca affrontate sono di seguito riassunte.
1) Studio e sviluppo di sistemi orali per il rilascio tempo e sito-specifico di farmaci.
Nell’ambito della ricerca rivolta allo sviluppo del sistema Chronotopic™ per il rilascio orale tempo
e sito-specifico di farmaci, già precedentemente progettato, è stata condotta una valutazione di
diverse tipologie di forme farmaceutiche da utilizzare quali nuclei per il sistema, nonché una
selezione delle condizioni più opportune per condurre il processo di rivestimento. I risultati ottenuti
sia in vitro che in vivo sono stati incoraggianti lasciando intravedere la possibilità di impiego del
sistema Chronotopic™ nella terapia di cronopatologie a sintomatologia prevalentemente notturna
(asma bronchiale, angina pectoris) e nel trattamento locale di patologie infiammatorie (morbo di
Crohn e colite ulcerosa).
2) Realizzazione di un sistema orale per la somministrazione di peptidi e proteine.
Nel tentativo di aumentare la biodisponibilità orale di farmaci peptidici e proteici, sono stati
recentemente proposti numerosi approcci, tra i quali la messa a punto di delivery systems per il
rilascio sito specifico in determinate regioni del tratto gastrointestinale, in particolare nel colon.
A questo scopo è sembrato interessante valutare la possibilità di utilizzare il sistema Chronotopic™
per la somministrazione orale di peptidi e/o proteine. Il sistema consiste in un nucleo ad unità
singola o multipla contenente il farmaco, rivestito con materiali polimerici in grado di proteggere il
sistema durante la permanenza nello stomaco e differire la liberazione del principio attivo al fine di
indirizzare il rilascio in specifici distretti gastrointestinali (giunzione ileo-ciecale, intestino cieco,
colon ascendente, traverso e discendente), sfruttando in questo modo la relativa riproducibilità del
tempo di transito lungo l’intestino tenue (3-5 ore).
3) Ciclodestrine come possibili coadiuvanti tecnologici nella preparazione di forme di dosaggio ad
unità multipla (pellets) e ad unità singola (matrici idrofile).
Sulla base di un processo di ottimizzazione statistica sequenziale, sono state messe a punto le
modalità di preparazione di pellets impiegando la tecnica della pellettizzazione diretta in
rotogranulatore a letto fluido a partire da una miscela di β-ciclodestrina e cellulosa microcristallina.
Parallelamente, con l’obiettivo di indagare la possibilità di superare le problematiche formulative
legate alla realizzazione di sistemi a rilascio prolungato di matrici idrofile contenenti farmaci poco
solubili, la ricerca si è rivolta all’individuazione del contributo offerto dalla β-ciclodestrina nella
definizione della cinetica di rilascio di molecole attive poco solubili.
4) Caratterizzazione dello stato solido.
È stata considerata la possibilità di sfruttare CO2 supercritica per ottenere fasi cristalline pure stabili
di principi attivi; questo tipo di fasi solide costituiscono un materiale di partenza dotato di peculiari
requisiti tecnologici (scorrevolezza, caratteristiche di compattazione) e biofarmaceutici.
Ancora nell’ambito della caratterizzazione funzionale di fasi solide contenenti principi attivi,
l’attività di ricerca già iniziata nel precedente anno è continuata con l’obiettivo di approfondire
l’applicazione della metodica che si avvale di ultrasuoni al fine di aumentare il potere discriminante
del saggio di dissoluzione per polveri fini con tendenza ad aggregare.
5) Valutazione di un processo di mescolazione in un mescolatore per contenitori (Tumbler
Cyclops).
Sono state indagate le potenzialità di un nuovo mescolatore per contenitori (Tumbler Cyclops)
dotato di due innovative caratteristiche: la possibilità di inclinazione del contenitore e l’inversione
del senso di rotazione. Il lavoro di ricerca ha previsto l’impiego di una miscela binaria (principio
attivo con un eccipiente con proprietà coesive) sulla quale è stata valutata l’influenza di diverse
condizioni operative (carico, velocità di rotazione, inclinazione, modalità di campionamento).
I risultati ottenuti per la miscela binaria sono molto incoraggianti, sia in termini di tempo necessario
all’ottenimento di una miscela idonea alla ripartizione che di riproducibilità del processo; pertanto
sarà valutato l’effetto di tali condizioni su polveri potenzialmente più critiche in termini di
mescolazione.
b) Gruppo di ricerca coordinato dalla Prof.ssa Luisa Montanari (Prof.ssa Paola Minghetti,
Dott. Francesco Cilurzo, Dott.ssa Antonella Casiraghi)
Nell’ambito tecnologico, le ricerche si sono orientate sullo studio di forme farmaceutiche a rilascio
modificato ed in particolare sui seguenti argomenti.
1) Indagini riguardanti lo sviluppo di forme farmaceutiche bioadesive. Si sono utilizzati nuovi
materiali costituiti dal sale di Na dei polimeri metacrilici Eudragit L (EuLNa) ed Eudragit S
(EuSNa). Si è dimostrato che, mediante l’aggiunta di sali inorganici di ioni bivalenti ai sali di questi
polimeri, è stato possibile modularne le proprietà bioadesive. Mediante l’impiego di tali miscele
sono state preparate compresse bioadesive per uso buccale, il cui tempo di permanenza è risultato
paragonabile a quello di compresse costituite da idrossipropilmetilcellulosa, considerata come
riferimento per le caratteristiche di bioadesione. Con EuLNa ed EuSNa sono state inoltre preparate
e caratterizzate microsfere contenenti Piroxicam, che si sono dimostrate idonee per la preparazione
di sistemi buccali fast-dissolving.
2) Effetti del trattamento con radiazioni ionizzanti su capsule dure di gelatina e di
idrossipropilmetilcellulosa (HPMC). Sono stati confrontati gli effetti del trattamento con radiazioni
γ e β alle dosi di 5, 15 e 25 KGy. Sia le radiazioni γ che β, alle dosi considerate, non inducono
significative modificazioni della durezza e del tempo di dissoluzione di entrambi i tipi di capsule.
Mediante microscopia a forza atomica si è evidenziata una modificazione delle proprietà
viscoelastiche delle capsule irraggiate, che può essere utilizzata come indicatore dell’avvenuto
irraggiamento.
3) Studio della permeabilità cutanea del terpinen-4-olo contenuto nell’olio essenziale di Melaleuca
alternifolia. E’ stato valutato l’effetto di differenti promotori di assorbimento e l’acido oleico è stato
selezionato per la preparazione di cerotti transdermici.
Nell’ambito legislativo le ricerche sono state dedicate principalmente alle problematiche del settore
erboristico.
Commenti conclusivi
Anche durante l’anno 2004, la produzione scientifica dell’Istituto di Chimica Farmaceutica e
Tossicologica si è dimostrata elevata sul piano quantitativo, con ben 60 pubblicazioni apparse sulle
più qualificate riviste internazionali dei settori di competenza, in aggiunta a 35 comunicazioni
scientifiche presentate nell’ambito dei più importanti Congressi Nazionali ed Internazionali.
L’eccellenza della qualità scientifica è comprovata dalla scelta, su 39 lavori dell’area chimica
selezionati dal nostro Ateneo e sottoposti alla valutazione del CIVR, di ben 4 pubblicazioni
appartenenti a ricercatori chimico-farmaceutici dell’Istituto.
L’intensa attività di ricerca è stata finanziata dall’Università degli Studi di Milano (FIRST) e dal
MIUR (PRIN), ma anche da contratti con enti esterni, a riprova di una crescente sinergia
dell’Istituto con il mondo dell’Industria.
La validità della ricerca svolta, ampiamente riconosciuta a livello internazionale, permette
un’elevata qualificazione scientifica del personale docente e del personale in formazione, e
costituisce uno strumento essenziale per la preparazione professionale degli studenti. In tale ambito,
deve essere evidenziato il ruolo primario svolto dal Dottorato di Ricerca in “Chimica del Farmaco”,
che ha visto riconosciuta la validità della propria attività didattica e formativa, dapprima con
l’approvazione da parte del MIUR del progetto di internazionalizzazione (in collaborazione con
l’Università Semmelweis di Budapest) e, successivamente, con la concessione di due borse di
studio nell’ambito del “progetto giovani”. L’elaborazione delle tesi sperimentali di Laurea e di
Dottorato di Ricerca svolte presso i vari gruppi di ricerca dell’Istituto arricchiscono la formazione
didattica degli studenti con un’esperienza pratica indispensabile per il loro inserimento nel mondo
del lavoro.
I brillanti risultati scientifici conseguiti nell’anno 2004 su tematiche di ricerca differenziate, che
spaziano dalla progettazione e sintesi di composti biologicamente attivi, allo studio di meccanismi
molecolari, alla messa a punto di metodologie analitiche altamente innovative, allo studio di nuovi
approcci sperimentali nel settore tecnologico-farmaceutico, alla strutturistica molecolare,
garantiscono all’Istituto una posizione di preminenza all’interno della Facoltà di Farmacia del
nostro Ateneo.
Milano, 21-06- 2005
Il Direttore
Prof. Roberto Maffei Facino