Malnutrizione e disfunzioni immunologiche:
Nutritionally Acquired Immune Deficiency Syndromes (NAIDS)
Valeria Chirico
Abstract
Protein-energy malnutrition is associated with a significant impairment of cell-mediated immunity,
phagocyte function, complement system, secretory immunoglobulin A antibody concentrations, and
cytokine production. Deficiency of single nutrients also results in altered immune response: this is
observed even when the deficiency state is relatively mild. There is some evidence that provision of
vitamin A, Fe and Zn does improve immune function in undernourished children and can reduce the
morbidity and mortality of some infectious disease including measles, diarrhoeal disease and upper
and lower respiratory tract infections.
KEY WORDS: • nutrition • immune response • protein energy malnutrition • Nutritionally Acquired
Immune Deficiency Syndrome (NAIDS )
Introduzione
L’acquisizione della interrelazione sinergica esistente tra malnutrizione ed infezione ha delle radici
lontane nella storia dell’uomo, basti pensare al fatto che già nel 1452 Leonardo Da Vinci affermava
che “L’uomo si fa delle cose mangiate”. A partire dalla fine degli anni ‘60 sono stati condotti
numerosi studi che hanno valutato gli effetti delle carenze nutrizionali sui processi infettivi e,
d’altra parte, delle infezioni sullo stato nutrizionale. Risale al 1968 il primo studio dell’OMS
sull’argomento; si tratta della monografia “Interactions of Nutrition and Infection”, che dimostra
l’esistenza di un circolo vizioso esistente tra infezione e stato nutrizionale: se da una parte lo stato
nutrizionale può peggiorare a causa dell’ insorgenza di patologie infettive, d’altra parte le carenze di
alcuni nutrienti possono aumentare la frequenza e/o la gravità di alcune infezioni (figura 1).
Figura 1. Interrelazione esistente tra malnutrizione ed infezione
Philip C Calder et al. Undernutrition, infection and immune function. Nutrition Research Reviews 2000
A partire dagli anni 1970 l’ immunologia nutrizionale è diventata un importante ambito di ricerca
grazie all’introduzione degli indicatori immunologici nella valutazione dello stato nutrizionale
( tabella 1).
Tabella 1. Indicatori immunologici nella valutazione dello stato nutrizionale
•Conta dei linfociti totali: vn > 1.800
> 1.500 lieve rischio nutrizionale
> 900 medio rischio nutrizionale
< 900 severo rischio nutrizionale
*ipersensibilità cutanea ritardata
*complemento C3: vn 50-120 mg%
*IgM
Nel corso degli anni sono stati definiti con maggiore precisione:
il ruolo ed i fabbisogni di alcuni micronutrienti quali zinco, selenio e vitamina E;
si è prestata maggiore attenzione all’azione degli ossidanti e dei radicali liberi ed alle loro
interazioni con il sistema immunitario e gli agenti patogeni.
Oggi sappiamo che le carenze nutrizionali possono rendere l’individuo maggiormente esposto alle
infezioni; un buono stato di salute nutrizionale può prevenire la comparsa di malattie, non solo
infettive; l’immunodepressione da malnutrizione è reversibile con il recupero di uno stato
nutrizionale adeguato.
L’analisi dei dati presenti in ambito scientifico ci consente di affermare che si tratta di infezioni
sostenute soprattutto da Enterobacilli Gram-, meno frequentemente da Haemophilus, Shigella, P.
Aeruginosa, C Diphteriae, Streptococcus, S Aureus. Inoltre, il distretto maggiormente interessato è
quello respiratorio, seguito dal
tratto
gastrointestinale, dalle vie urinarie e dall’apparato
tegumentario.
E’ interessante vedere come gli effetti della malnutrizione intervengono anche nella prima fase della
vita, limitando in maniera irreversibile la divisione cellulare del cervello e, quindi, la sua crescita.
Il periodo critico durante il quale la divisione cellulare può essere arrestata dalla malnutrizione
nell'individuo è rappresentato dai primi sei mesi di vita.
Si sono osservati fenomeni di ritardo mentale in bambini malnutriti, dovuti ad alterazione nel
metabolismo amminoacidico, particolarmente della istidina e della fenilalanina.
Non sempre la somministrazione di micronutrienti assume un significato positivo. Gli effetti diretti
dell’assunzione di tali sostanze sugli agenti patogeni sono ben più complessi di quel che si
immagina e a volte, tra malnutrizione ed infezioni, può instaurarsi anche una relazione detta
“antagonistica”.
Esistono evidenze scientifiche del fatto che somministrare determinati micronutrienti in certe
situazioni possa essere un vantaggio per l’agente infettivo e non per il sistema immunitario del
paziente. Un caso esemplificativo è quello del ferro e dello zinco. La loro riduzione nel sangue, nel
corso di un processo infettivo, fa probabilmente parte del meccanismo di difesa dell’individuo.
Somministrare ferro in queste condizioni sarebbe quindi “di aiuto” al processo infettivo e non al
sistema immunitario. Sono ben noti gli effetti deleteri della somministrazione di ferro nelle
infezioni batteriche neonatali e nella malaria.
Principali segni clinici di malnutrizione
Nel bambino gli effetti più palesi della malnutrizione si riflettono sulla crescita, determinando una
perdita di peso (wasting), un’alterazione prevalentemente della statura (stunting) o entrambi. La
malattia cronica causa soprattutto un’alterazione della crescita globalmente considerata (stunting,
wasting) o di preferenza interferisce con lo sviluppo staturale; la malattia acuta determina una
perdita di peso (wasting).
Dal punto di vista metabolico il difetto, soprattutto calorico, comporta l’instaurarsi del marasma,
caratterizzato da perdita di massa grassa e di muscolo; alla lunga questa alterazione comporta bassa
statura e magrezza (wasting e stunting). Un deficit soprattutto proteico porta invece all’instaurarsi
del kwashiorkor, contraddistinto dalla presenza di edema diffuso, legato alla perdita di proteine
viscerali. Abitualmente questa forma di malnutrizione si instaura quando la domanda proteica è
esagerata, di solito in rapporto alla presenza di una malattia acuta (ipercatabolismo). Talvolta le due
forme di malnutrizione sono contemporaneamente presenti, per esempio in un bambino affetto da
malattia cronica riacutizzata.
La malnutrizione determina effetti dannosi su vari organi e/o apparati:
- Apparato gastro-intestinale: anoressia, diarrea, atrofia dei villi, carenze enzimatiche, diminuito
svuotamento gastrico;
- Apparato respiratorio: affaticabilità, scambi gassosi ridotti, aumentato rischio di polmoniti,
insufficienzad’organo;
- Apparato cardio-circolatorio: diminuzione della FC, ipotrofia miocardica, alterazione del ritmo,
bradicardia;
- Sistema nervoso: irritabilità, astenia, perdita dei riflessi tendinei profondi, neuropatie periferiche,
alterazioni della sensibilità, sindrome demenziale;
- Apparato tegumentario: perdita di integrità e della funzione di barriera da parte della cute e delle
mucose, spesso atrofiche, edematose o ulcerate.
Malnutrizione e disfunzioni immunologiche:
Nutritionally Acquired Immune Deficiency Syndromes (NAIDS)
Le disfunzioni immunologiche associate con la malnutrizione sono state definite Nutritionally
Acquired Immune Deficiency Syndromes (NAIDS).
Si possono distinguere, essenzialmente, tre tipi di NAIDS:
da malnutrizione calorico-proteica
da carenza di vitamine
da carenza di oligoelementi
I soggetti maggiormente esposti alle NAIDS sono i bambini, gli anziani e le persone affette da
patologie debilitanti. Il morbillo, le infezioni respiratorie e la diarrea, in combinazione con le
NAIDS, causano la morte di più di 15 milioni di bambini ogni anno, in tutto il mondo. Tale dato
dimostra che le conseguenze delle NAIDS sono molto più gravi di quelle dell’AIDS. Al contrario
dell’AIDS, però, l’immunodeficienza da malnutrizione è reversibile. Un normale stato immunitario
può infatti essere ripristinato rapidamente attraverso un adeguato regime alimentare, con il ritorno
ad una condizione di normonutrizione.
Gli effetti della carenza di calorie e proteine si manifestano su tutti i componenti del sistema
immunitario: sulle barriere immunologiche, sulla immunità umorale, sulla funzionalità dei fagociti e
sulla immunità cellulare.
BARRIERE IMMUNOLOGICHE
Diminuita sintesi di proteine a livello della cute: rallentamento dei processi riparatori,
aumentato rischio di superinfezioni da piogeni;
Assottigliamento dell’epitelio delle mucose e riduzione delle IgA secretorie:
possibile
colonizzazione delle cavità da parte di patogeni, rischio di infezioni sistemiche
IMMUNITA’ UMORALE
Depressione della risposta anticorpale di tipo primario
Non modifiche significative alla concentrazione delle IgM
Aumento delle IgA ed IgE (IgA secretorie tuttavia appaiono ridotte)
Riduzione della concentrazione plasmatica dei fattori del complemento
FUNZIONALITA’ FAGOCITI
Riduzione della migrazione dei leucociti polimorfonucleati (attività chemiotattica)
Alterata capacità battericida
Ridotta concentrazione di IL-1
IMMUNITA’ CELLULARE
Alterata la maturazione e la differenziazione dei T linfociti insufficiente secrezione di
fattori ormonali timici, soprattutto dell’FTS facteur thymique seriqu )zinco-dipendente )
Numerosi T linfociti circolanti con fenotipo «immaturo»
Ridotta percentuale di linfociti maturi CD3+ CD8+ e CD3+CD4+ (in particolare di quelli
con fenotipo «di memoria» - CD45RO). Le proporzioni dei subset CD4/CD8 di linfociti T
sono visualizzabili in figura 2
Depressione delle attività funzionali dei monociti-macrofagi (chemiotassi, attivazione
metabolica, fagocitosi e killing), nonché la sintesi dei fattori del complemento (in particolare
del C3), in misura direttamente proporzionale alla gravità della malnutrizione
Gli effetti della malnutrizione sul sistema immune sono elencati in tabella 2
Figura 2. Proporzione dei due subset CD4/CD8 di linfociti T. Nei bambini malnutriti è evidente
una marcata riduzione dei lincociti CD4+ helper inducer (P< 0.001). Le differenze trai i due gruppi
per i CD8+ citotossici suppressor sono meno significative (P< 0.05)
Ranjit Kumar Chandra. Nutrition and the immune system: an introduction. Am J Clin Nutr 1997
Tabella 2. Effetti della malnutrizione sul sistema immune
Philip C Calder et al. Undernutrition, infection and immune function. Nutrition Research Reviews 2000
Le malnutrizioni selettive: deficit di vitamina A, ferro e zinco
I micronutrienti sono essenziali per le funzioni del sistema immunitario e la loro carenza può essere
causa di infezioni. La carenza di vitamine, minerali, antiossidanti e ferro può essere causa di uno
stress ossidativo con conseguente incremento dell’apoptosi delle cellule immunitarie (vedi tab 3).
Tabella 3. Principali micronutrienti ed immunità: effetti della carenza e dell’eccesso
La maggior parte delle vitamine, se non tutte, sono fondamentali per il corretto funzionamento del
sistema immunitario e/o delle difese aspecifiche e generalizzate dell’organismo.
Le carenze vitaminiche e/o di micronutrienti possono essere causa di varie forme di NAIDS
(tabella 4).
Tabella 4. Effetti del deficit di micronutrienti sulla funzione immune
Philip C Calder et al. Undernutrition, infection and immune function. Nutrition Research Reviews 2000
Secondo i dati FAO 2006 più di 3,5 miliardi di persone soffrono di carenza di ferro, 2 miliardi sono
a rischio di carenza di iodio e 200 milioni di bambini, in età prescolare, sono affetti da carenza di
vitamina A. Le aree maggiormente a rischio di tali deficit nutritivi sono evidenziate nella cartina in
figura 3.
Anche le forme più lievi di queste carenze possono limitare lo sviluppo del bambino e le sue
capacità di apprendimento nella prima parte della vita portando a conseguenti deficienze
accumulative nel rendimento scolastico e determinando una più alta percentuale di abbandono della
scuola o di analfabeti nelle future generazioni.
Figura 3. Aree ad alto rischio di deficit di ferro, vitamina A e iodio. FAO 2006
La vitamina A, conosciuta come la “vitamina anti-infettiva”, svolge numerose azioni a livello del
sistema immunitario.
E’ coinvolta nella maturazione, differenziazione e proliferazione delle cellule T; essa aumenta la
produzione di IFNγ, riducendo quella di IL-5 e IL-10 (entrambe citochine di tipo 2).
La carenza di vitamina A è causa di:
depressione delle funzioni immunitarie, soprattutto cellulo-mediate;
alterazione delle difese aspecifiche dell’ospite.
La carenza di vitamina A nei bambini può causare la cecità o la morte; contribuisce ad una ritardata
crescita fisica e ad una diminuita resistenza alle infezioni con conseguente aumento della mortalità
tra i bambini più piccoli.
Sono stati ipotizzati meccanismi d’azione diretti ed indiretti della vitamina A sul sistema
immunitario (tabella 5).
Tabella 5. Possibili meccanismi d’azione (diretti ed indiretti) della vitamina A sul sistema immune
Journal of Leukocyte Biology. Volume 71, January 2002
La supplementazione con Vitamina A in bambini malnutriti riduce il tasso di mortalità del 22%.
Nei paesi del Terzo Mondo, la somministrazione di vitamina A ai bambini affetti da morbillo ha
comportato una significativa riduzione della mortalità. Oltre al morbillo, molte altre malattie
infettive febbrili riducono le riserve di vitamina A poiché ne aumentano la degradazione metabolica
e l’ eliminazione per via urinaria e ne riducono la sintesi epatica. La somministrazione di vitamina
A aumenta la resistenza alle infezioni e la sintesi di anticorpi. È opportuno ricordare che la
somministrazione in eccesso di vitamina A (20-30 volte le RDA) è tossica ed è causa di
epatomegalia, eritema, desquamazione cutanea, dolore addominale, cefalea, anoressia.
Molti carotenoidi (nella frutta e nella verdura ne sono presenti più di 500 tipi) sono precursori della
vitamina A (il beta-carotene assunto con la dieta viene metabolizzato, nell’organismo, a formare
molecole di vitamina A) e svolgono una azione antiossidante, ovvero distruggono i radicali liberi
dell’ossigeno che si formano nell’organismo. Una molecola di beta-carotene può neutralizzare fino
a 1000 radicali liberi dell’ossigeno. Il licopene, il pigmento rosso dei pomodori, è lo “spazzino” dei
radicali liberi più potente che si conosca. Il licopene aumenta inoltre la solidità dei legami tra le
cellule (e ciò è importante nel corso di neoplasie) e sembra ridurre l’incidenza di alcune neoplasie
maligne
Tra gli elementi traccia, oltre al selenio, il cui deficit causa miocardiopatia, ritardo dello sviluppo
corporeo, alterazione delle attività antiossidanti e delle funzioni immunologiche, anche il ferro e lo
zinco
influenzano
significativamente
le
funzioni
del
sistema
immunitario.
Sia l’eccesso che la carenza di ferro possono compromettere i meccanismi di difesa dell’ospite. In
caso di carenza di ferro vi è una riduzione
dell’attività della mieloperossidasi, degli enzimi
ossidativi e delle catalasi di cui il ferro è costituente. Ciò comporta riduzione della carica
microbicida e dell’attività della ribonucleotidil-reduttasi necessaria per la sintesi del DNA. Si
hanno inoltre alterazioni della funzionalità dei polimorfonucleati e dei T linfociti (riduzione dell’
attività citotossica e della risposta proliferativa ai mitogeni), con riduzione della produzione di
linfochine. Il tutto si traduce, con diversi meccanismi (tabella 6) in un ritardo nella crescita, minore
resistenza alle malattie, diminuzione, a lungo termine, dello sviluppo mentale e motorio e disordini
nelle funzioni riproduttive.
Tabella 6. Effetti del deficit di ferro sulla funzione immune.
Field et al. Nutrients and immune function. Journal of Leukocyte Biology. January 2002
Lo zinco è il principale elemento-traccia per quanto concerne gli effetti sul sistema immunitario.
Poiché non esistono depositi di zinco nell’organismo, la carenza di questo oligoelemento può
facilmente comparire se l’apporto con la dieta non è adeguato. I pazienti e gli animali da
esperimento affetti da deficit di zinco presentano una diffusa ipoplasia dei tessuti linfoidi (che può
eventualmente evolvere in una franca atrofia) e disfunzione dei linfociti T e dei linfociti killer.
I meccanismi proposti con cui lo zinco interferisce sulla funzione immune includono generazione di
radicali liberi dell’ossigeno, maturazione di linfociti, produzione di citochine, regolazione
dell’espressione di geni coinvolti nell’apoptosi (tabella 7).
Tabella 7. Meccanismi d’azione dello zinco e sistema immune
Field et al. Nutrients and immune function. Journal of Leukocyte Biology. January 2002
Lo zinco è assorbito dalla dieta attraverso un meccanismo non saturabile, non influenzato dalla
disponibilità del metallo e da una componente saturabile, stimolata in condizioni di carenza di
zinco. Le proteine responsabili del trasporto dello zinco sono divise in due famiglie: hZIP1-14
(ingresso) e ZnT1-10 (compartimentalizzazione ed efflusso).
La ridondanza funzionale dei sistemi di trasporto è ancora poco chiara, anche se in parte spiegabile
dalla diversa distribuzione tissutale delle proteine Zip e ZnT, ma indica l’importanza di un corretto
apporto di zinco in tutte le cellule dell’organismo.
Mutazioni nel trasportatore hZIP4, responsabile dell’ingresso di zinco negli enterociti, sono alla
base dell’ acrodermatite enteropatica, un disordine autosomico recessivo, caratterizzato da un
ridotto trasporto dello zinco attraverso la mucosa dell'intestino tenue. I pazienti diventano
sintomatici generalmente dai 3 ai 18 mesi di età. Presentano profusa diarrea acquosa, perdita di
peso, anoressia ed una caratteristica dermatite. Le lesioni cutanee coinvolgono principalmente le
giunzioni mucocutanee come le regioni perianali e periorali, le mani e i piedi, le aree flessorie e le
zone sottoposte a strofinamento (figura 4).
Figura 4. Manifestazioni cutanee in corso di acrodermatite enteropatica
Le lesioni possono ulcerarsi o dare eruzioni ipercheratosiche, squamose ed eritematose. Stomatite o
cheilite possono accompagnare le lesioni cutanee. Possono comparire anche cheratite xeroftalmia,
così come alopecia o onicodistrofia. Per mappare il gene responsabile dell'acrodermatite
enteropatica, Wang et al. hanno esaminato l'intero genoma di 17 individui, compresi 4 individui
affetti, di una famiglia Giordana di consanguinei. Tutti i 4 individui affetti sono stati trovati essere
omozigoti per un aplotipo comune definito dai marker D8S1713 e D8S2334 nel cromosoma 8q24.3.
I primi entusiasmi per la misurazione dei livelli di zinco nei capelli o nelle unghie si sono
ridimensionati, in quanto questi livelli correlano poco con i segni clinici di deficit di zinco. Tutto
sommato, uno zinco sierico basso, associato alle manifestazioni cliniche del deficit, può essere
accettato come evidenza di acrodermatite enteropatica. Dato che lo zinco funge da stimolatore
dell'attivazione dei linfociti T, della produzione di immunoglobuline (Ig) e della fagocitosi
batterica, il deficit di zinco può dare alterazione dei risultati nei test di funzione immunitaria.
Inoltre, essendo lo zinco uno dei principali cofattori per molti enzimi intracellulari, il deficit di
zinco è abitualmente associato a valori molto bassi di fosfatasi alcalina, di gammaglutamiltranspeptidasi e di 5-nucleotidasi.
Il fabbisogno minimo giornaliero di zinco di 15 mg dovrebbe essere aumentato di 8-10 volte.
Supplementazioni extra di zinco vanno mantenute fino a tutto il periodo della pubertà nei maschi e
per tutta la vita nelle femmine.
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