prontuario alle dimissioni

AZIENDA OSPEDALIERA DELLA PROVINCIA DI LODI
AZIENDA SANITARIA LOCALE DELLA PROVINCIA DI LODI
PRONTUARIO ALLE DIMISSIONI
Prima stesura settembre 2008
6°Revisione settembre 2014
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PRONTUARIO ALLE DIMISSIONI
(redatto a cura dei componenti della
Commissione Farmaco Terapeutica Interaziendale A.O. e ASL della Provincia di Lodi)
La necessità di definire un Prontuario Farmaceutico alle Dimissioni nasce da un’ottica di
razionalizzazione dei consumi, che vede coinvolti sia i MMG, quali prescrittori, sia gli specialisti
ospedalieri, quali induttori della prescrizione.
Le Regole di Sistema dettate dalla Regione Lombardia, a partire dal 2008, e contenute anche nella DGR
20.12.2013 n. X/1185 (Regole 2014), indicano, tra gli altri obiettivi comuni alle ASL ed alle AO la
promozione dei farmaci equivalenti e biosimilari e precisamente:
o La prosecuzione delle iniziative attivate negli anni precedenti sui farmaci equivalenti;
o L’aggiornamento dei prontuari ospedalieri per la parte di medicinali che contribuiscono ad
un’induzione territoriale (ATC: C08, C09, C10, M01, M05, J01) in condivisione con le ASL
ed in coerenza con le regole prescrittive ed i profili di costo territoriali, in un’ottica di
promozione dell’uso e della prescrizione dei farmaci a brevetto scaduto, anche di origine
biotecnologia;
o Verifica ed aggiornamento dei Prontuari alla dimissione di AO/ASL con i medesimi criteri
del punto precedente;
o Inserimento nei Prontuari (a partire dall’anno 2012) dei farmaci biosimilari, con indicazione
alla prescrizione in dimissione ai pazienti di nuova diagnosi (drug naive) ovvero ai pazienti
già trattati per i quali, al giudizio del clinico, le precedenti esposizioni al farmaco siano
sufficientemente distanti.
o La programmazione e realizzazione di un evento formativo rivolto ai Medici di Medicina
Generale e ai prescrittori delle strutture ospedaliere, al fine di diffondere e promuovere gli
strumenti di governo clinico condivisi tra ASL e strutture ospedaliere, tra cui i prontuari alle
dimissioni.
Già dal 2008 sono stati realizzati degli incontri tra i componenti della Commissione Farmaco
Terapeutica Ospedaliera e i colleghi dell’ASL al fine di stendere un elenco dei farmaci dei gruppi
ATC indicati dalla Regione, per i quali è stata valutata la concedibilità, la presenza o meno di
farmaci equivalenti, le note AIFA e non ultime le indicazioni d’uso approvate.
La libertà di scelta prescrittiva del clinico, sia esso operante in ospedale o sul territorio, non è messa
in discussione, tuttavia, in un sistema sanitario sempre più a risorse “finite”, deve essere
accompagnata da un’attenta valutazione delle possibili alternative terapeutiche, considerando il
miglior rapporto costo/beneficio e costo/efficacia.
Così, da un lato, il medico ospedaliero valuterà le opzioni terapeutiche da attuare in regime di
ricovero, tenendo conto della disponibilità dei farmaci nel Prontuario Ospedaliero (PTO), ma in
sede di dimissione considererà le ricadute sulla spesa territoriale, indicando nella lettera di
dimissioni, se possibile, la sostituzione con i farmaci equivalenti.
Dall’altro, il medico di Medicina Generale sul territorio utilizzerà le analisi dei costi delle terapie
riportate nel Prontuario come strumento per attuare una migliore governance clinica.
La stesura del presente Prontuario, oltre che rendere disponibile uno strumento di facile
consultazione, ha anche come scopo quello della condivisione tra specialisti ospedalieri e MMG di
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alcune problematiche legate alla prescrizione quali l’appropriatezza d’uso, le aspettative del
paziente e l’informazione sulle regole vigenti, riguardanti la prescrivibilità o meno di un farmaco.
Il Prontuario è strutturato per gruppi terapeutici in base alla classificazione ATC; inoltre è indicato
se sono presenti vincoli prescrittivi, quali le note AIFA, oppure la stesura del Piano Terapeutico;
infine evidenzia se esiste disponibilità sul mercato di farmaci equivalenti.
Per semplificarne le modalità di lettura, all’interno di ciascun raggruppamento terapeutico
omogeneo, i farmaci sono ordinati in base al costo giornaliero crescente, calcolato come costo per
dose definita giornaliera (DDD),
Il Prontuario contiene solo farmaci di fascia A, concedibili dal SSN e prende in considerazione i
seguenti gruppi terapeutici:
o Farmaci per il trattamento dell'ulcera peptica e della malattia da reflusso gastroesofageo
(A02)
o Farmaci antianemici (B03) ed in particolare le epoetine biosimilari
o Calcioantagonisti (C08)
o Sostanze ad azione sul sistema renina-angiotensina (C09)
o Sostanze modificatrici dei lipidi (C10)
o Farmaci psico – analettici (N06)
o
Per ciascun Principio Attivo viene riportato:
-
Il codice ATC
Il principio attivo
Il confezionamento di riferimento
Il prezzo di riferimento
Il costo unitario per dose
La DDD (Defined Daily Dose: dose giornaliera definita)
L’unità di misura della DDD
Il costo per DDD
La classificazione SSN ed eventuale nota AIFA
Le informazioni relative alla disponibilità sul mercato di farmaci con prezzo di riferimento a
seguito di commercializzazione di farmaci equivalenti
La presenza nel Prontuario Ospedaliero
L’ATC è la classificazione internazionale Anatomica Terapeutica Chimica delle specialità
medicinali, è di tipo alfanumerico, strutturata in 5 livelli secondo il seguente schema:
1° liv.- gruppo Anatomico principale (1 lettera dell’alfabeto)
2° liv.- gruppo Terapeutico principale (1 numero di 2 cifre)
3° liv.- sottogruppo terapeutico/farmacologico (1 lettera dell’alfabeto)
4° liv.- sottogruppo chimico (1 lettera dell’alfabeto)
5° liv.- sostanza chimica (1 numero di 2 cifre, specifico per ogni singola sostanza).
I farmaci registrati sono divisi in 13 gruppi principali contraddistinti da una lettera:
A
B
C
D
Apparato gastrointestinale e metabolismo
Sangue ed organi emopoietici
Sistema cardiovascolare
Dermatologici
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G Sistema genito-urinario ed ormoni sessuali
H Ormoni sistemici (ormoni sessuali esclusi)
J Antimicrobici generali per uso sistemico
L Antineoplastici ed immunomodulatori
M Sistema muscolo-scheletrico
N Sistema nervoso
P Antiparassitari, insetticidi, repellenti
R Apparato respiratorio
S Organi di senso
V Vari
Prendendo come esempio il codice ATC dell’amlodipina , C08CA01, i vari livelli vengono così
letti:
C Sistema cardiovascolare (gruppo Anatomico principale)
C08 Calcioantagonisti (gruppo Terapeutico principale)
C08C Calcioantagonisti selettivi con prevalente effetto cardiovascolare (sottogruppo
terapeutico/farmacologico)
C08CA Derivati diidropiridinici (sottogruppo chimico)
C08CA01 Amlodipina (sostanza chimica)
La DDD, Defined Daily Dose o dose definita giornaliera è la dose media di mantenimento,
identificata convenzionalmente, per un giorno di terapia in soggetti adulti, relativamente
all’indicazione terapeutica principale della sostanza.
E’ uno standard di misura, che non riflette necessariamente la dose giornaliera raccomandata o
prescritta, ma consente di confrontare i volumi di prescrizioni relativi a popolazioni diverse
(Regioni, paesi)e di ottenere una stima approssimativa dell’esposizione ad un determinato farmaco
o gruppi di farmaci in una popolazione.
Per quanto riguarda la rimborsabilità dei farmaci a carico del Servizio Sanitario e le modalità di
dispensazione (con Ricetta Ripetibile RR, Ricetta Non Ripetibile RNR, Ricetta Limitativa RL) è
stata predisposta dall’AIFA una classificazione che prevede:
-
Classe A: farmaci essenziali e per le malattie croniche a totale carico del S.S.N.
Classe H: farmaci utilizzabili solo in ambiente ospedaliero
Classe C: farmaci a totale carico dell’Assistito
I medicinali rimborsati dal SSN includono medicinali essenziali, destinati alla cura di malattie
croniche, rimborsati per ogni indicazione terapeutica autorizzata, fatto salvo il caso in cui sia
presente una Nota AIFA che limiti la rimborsabilità solo ad alcune di esse. Conseguentemente, i
medicinali di classe A le cui ulteriori indicazioni terapeutiche non sono incluse nelle suddette note
sono a totale carico del paziente.
Alcune note AIFA sono soggette alla definizione di una diagnosi e di un piano terapeutico, che deve
essere redatto da medici specialisti di centri autorizzati dalle Regioni.
Particolare attenzione deve essere prestata alle indicazioni terapeutiche autorizzate dall’AIFA,
poiché il medico è, in linea di massima, legittimato a prescrivere farmaci secondo le medesime
modalità di somministrazione, dosaggio e indicazione terapeutica con cui il farmaco è stato
registrato e all’interno del regime di rimborsabilità stabilito dall’AIFA.
Sono previsti alcuni casi in cui questo principio generale è derogato (farmaci inseriti nella L.
648/96, l’uso compassionevole, le sperimentazioni cliniche, singoli casi documentati), ma il ricorso,
anche improprio, del medico ad utilizzare farmaci al di fuori delle indicazioni non costituisce il
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riconoscimento del diritto del paziente (ad esclusione dei farmaci inseriti nella L. 648/96) alla
erogazione dei medicinali a carico del Servizio Sanitario Nazionale (art.3 comma 4 L. 94/1998).
A questo proposito si sono volute evidenziare le indicazioni registrate per alcune classi di farmaci
come i sartani e le sostanze modificatrici dei lipidi.
Modalità di prescrizione dei farmaci equivalenti
Con Legge n° 135 del 7 agosto 2012 sono in vigore dal 15 agosto 2012 gli emendamenti approvati
alla “Spending Review” , in materia di prescrizione di farmaci equivalenti (a brevetto scaduto).
Le nuove previsioni normative riguardano:
- le prescrizioni effettuate su ricetta SSN per pazienti trattati per la prima volta per una
patologia cronica
- le prescrizioni effettuate su ricetta SSN per un nuovo episodio di patologia non cronica
(quale ad esempio può essere una terapia antibiotica).
In particolare, il comma 11-bis dell’art.15 della sopra richiamata norma, prevede che il medico che
curi un paziente, per la prima volta, per una patologia cronica, ovvero per un nuovo episodio di
patologia non cronica per il cui trattamento sono disponibili piu' medicinali equivalenti, debba
indicare nella ricetta SSN la sola denominazione del principio attivo contenuto nel farmaco.
Il medico ha facoltà d’ indicare anche la denominazione di uno specifico medicinale a base dello
stesso principio attivo; tale indicazione e' vincolante per il farmacista ove sia inserita la clausola
di non sostituibilita' (di cui all'articolo 11, comma 12, del D.L. n° 1 del 24/01/2012, convertito,
con modificazioni, in legge n° 27 del 24/03/2012), corredata obbligatoriamente di una sintetica
motivazione.
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FARMACI BIOSIMILARI
Già l’Edizione 2012 del Prontuario delle dimissioni ha riportato per la categoria B03 i farmaci
biosimilari disponibili sul mercato. La promozione dell’utilizzo dei farmaci biosimilari nei pazienti
di nuova diagnosi rappresenta ancora uno degli obiettivi focali delle regole di Sistema 2014 di
Regione Lombardia, in considerazione dell’importanza che i medicinali biologici e biosimilari
rivestono per il trattamento di numerose e gravi patologie.
La disponibilità dei prodotti biosimilari rappresenta un fattore importante per il mantenimento della
sostenibilità economica dei servizi sanitari nel prossimo futuro, in quanto le terapie derivanti dalle
biotecnologie, gravate da enormi sforzi ed investimenti in tutti gli stadi che ne caratterizzano lo
sviluppo fino all’accesso al mercato e alla dispensazione delle cure, pongono un problema rilevante
in termini di sostenibilità economica per identificare e definire la migliore allocazione delle risorse
disponibili.
Le tecniche biotecnologiche hanno permesso lo sviluppo di trattamenti per un’ampia varietà di
malattie di grande rilievo clinico ed epidemiologico. Ad oggi milioni di pazienti hanno già
beneficiato dei medicinali biologici approvati per la cura o la prevenzione di molte malattie rare e
gravi quali tumori, malattie infiammatorie, autoimmuni, neurologiche e degenerative.
La commercializzazione dei farmaci biosimilari, analogamente a quanto avviene per i farmaci
equivalenti/generici, può aumentare la competitività dei mercati e quindi produrre prezzi inferiori
per le terapie biologiche a brevetto scaduto. In particolare, i biosimilari possono contribuire a
migliorare l'accesso ai farmaci biologici in due modi: in primo luogo essi possono rendere farmaci
poco accessibili perché ad alto costo più sostenibili e fruibili attraverso i meccanismi di riduzione
del prezzo; in secondo luogo, i risparmi generati dall’utilizzo dei biosimilari possono contribuire al
finanziamento di nuovi farmaci, anche biotecnologici, rendendo sempre più accessibile
l'innovazione terapeutica.
Sono definiti medicinali biologici quei farmaci il cui principio attivo è rappresentato da una
sostanza prodotta naturalmente da un organismo, oppure derivata da una sorgente biologica
attraverso procedimenti di biotecnologia. Appartengono alla categoria dei farmaci biologici prodotti
quali ormoni ed enzimi, emoderivati e medicinali immunologici come sieri e vaccini,
immunoglobuline ed allergeni, oppure anticorpi monoclonali.
I medicinali biologici agiscono vicariando o potenziando le funzioni di proteine prodotte in maniera
deficitaria o non funzionale nell’organismo umano in condizioni patologiche.
A differenza dei farmaci ottenuti per sintesi chimica, i medicinali biologici richiedono per la loro
caratterizzazione anche informazioni specifiche sul processo di produzione poiché la struttura
molecolare è strettamente dipendente dal processo di produzione (“il processo è il prodotto”).
Oltre a ciò i medicinali sintetizzati per via biotecnologica differiscono dalle sostanze attive
sintetizzate tramite metodiche tradizionali per molti altri aspetti, quali la dimensione molecolare, la
complessità strutturale, la stabilità del prodotto finale, e la possibilità di differenti modifiche durante
il processo produttivo.
Inoltre, la maggior parte dei biofarmaci, essendo prodotti tramite biotecnologie che operano su
sistemi viventi (microrganismi o cellule animali) presentano numerosi aspetti di eterogeneità legati
alla cellula ospite utilizzata ovvero alle metodiche biotecnologiche utilizzate nelle fasi di
transfezione/infezione della stessa cellula.
Infine, un’ulteriore caratteristica fondamentale dei prodotti biologici è la loro immunogenicità,
definita come la capacità di indurre una reazione immunitaria nell’organismo: tali molecole
vengono, infatti, riconosciute come “non-self” dall’organismo del paziente e, quindi, possono essere
neutralizzate nel loro effetto. Mentre nel caso dei vaccini prodotti biotecnologicamente
l’immunogenicità costituisce la base della strategia terapeutica, negli altri farmaci biotecnologici
rappresenta un rischio. La maggior parte delle risposte immunitarie indesiderate sono moderate e
non producano effetti negativi per il paziente, in rari casi tuttavia, possono verificarsi risposte
immunitarie che conducono ad effetti nocivi, anche severi.
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Per tutte queste motivazioni, i farmaci biologici sono particolarmente difficili da caratterizzare e da
riprodurre, al punto tale che alcune differenze possono sussistere anche tra i lotti di uno stesso
prodotto, soprattutto se si sono verificate variazioni nelle modalità di produzione. Per questo motivo
le Autorità regolatorie controllano in maniera rigorosa che ogni processo della filiera di produzione
e di distribuzione di questi farmaci avvenga in ottemperanza alle Good Manufacturing Practices
(GMP) e alle Good Distribution Practices (GDP).
I Medicinali Biosimilari
Poiché i primi prodotti biotecnologici sono stati immessi sul mercato negli anni ottanta, la copertura
brevettuale di alcuni di essi è già scaduta o è in fase di prossima scadenza. La scadenza della
copertura brevettuale, unitamente agli enormi progressi compiuti in ambito biotecnologico, ha dato
la possibilità alle aziende farmaceutiche di produrre e commercializzare prodotti con caratteristiche
molto simili a quelle dei prodotti originali.
Questi prodotti biologici, il cui principio attivo è analogo, ma non identico per caratterizzazione e
produzione, a quello del medicinale di riferimento, sono denominati biosimilari e più raramente
biosimili o biogenerici.
Un biosimilare ed il suo prodotto originatore di riferimento, essendo ottenuti con processi produttivi
differenti NON sono IDENTICI, ma SIMILI in termini di qualità, efficacia e sicurezza.
Tra l’altro, col progredire delle tecniche di biotecnologie, i prodotti biosimilari più recenti
presentano profili di sicurezza ed efficacia superiori rispetto al prodotto originatore.
Aspetti regolatori
Nell'Unione Europea è previsto che tutte le domande di autorizzazione all'immissione in commercio
(AIC) di medicinali biologici, tra cui i biosimilari, siano esaminate dall’Agenzia europea dei
farmaci (European Medicines Agency – EMA) attraverso la procedura centralizzata. Di
conseguenza l'autorizzazione all'immissione in commercio che ne deriva è valida in tutti gli Stati
membri dell'Unione Europea. E’ però necessario che il prodotto di riferimento, al quale la domanda
di AIC di un prodotto biosimilare si riferisce, sia un medicinale cui è stata concessa
un'autorizzazione all'immissione in commercio nell'Unione Europea sulla base di un dossier di
registrazione completo.
L’iter registrativo di un prodotto biosimilare non è assolutamente assimilabile a quello dei farmaci
equivalenti, per i quali è sufficiente presentare una procedura semplificata, riportando i risultati
degli studi di bioequivalenza.
L’azienda produttrice è, infatti, tenuta a presentare un dossier comprendente i dati di qualità e i
risultati dei test pre-clinici e dei trial clinici. Oltre a ciò la normativa europea prevede e definisce
gli studi di confronto che devono essere prodotti per dimostrare che il medicinale biosimilare è
simile e pari per qualità, sicurezza ed efficacia al medicinale biologico di riferimento e per garantire
qualità e omogeneità del prodotto e del processo produttivo. Questi studi di comparabilità
comprendono studi di qualità (comparabilità fisico-chimiche e biologiche), studi comparativi clinici
e non, per la valutazione dell’efficacia e della sicurezza. Tra questi ultimi è compreso lo studio sulla
immunogenicità del prodotto biosimilare rispetto al farmaco di riferimento.
I prodotti biosimilari possono essere registrati con un nome di fantasia (“brand name”) ovvero con
la sola indicazione del principio attivo, seguito dal nome della ditta produttrice.
I produttori di farmaci biosimilari sono tenuti ad istituire un sistema di farmacovigilanza per il
monitoraggio della sicurezza del prodotto biosimilare (Risk Management Plan EU-RMP),
presentandolo unitamente a tutti i documenti previsti per la registrazione del farmaco all’EMA.
Per la comunicazione di ADR relativa a tutti i prodotti biologici, tra i quali anche i biosimilari, la chiara
identificazione del farmaco è di particolare importanza. Pertanto, la legislazione europea richiede che in
ogni segnalazione di reazioni avverse ad un farmaco biologico, la denominazione del prodotto, così
come approvato, e il numero di lotto debbano essere incluse nella relazione di ADR.
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Inoltre, la Direttiva 2010/84/EU classifica i medicinali biologici e i biosimilari come “priorità” per le
attività di farmacovigilanza e ne impone l’inclusione in una specifica lista di prodotti soggetti a
monitoraggi aggiuntivi. In tal senso la presenza, presso l’AIFA, della Rete Nazionale di
Farmacovigilanza rappresenta uno strumento essenziale di implementazione della recente legislazione
europea che consentirà di aumentare la trasparenza, la comunicazione e la fiducia tra le istituzioni e i
cittadini per il corretto utilizzo dei farmaci biologici e biosimilari.
Indicazioni terapeutiche, utilizzo nell’ambito della Legge n. 648/1996, intercambiabilità e
sostituibilità
Una volta dimostrata la comparabilità tra il biosimilare ed il prodotto di riferimento sugli standard
di qualità, sicurezza ed efficacia è ammissibile in un dossier di un prodotto biosimilare fare
riferimento ai dati clinici ottenuti attraverso l'esperienza con il prodotto di riferimento, descritti
nella letteratura e nei relativi dossier.
I farmaci biologici sono spesso autorizzati per più indicazioni terapeutiche. L'estrapolazione delle
indicazioni è stata riconosciuta dall’EMA, che afferma che: "Nel caso in cui il farmaco originatore sia
autorizzato per più di una indicazione, l’efficacia e la sicurezza del farmaco biosimilare devono essere
confermate o, se necessario, dimostrate separatamente per ogni singola indicazione. In taluni casi può
essere possibile estrapolare la somiglianza terapeutica dimostrata in un’indicazione ad altre
indicazioni autorizzate per il medicinale di riferimento.”
La possibilità di estrapolare alcune indicazioni si basa sempre sulla dimostrata comparabilità tra il
biosimilare e il prodotto di riferimento rispetto agli standard di qualità, sicurezza ed efficacia nella
specifica indicazione raggiunti dal prodotto di riferimento approvato. Solo dopo che siano state
dimostrate la comparabilità della qualità e la comparabilità pre-clinica e clinica, è ammissibile che nel
dossier di un prodotto biosimilare si faccia riferimento ai dati clinici ottenuti con il prodotto di
riferimento e descritti nella letteratura e nei relativi dossier.
In merito alla Legge n. 648/1996, anche i prodotti biologici possono essere utilizzati per l’uso off-label,
nel caso in cui il corrispondente medicinale biologico di riferimento sia già stato autorizzato per
l’utilizzo off-label e sia, quindi, presente nell’elenco delle specialità medicinali erogabili a totale carico
del Servizio Sanitario nazionale ai sensi della legge n.648/96. L’inserimento del biosimilare non è
tuttavia automatico, ma viene verificato caso per caso dalla CTS (Commissione consultiva Tecnico
Scientifica dell’AIFA), che si riserva la possibilità di effettuare le proprie valutazioni sulla base delle
evidenze e della letteratura disponibili, dell’esperienza clinica e dell’eventuale riconducibilità
dell’azione terapeutica ad un identico meccanismo d’azione.
Riguardo al concetto di intercambiabilità riferita alla pratica medica, si riporta la seguente definizione:
“L’intercambiabilità si riferisce alla pratica medica di sostituire un farmaco con un altro che ha lo
stesso profilo beneficio-rischio e che si prevede abbia lo stesso effetto clinico in un determinato
contesto clinico su iniziativa o con l'accordo del medico prescrittore.”(Definizione EFPIAEBE/EuropaBIO).
La sostituibilità fa, invece, riferimento alla pratica di sostituire un farmaco con un altro farmaco, spesso
più economico per il Servizio Sanitario o per il paziente che abbia la stessa composizione qualitativa e
quantitativa di sostanze attive, la stessa forma farmaceutica e via di somministrazione e sia
bioequivalente con il medicinale di riferimento sulla base di appropriati studi di biodisponibilità. La
sostituibilità automatica (degli equivalenti) da parte dei farmacisti si riferisce alla pratica per cui il
farmacista ha la facoltà, oppure è tenuto, conformemente a norme nazionali o locali, a dispensare, al
posto del medicinale prescritto, un farmaco equivalente e intercambiabile, senza consultare il medico
prescrittore. Infine, per quanto riguarda la sostituibilità si possono distinguere:
la sostituibilità primaria, che si riferisce alla pratica medica di iniziare un nuovo trattamento con un
prodotto biosimilare (o con un equivalente) piuttosto che con il prodotto originatore di riferimento;
la sostituibilità secondaria che si riferisce, invece, alla pratica medica e/o del farmacista di
modificare la terapia di un paziente già in trattamento con un farmaco biologico con il suo biosimilare.
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In merito alla sostituibilità automatica dei biosimilari, la legislazione europea ha affidato alle Autorità
nazionali competenti dei differenti stati membri autonomia decisionale e legislativa in materia. Tuttavia,
l’EMA ha precisato che le raccomandazioni emanate dall’EMA sull’immissione in commercio del
medicinali non comprendono l’opportunità o meno di utilizzare un medicinale biosimilare in maniera
intercambiabile e che la decisione circa la scelta prescrittiva del medicinale specifico da impiegare, di
riferimento piuttosto che biosimilare, debba essere affidata a personale sanitario qualificato (Ref.
EMEA/74562/2006 Rev. 1; EMA/837805/2011). In Italia la posizione dell’AIFA, chiarisce che i
medicinali biologici e biosimilari non possono essere considerati sic et simpliciter alla stregua dei
prodotti equivalenti, escludendone quindi la vicendevole sostituibilità terapeutica automatica. Proprio
perché i medicinali biologici di riferimento ed i biosimilari sono medicinali simili, ma non identici,
l’AIFA ha deciso di non includere i medicinali biosimilari nelle liste di trasparenza che consentono la
sostituibilità automatica tra prodotti equivalenti.
Di conseguenza, la scelta di trattamento con un farmaco biologico di riferimento o con un biosimilare
rimane una decisione clinica affidata al medico specialista prescrittore. L’AIFA considera, tuttavia, che i
biosimilari non solo costituiscono un’opzione terapeutica a disposizione dei curanti, ma sono da
preferire, qualora costituiscano un vantaggio economico, in particolare per il trattamento dei soggetti
“naive” (che non abbiano avuto precedenti esposizioni terapeutiche o per i quali le precedenti
esposizioni in base al giudizio del clinico siano sufficientemente distanti nel tempo).
Nella tabella seguente sono sintetizzate le principali differenze tra un farmaco tradizionale e un
farmaco biotecnologico/biosimilare.
MEDICINALE TRADIZIONALE
MEDICINALE BIOTECH
Piccole dimensioni
Prodotto per sintesi chimica
Procedura di registrazione nazionale
Facilmente replicabile
Sintesi poco costosa
Stabile
Purificazione standardizzata
Efficacia codificabile
Effetti collaterali prevedibili
Tratta patologie "tradizionali"
Prezzo sostenibile
Genericabile con studi di bioequivalenza
Grandi dimensioni
Prodotto da cellule viventi
Registrazione centralizzata europea obbligatoria
Difficilmente riproducibile
Sviluppo molto costoso
Poco stabile
Purificazione non standardizzabile
Efficacia variabile
Possibile immunigenicità
Tratta patologie prima incurabili
Prezzo molto elevato
Biosimilarizzabile con studi clinici
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A- APPARATO GASTROINTESTINALE E METABOLISMO
A02B - FARMACI PER IL TRATTAMENTO DELL'ULCERA PEPTICA E DELLA MALATTIA
DA REFLUSSO GASTROESOFAGEO
La classe ATC liv. 1 A (Apparato gastrointestinale e metabolismo) è a livello nazionale, regionale
e nella Provincia dell’ASL di Lodi la seconda per valore di spesa a carico SSN, dopo la C (Sistema
Cardiovascolare)
La principale voce di spesa a sua volta, è risultata riconducibile alle prescrizioni dei farmaci
appartenenti all’ATC liv.2 A02 (Farmaci per i disturbi correlati alla secrezione acida): inibitori di
pompa (A02BC), seguiti da altri prodotti antiulcera (A02BX), dagli antagonisti dei recettori H2
(A02BA) e dalle prostaglandine (A02BB).
L’erogabilità in fascia A per gli inibitori di pompa e le prostaglandine è sottoposta alle limitazioni
prescrittive della nota AIFA 1; gli inibitori di pompa insieme agli antagonisti H2 sottostanno anche
alle limitazioni della nota AIFA 48.
Qui di seguito sono riportati i testi delle citate note AIFA.
NOTA 1 (ultima revisione da G.U. n.238 del 13/10/2009)
PRINCIPIO ATTIVO
La prescrizione a carico del SSN è limitata a:
Misoprostolo
Esomeprazolo
Lansoprazolo
Omeprazolo
Pantoprazolo
Misoprostolo+diclofenac
(rimborsabile alle
condizioni della nota 66)
alla prevenzione di complicanze gravi del tratto gastrointestinale
superiore:
• in trattamento cronico con FANS
• in terapia antiaggregante con ASA a basse dosi
purché sussista una delle seguenti condizioni di rischio:
• storia di pregresse emorragie digestive o di ulcera peptica non
guarita con terapia eradicante
• concomitante terapia con anticoagulanti o cortisonici;
• età avanzata
E’ noto come il trattamento cronico con i FANS possa determinare un aumentato rischio di ulcera
peptica e delle sue complicanze gravi (emorragia, perforazione, ostruzione). Il rischio di
ospedalizzazione per una complicanza grave è stimato fra l’1-2% per anno ed aumenta fino a 4-5
volte nelle categorie a rischio, specificate nella nota limitativa. Sulla base di studi clinici
randomizzati ed osservazionali anche l’uso di anticoagulanti e l’età avanzata (65-75 anni) sono
risultate essere condizioni predisponenti al rischio di complicanze gravi del tratto gastrointestinale
superiore.
Tali condizioni devono però essere considerate fattori suggestivi di popolazioni a maggior rischio e
non raccomandazione tassativa al trattamento di tutti gli anziani o di tutti coloro che sono in terapia
anticoagulante.
Numerosi studi hanno valutato l’efficacia di una gastroprotezione utilizzando, accanto agli inibitori
di pompa, anche gli analoghi delle prostaglandine (misoprostolo) e gli antisecretivi (H2 antagonisti).
I pazienti in trattamento combinato, ASA e clopidogrel, per i quali è sconsigliata la
somministrazione di un inibitore della pompa protonica, possono effettuare la prevenzione delle
complicanze gravi del tratto intestinale superiore con l’assunzione di misoprostolo.
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Evidenze disponibili
Misoprostolo
Risulta ancor oggi l’unico farmaco per il quale esistono dati convincenti di efficacia nella riduzione
dell’incidenza delle complicanze gravi (emorragie, perforazioni e ostruzione pilorica) della
gastropatia da FANS.
Inibitori della pompa protonica
Numerosi studi hanno dimostrato che, in soggetti trattati con FANS, gli inibitori di pompa (PPI) a
dosi standard riducono significativamente l’incidenza di ulcere gastriche e duodenali diagnosticate
all’endoscopia rispetto al placebo.
Dai dati presenti in letteratura emerge che la superiore efficacia dell’inibitore di pompa rispetto a
misoprostolo e agli H2 antagonisti nel prevenire le ulcere da FANS potrebbe essere in parte solo
apparente (es. presenza o meno di infezione da H. Pylori).
I dati clinici citati non sono applicabili ai coxib, per i quali ad oggi esistono solo dati preliminari,
relativi a un solo trial clinico randomizzato, di dimensioni modeste, che documentano l’efficacia di
un PPI nel ridurre il danno gastrico indotto da coxib.
N.B.: IL RABEPRAZOLO NON PUO’ ESSERE PRESCRITTO IN NOTA 1
NOTA 48
PRINCIPIO ATTIVO
Anti-H2:
Cimetidina
Famotidina
Nizatidina
Ranitidina
Roxatidina
PPI:
Esomeprazolo
Lansoprazolo
Omeprazolo
Pantoprazolo
Rabeprazolo
La prescrizione a carico del SSN è limitata a:
Durata di trattamento 4 settimane (occasionalmente 6)
•
ulcera duodenale o gastrica positive per Hp
•
prima o prime due settimane in associazione con farmaci
eradicanti Hp
•
ulcera duodenale o gastrica Hp negativa (l° episodio)
•
malattia da reflusso gastroesofageo con o senza esofagite (l°
episodio)
Durata trattamento prolungato da rivalutare dopo un anno
•
sindrome di Zollinger-Hellison
•
ulcera duodenale o gastrica Hp negativa recidivante
•
malattia da reflusso gastroesofageo con o senza esofagite
(recidivante)
Evidenze disponibili
L’ulcera duodenale è associata ad infezione da Hp nel 90-95% dei casi e l’ulcera gastrica nel 7585%. E’ stato dimostrato da numerosi trial randomizzati e da metanalisi che la terapia eradicante
dell’infezione previene le recidive dell’ulcera, riducendole del 90-95%.
La dispepsia non ulcerosa non costituisce indicazione appropriata al trattamento.
11
Per il trattamento della malattia da reflusso (MRGE), particolarmente se associato a esofagite, i
farmaci più efficaci sono gli inibitori di pompa, per i quali può essere sufficiente una terapia a dosi
ridotte e/o intermittenti.
Nei soggetti con più di 45 anni, se la sintomatologia da reflusso è grave o continua, o recidivante, è
fortemente raccomandata l’endoscopia.
La prescrizione dei farmaci antiulcera è rimborsata dal SSN solo nelle condizioni e nei tempi
evidenziati in tabella.
B03 - FARMACI ANTIANEMICI
L’eritropoietina umana ricombinante, purificata nel 1985 dopo la clonazione del gene EPO umana è
disponibile in commercio già dal 1988 per il trattamento dell’anemia secondaria a malattie renali e,
successivamente, per la terapia di sostegno dei pazienti oncologici con anemia secondaria a
trattamento chemioterapico. In Europa, la copertura brevettuale di EPO alfa, commercializzata da
Janssen Cilag con il nome Eprex®/Erypo®, è scaduta nel 2004.
Attualmente sono stati prodotti due tipi diversi di EPO alfa biosimili, ottenute secondo due diversi
standard operativi di sintesi e purificazione, dotati di struttura aminoacidica identica ma con
composizione glicosilica diversa: uno mantiene il nome di EPO alfa e l’altro è stato denominato
EPO zeta.
EPO alfa biosimile è in commercio con il nome di Binocrit® (Sandoz), Abseamed® (Medice
Arzneimittel): Sandoz è azienda sussidiaria di Novartis, mentre Medice Arzneimittel è un
“licensing partner” di Sandoz.
EPO zeta biosimile è invece commercializzata con il nome di Retacrit® (Hospira). Poichè i
procedimenti di produzione per le due molecole sono diversi, anche le rispettive proteine
terapeutiche non possono essere considerate identiche. Pertanto è stato necessario per le ditte
farmaceutiche presentare alla Commissione Europea dossier registrativi specifici: uno per il
biosimile EPO alfa, l’altro per il biosimile EPO zeta.
Le tabelle seguenti riportano le indicazioni registrate in scheda tecnica per le diverse epoetine
disponibili sul mercato, oltre le eventuali estensioni di indicazione nell’ambito della Legge
648/1996, rilasciate da AIFA sulla base delle evidenze presenti in letteratura.
Si precisa che la prescrizione per le indicazioni di cui alla legge 648/96 è consentita unicamente nel
canale ospedaliero attraverso il File F.
Epoetina alfa: Eprex
Dosaggi disponibili:
Eprex 1.000 UI/0,3ml
soluzione iniettabile in siringa
preriempita
Eprex 2.000 UI/0,3ml
soluzione iniettabile in siringa
preriempita
Eprex 3.000 UI/0,3ml
soluzione iniettabile in siringa
preriempita
Eprex 4.000 UI/0,4ml
soluzione iniettabile in siringa
preriempita
Indicazioni terapeutiche:
1. Trattamento dell'anemia sintomatica associata a
insufficienza renale cronica (IRC) in pazienti adulti e
pediatrici:
• trattamento dell'anemia associata ad insufficienza renale
cronica in pazienti adulti e pediatrici in emodialisi e in
pazienti adulti in dialisi peritoneale (somministrazione
e.v. e s.c.).
• trattamento dell'anemia grave, di origine renale,
accompagnata da sintomi clinici, in pazienti adulti con
insufficienza renale non ancora sottoposti a dialisi
(somministrazione e.v. e s.c.).
2. Trattamento dell'anemia e riduzione del fabbisogno
trasfusionale in pazienti adulti in chemioterapia per tumori
12
Eprex 5.000 UI/0,5ml
soluzione iniettabile in siringa
preriempita
Eprex 6.000 UI/0,6ml
soluzione iniettabile in siringa
preriempita
Eprex 8.000 UI/0,8ml
soluzione iniettabile in siringa
preriempita
Eprex 10.000 UI/1ml
soluzione iniettabile in siringa
preriempita
Eprex 40.000 UI/0,4ml
soluzione iniettabile in siringa
preriempita
3.
4.
Estensione di indicazione
relative ad usi consolidati
sulla base di evidenze
scientifiche presenti in
letteratura
1.
2.
3.
L. 648/96
4.
5.
6.
7.
8.
solidi, linfoma maligno o mieloma multiplo e a rischio di
trasfusione come indicato dallo stato generale del paziente
(situazione cardiovascolare, anemia preesistente all'inizio
della chemioterapia) (somministrazione s.c.).
Aumentare la quantità di sangue autologo in pazienti
facenti parte di un programma di predonazione. L'uso in
questa indicazione deve essere valutato alla luce dei rischi
di eventi tromboembolici. Il trattamento è indicato solo in
pazienti con anemia di grado moderato (Hb 10-13 g/dl [
6.2 – 8.1 mmol/l], nessuna carenza di ferro) se le
procedure di conservazione del sangue non sono
disponibili o sono insufficienti in caso di intervento
elettivo di chirurgia maggiore che richieda un elevato
quantitativo di sangue (4 o più unità per le donne o 5 o più
unità per gli uomini) (somministrazione e.v.).
Ridurre l'esposizione a trasfusioni di sangue allogenico in
pazienti adulti, che non presentino carenze di ferro,
candidati ad interventi maggiori di chirurgia ortopedica
elettiva ritenuti ad elevato rischio di complicazioni da
trasfusione. L'uso deve essere limitato ai pazienti con
anemia di grado moderato (emoglobina 10-13 g/dl), per i
quali non sia disponibile un programma di predonazione di
sangue autologo, e per i quali si preveda una perdita di
sangue moderata (da 900 a 1800 ml). Nel peri-operatorio
devono sempre essere seguite le pratiche di buona gestione
del sangue (somministrazione s.c.).
Sindromi mielodisplastiche (MDS)
Anemia refrattaria (AR), con sideroblasti (RARS) e senza
sideroblasti (RA)
Utilizzo nel trattamento dell’anemia (Hgb < 10 g/dl o
riduzione dell’emoglobina > 2 g/dl durante un qualsiasi
periodo di 4 settimane di trattamento) nei pazienti che
ricevono ribavirina in combinazione con interferone
standard o peghilato per il trattamento dell’infezione
cronica da HCV e che presentano risposta virologica alla
terapia.
In pazienti HIV pluritrattati con anemia (Hgb < 8,5 g/dl)
nei quali l’uso dei farmaci anemizzanti è l’unica
alternativa terapeutica.
Prevenzione dell’anemia dei neonati prematuri.
Trattamento dell’anemia sintomatica in pazienti pediatrici
con tumore non mieloide, sottoposti a chemioterapia.
Trattamento dell’anemia e riduzione del fabbisogno
trasfusionale nei pazienti pediatrici, in chemioterapia per
tumori solidi, linfoma maligno , mielosa multiplo e a
rischio di trasfusione, come indicato dallo stato generale
del paziente.
per ridurre l’esposizioni a trasfusioni di sangue allogenico
in pazienti pediatrici, che non presentino carenze di ferro,
candidati ad interventi maggiori di chirurgia ortopedica
elettiva ritenuti ad elevato rischio di complicazioni
13
Indicazioni terapeutiche:
BIOSIMILARE
Epoetina alfa: Binocrit
Dosaggi disponibili
Binocrit 10.000 UI/1 ml
soluzione iniettabile in siringa
preriempita
Binocrit 20.000 UI/0,5 ml
soluzione iniettabile in siringa
preriempita
Binocrit 30.000 UI/0,75 ml
soluzione iniettabile in siringa
preriempita
Binocrit 40.000 UI/1 ml
soluzione iniettabile in siringa
preriempita
Binocrit 1.000 UI/0,5 ml
soluzione iniettabile in siringa
preriempita
Binocrit 2.000 UI/1 ml
soluzione iniettabile in siringa
preriempita
Binocrit 3.000 UI/0,3 ml
soluzione iniettabile in siringa
preriempita
Binocrit 4.000 UI/0,4 ml
soluzione iniettabile in siringa
preriempita
Binocrit 5.000 UI/0,5 ml
soluzione iniettabile in siringa
preriempita
Binocrit 6.000 UI/0,6 ml
soluzione iniettabile in siringa
preriempita
Binocrit 8.000 UI/0,8 ml
soluzione iniettabile in siringa
preriempita
Estensione di indicazione
relative ad usi consolidati
sulla base di evidenze
scientifiche presenti in
letteratura
1. Trattamento dell'anemia sintomatica associata a
insufficienza renale cronica (IRC) in pazienti adulti e
pediatrici:
• trattamento dell'anemia associata a insufficienza renale
cronica in pazienti adulti e pediatrici emodializzati e in
pazienti adulti sottoposti a dialisi peritoneale (vedere
paragrafo 4.4) (somministrazione e.v.).
• trattamento dell'anemia grave, di origine renale,
accompagnata da sintomi clinici, in pazienti adulti con
insufficienza renale non ancora dializzati (vedere
paragrafo 4.4) (somministrazione e.v.).
2. Trattamento dell'anemia e riduzione del fabbisogno
trasfusionale in pazienti adulti in trattamento
chemioterapico per tumori solidi, linfoma maligno o
mieloma multiplo e a rischio di trasfusione, come indicato
dallo stato generale del paziente (situazione
cardiovascolare, anemia preesistente all'inizio della
chemioterapia) (somministrazione s.c.).
3. Aumentare la produzione di sangue autologo nei pazienti
facenti parte di un programma di predonazione autologa.
L'impiego per tale indicazione deve essere valutato in
rapporto al noto rischio di eventi tromboembolici. Il
trattamento deve essere effettuato solo in pazienti non
sideropenici con anemia moderata (emoglobina (Hb) 1013 g/dl (6,2-8,1 mmol/l)), quando le tecnichedi risparmio
di sangue non siano disponibili o siano insufficienti e
l'intervento programmato di chirurgia elettiva maggiore
richieda un elevato quantitativo di sangue (4 o più unità di
sangue per le donne, 5 o più unità per gli uomini)
(somministrazione e.v.).
4. Ridurre l'esposizione a trasfusioni di sangue allogenico in
pazienti adulti non sideropenici, ritenuti ad alto rischio di
complicanze trasfusionali, prima di un intervento elettivo
di chirurgia ortopedica maggiore. Limitare l'uso ai pazienti
con anemia moderata (Hb 10-13 g/dl) non facenti parte di
un programma di predonazione autologa e per i quali si
preveda una perdita ematica di 900-1800 ml
(somministrazione s.c.).
1. Sindromi mielodisplastiche (MDS)
L. 648/96
BIOSIMILARE
Epoetina alfa: Abseamed
Dosaggi disponibili
Indicazioni terapeutiche:
1. Trattamento dell'anemia sintomatica associata a
insufficienza renale cronica (IRC) in pazienti adulti e
14
Abseamed 10.000 UI/1 ml
soluzione iniettabile in siringa
preriempita
Abseamed 1.000 UI/0,5 ml
soluzione iniettabile in siringa
preriempita
Abseamed 2.000 UI/1 ml
soluzione iniettabile in siringa
preriempita
Abseamed 3.000 UI/0,3 ml
soluzione iniettabile in siringa
preriempita
Abseamed 4.000 UI/0,4 ml
soluzione iniettabile in siringa
preriempita
Abseamed 5.000 UI/0,5 ml
soluzione iniettabile in siringa
preriempita
Abseamed 6.000 UI/0,6 ml
soluzione iniettabile in siringa
preriempita
Abseamed 8.000 UI/0,8 ml
soluzione iniettabile in siringa
preriempita
BIOSIMILARE
Epoetina zeta: Retacrit
Dosaggi disponibili:
Retacrit 1.000 UI/0,3 ml
soluzione iniettabile in siringa
preriempita
Retacrit 2.000 UI/0,6 ml
soluzione iniettabile in siringa
preriempita
Retacrit 3.000 UI/0,9 ml
soluzione iniettabile in siringa
preriempita
Retacrit 4.000 UI/0,4 ml
soluzione iniettabile in siringa
pediatrici:
• trattamento dell'anemia associata a insufficienza renale
cronica in pazienti adulti e pediatrici emodializzati e in
pazienti adulti sottoposti a dialisi peritoneale (vedere
paragrafo 4.4) (somministrazione e.v.).
• trattamento dell'anemia grave, di origine renale,
accompagnata da sintomi clinici, in pazienti adulti con
insufficienza renale non ancora dializzati (vedere
paragrafo 4.4) (somministrazione e.v.).
2. Trattamento dell'anemia e riduzione del fabbisogno
trasfusionale in pazienti adulti in trattamento
chemioterapico per tumori solidi, linfoma maligno o
mieloma multiplo e a rischio di trasfusione, come indicato
dallo stato generale del paziente (situazione
cardiovascolare, anemia preesistente all'inizio della
chemioterapia) (somministrazione s.c.).
3. Aumentare la produzione di sangue autologo nei pazienti
facenti parte di un programma di predonazione autologa.
L'impiego per tale indicazione deve essere valutato in
rapporto al noto rischio di eventi tromboembolici. Il
trattamento deve essere effettuato solo in pazienti non
sideropenici con anemia moderata (emoglobina (Hb) 1013 g/dl (6,2-8,1 mmol/l)), quando le tecnichedi risparmio
di sangue non siano disponibili o siano insufficienti e
l'intervento programmato di chirurgia elettiva maggiore
richieda un elevato quantitativo di sangue (4 o più unità di
sangue per le donne, 5 o più unità per gli uomini)
(somministrazione e.v.).
4. Ridurre l'esposizione a trasfusioni di sangue allogenico in
pazienti adulti non sideropenici, ritenuti ad alto rischio di
complicanze trasfusionali, prima di un intervento elettivo
di chirurgia ortopedica maggiore. Limitare l'uso ai pazienti
con anemia moderata (Hb 10-13 g/dl) non facenti parte di
un programma di predonazione autologa e per i quali si
preveda una perdita ematica di 900-1800 ml
(somministrazione s.c.).
Indicazioni terapeutiche:
1. Trattamento dell'anemia sintomatica associata a
insufficienza renale cronica (IRC) in pazienti adulti e
pediatrici:
• trattamento dell'anemia associata ad insufficienza renale
cronica in pazienti adulti e pediatrici in emodialisi e in
pazienti adulti in dialisi peritoneale (somministrazione
e.v. e s.c.).
• trattamento dell'anemia grave di origine renale con
sintomatologia clinica in pazienti adulti con insufficienza
renale non ancora sottoposti a dialisi (somministrazione
e.v. e s.c.).
2. Trattamento dell'anemia e riduzione del fabbisogno
trasfusionale in pazienti adulti sottoposti a chemioterapia
15
preriempita
Retacrit 5.000 UI/0,5 ml
soluzione iniettabile in siringa
preriempita
Retacrit 6.000 UI/0,6 ml
soluzione iniettabile in siringa
preriempita
Retacrit 8.000 UI/0,8 ml
soluzione iniettabile in siringa
preriempita
Retacrit 10.000 UI/1,0 ml
soluzione iniettabile in siringa
preriempita
Retacrit 20.000 UI/0,5 ml
soluzione iniettabile in siringa
preriempita
Retacrit 30.000 UI/0,75 ml
soluzione iniettabile in siringa
preriempita
Retacrit 40.000 UI/1,0 ml
soluzione iniettabile in siringa
preriempita
Estensione di indicazione
relative ad usi consolidati
sulla base di evidenze
scientifiche presenti in
letteratura
per tumori solidi, linfoma maligno o mieloma multiplo e a
rischio di emotrasfusione come indicato dallo stato
generale del paziente (situazione cardiovascolare, anemia
preesistente
all'inizio
della
chemioterapia)
(somministrazione s.c.).
3. Incrementare la quantità di sangue autologo in pazienti
facenti parte di un programma di predonazione. L'uso in
questa indicazione deve essere valutato alla luce dei rischi
riferiti di eventi tromboembolici. Il trattamento deve
essere riservato solo a pazienti con anemia di grado
moderato (in assenza di sideropenia) se le procedure di
emoconservazione non sono disponibili o sono
insufficienti quando l'intervento elettivo di chirurgia
maggiore previsto richiede un notevole volume di sangue
(4 o più unità di sangue per le donne, 5 o più unità per gli
uomini). (somministrazione e.v.).
4. Ridurre l'esposizione a trasfusioni di sangue allogenico in
pazienti adulti non sideropenici, ritenuti ad alto rischio di
complicanze trasfusionali, prima di un intervento elettivo
di chirurgia ortopedica maggiore. Limitare l'uso ai pazienti
con anemia moderata (Hb 10-13 g/dl) non facenti parte di
un programma di predonazione autologa e per i quali si
preveda una perdita ematica di 900-1800 ml
(somministrazione s.c.).
1. Sindromi mielodisplastiche (MDS)
L. 648/96
Indicazioni terapeutiche:
A brevetto non scaduto
Epoetina Beta: Neorecormon
1. Trattamento dell'anemia sintomatica associata ad
Dosaggi disponibili:
insufficienza renale cronica (IRC) in pazienti adulti e
Neorecormon 2.000UI/0,3 ml
pediatrici (somministrazione e.v. e s.c.).
soluzione iniettabile in siringa
2. Prevenzione dell'anemia dei neonati prematuri con un peso
preriempita
alla nascita compreso tra 750 e 1500 g e con un periodo di
Neorecromon 3.000UI/0,3 ml
gestazione inferiore a 3-4 settimane (somministrazione
soluzione iniettabile in siringa
s.c.).
preriempita
3. Trattamento dell'anemia sintomatica in pazienti adulti con
Neorecormon 4.000UI/0.3 ml
tumore non mieloide sottoposti a chemioterapia
soluzione iniettabile in siringa
(somministrazione s.c.).
preriempita
4. Incrementare la quantità di sangue autologo in pazienti
Neorecormon 5.000UI/0,3 ml
facenti parte di un programma di predonazione. Il suo uso
soluzione iniettabile in siringa
in questa indicazione deve essere compensato dal riportato
preriempita
aumentato rischio di eventi tromboembolici. Il trattamento
Neorecormon 6.000UI/0,3 ml
deve essere riservato solo a pazienti con anemia di grado
soluzione iniettabile in siringa
moderato (emoglobina 10 - 13 g/dl [6,21 - 8,07 mmol/l], in
preriempita
assenza di carenza di ferro) se le procedure di
Neorecormon 10.000UI/0,6 ml
16
soluzione iniettabile in siringa
preriempita
Neorecormon Multidose
50.000UI/0,6 ml soluzione
iniettabile in siringa
preriempita
Estensione di indicazione
relative ad usi consolidati
sulla base di evidenze
scientifiche presenti in
letteratura
L. 648/96
BIOSIMILARE
Epoetina teta biosimilare:
Eporatio
conservazione non sono disponibili o sono insufficienti
quando l'intervento elettivo di chirurgia maggiore richiede
un notevole volume di sangue (4 o più unità di sangue per
le donne o 5 o più unità per gli uomini)
(somministrazione e.v. e s.c.).
1. Sindromi mielodisplastiche (MDS).
2. Anemia refrattaria (AR), con sideroblasti (RARS) e senza
sideroblasti (RA).
3. Utilizzo nel trattamento dell’anemia (Hgb < 10 g/dl o
riduzione dell’emoglobina > 2 g/dl durante un qualsiasi
periodo di 4 settimane di trattamento) nei pazienti che
ricevono ribavirina in combinazione con interferone
standard o peghilato per il trattamento dell’infezione
cronica da HCV e che presentano risposta virologica alla
terapia.
4. In pazienti HIV pluritrattati con anemia (Hgb < 8,5 g/dl)
nei quali l’uso dei farmaci anemizzanti è l’unica
alternativa terapeutica.
5. Trattamento dell’anemia sintomatica in pazienti pediatrici
con tumore non mieloide, sottoposti a chemioterapia.
6. Trattamento dell’anemia e riduzione del fabbisogno
trasfusionale nei pazienti pediatrici, in chemioterapia per
tumori solidi, linfoma maligno , mielosa multiplo e a
rischio di trasfusione, come indicato dallo stato generale
del paziente.
7. Per ridurre l’esposizioni a trasfusioni di sangue allogenico
in pazienti pediatrici, che non presentino carenze di ferro,
candidati ad interventi maggiori di chirurgia ortopedica
elettiva ritenuti ad elevato rischio di complicazioni.
Indicazioni terapeutiche:
Dosaggi disponibili:
1. Trattamento dell'anemia sintomatica associata ad
insufficienza renale cronica (IRC) in pazienti adulti.
(somministrazione e.v. e s.c.).
Eporatio 1.000 UI/0,5 ml
soluzione iniettabile in siringa
preriempita
2. Trattamento dell'anemia sintomatica in pazienti adulti
oncologici in chemioterapia per neoplasie maligne non
mieolidi (somministrazione s.c.).
Eporatio 10.000 UI/1 ml
soluzione iniettabile in siringa
preriempita
Eporatio 2.000 UI/0,5 ml
soluzione iniettabile in siringa
preriempita.
Eporatio 20.000 UI/1 ml
soluzione iniettabile in siringa
preriempita
17
Eporatio 3.000 UI/0,5 ml
soluzione iniettabile in siringa
preriempita
Eporatio 30.000 UI/1 ml
soluzione iniettabile in siringa
preriempita
Eporatio 4.000 UI/0,5 ml
soluzione iniettabile in siringa
preriempita
Eporatio 5.000 UI/0,5 ml
soluzione iniettabile in siringa
preriempita
Sono di seguito riportate altre eritropoetine, per cui non sono disponibili farmaci biosimilari, con le
relative indicazioni d’uso da scheda tecnica.
Farmaco
Trattamento
Trattamento dell'anemia sintomatica in
ORIGINATORE
dell'anemia
pazienti
adulti
oncologici
in
sintomatica associata
chemioterapia per neoplasie maligne non
ad insufficienza renale
mieolidi
cronica (IRC)
SI
NO
Metossipolietilenglicolein
pazienti
adulti.
beta
(MIRCERA)
(somministrazione e.v. e
s.c.).
SI
SI
Darbepoetina
alfa
in pazienti adulti e (somministrazione s.c.).
(ARANESP)
pediatrici
(somministrazione e.v. e
s.c.).
La prescrizione a carico del SSN delle eritropoetine (biosimilari e non) è consentita a seguito di
piano terapeutico (ultimo aggiornamento pubblicato in G.U. n. 270 del 18 novembre 2010, in vigore
dal 19 novembre 2010), redatto a cura di specialisti delle U.O. di nefrologia e dialisi, medicina
generale, ematologia, oncologia, radioterapia, infettivologia, chirurgia, anestesia e rianimazione,
emotrasfusione, centri trapianto e pediatria delle strutture sanitarie di ricovero e cura, pubbliche e
private accreditate.
18
PIANO TERAPEUTICO AIFA
PER PRESCRIZIONE S.S.N. DI ERITROPOIETINE (ex Nota 12)
(G.U. 270 del 18/11/2010)
Centro prescrittore _______________________________________________________________
Medico prescrittore (nome e cognome) _______________________________________________
Tel. __________________
e-mail________________________
Paziente (nome e cognome) ________________________________________________________
Data di nascita _______________
sesso
M
F
Codice fiscale ____________________________________________
Residente a __________________________________________________Tel. _______________
Regione ___________________________________Prov._____________ASL di residenza___________
Medico di Medicina Generale __________________________________________________________
La prescrizione di eritropoietine originatori e biosimilari, è a carico del SSN per le seguenti
condizioni cliniche:
-
Trattamento dell'anemia ( Hb <11 g/dL e suo mantenimento tra 11 e 12 g/dL) associata ad
IRC in pazienti adulti e in soggetti pediatrici* sia in trattamento dialitico che in trattamento
conservativo
Principi attivi: eritropoietina alfa, eritropoietina beta, darbepoetina alfa, eritropoietina zeta
(*per Darbepoetina sono disponibili dati in età pediatrica solo per pazienti con età >11 anni.)
-
Trattamento dell'anemia (Hb <11 g/dL e suo mantenimento tra 11 e 12 g/dL) associata ad
IRC in pazienti adulti
Principi attivi: Metossipolietileglicole-eritropoietina beta
-
Trattamento dell'anemia (Hb <10 g/dL) in pazienti adulti oncologici che ricevono
chemioterapia antiblastica; in caso di Hb <8 mg/dL è indicato il ricorso all'emotrasfusione
Principi attivi: eritropoietina alfa, eritropoietina beta e darbepoetina alfa, eritropoietina teta,
eritropoietina zeta
-
Trattamento per incrementare la quantità di sangue autologo nell'ambito di programmi di
19
pre-donazione con le limitazioni previste in scheda tecnica.
Principi attivi: eritropoietina alfa, eritropoietina beta, eritropoietina zeta
Farmaco prescritto
eritropoietina alfa
eritropoietina beta
darbepoetina alfa
eritropoietina zeta
metossipolietileglicole-eritropoietina beta
eritropoietina teta
Dosaggio: _________________________________________________________________________
Durata prevista del trattamento: ________________________________________________________
Prima prescrizione
Prosecuzione della cura
Data
Timbro e firma del clinico prescrittore
20
C- SISTEMA CARDIOVASCOLARE
La classe ATC liv. 1 C (Sistema Cardiovascolare) rappresenta a livello nazionale, regionale e nella
Provincia dell’ASL di Lodi la prima per valore di spesa a carico SSN; in particolare al primo posto
dei valori di spesa risulta la classe dei farmaci ad azione sul sistema renina-angiotensina (C09),
seguiti dalle sostanze ad azione modificatrice dei lipidi (C10) e dai calcio antagonisti (C08).
C08 – CALCIOANTAGONISTI
I farmaci presenti in questa classe farmacologica sono erogabili in classe A e quindi a carico del
SSN, non sono sottoposti alle limitazioni delle note AIFA ed esiste una buona disponibilità di
farmaci a brevetto scaduto tra i calcio-antagonisti selettivi, sia ad effetto prevalentemente vascolare,
sia ad effetto cardiaco diretto.
C09- SOSTANZE AD AZIONE SUL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA
In generale ACE-inibitori e sartani non presentano tra loro significative differenze in termini di
efficacia clinica e di efficacia biologica, mentre sussistono differenze nei costi della terapia, delle
quali è opportuno tener conto, a parità di indicazioni cliniche laddove vi sia un’equivalenza in
termini di efficacia e di sicurezza delle due classi di farmaci.
I farmaci presenti in questa classe farmacologica sono erogabili a carico del SSN in classe A e non
sono sottoposti alle limitazioni delle note AIFA.
Tra gli ACE inibitori e i sartani sono disponibili diversi principi attivi a brevetto scaduto. Si
rimanda ai relativi foglietti illustrativi che a volte dimostrano per i farmaci equivalenti alcune
indicazioni in meno rispetto ai farmaci “originatori”.
Per i sartani sono qui di seguito riportate le diverse indicazioni previste da scheda tecnica.
Indicazione prescrittive
Trattamento
essenziale
dell’ipertensione
Principio attivo
arteriosa LOSARTAN, EPROSARTAN, VALSARTAN, IRBESARTAN,
CANDESARTAN, TELMISARTAN, OLMESARTAN
Insufficienza cardiaca in sostituzione/ aggiunta LOSARTAN, VALSARTAN, CANDESARTAN
ad ACE inibitore
Infarto miocardico recente
VALSARTAN
Malattia renale nei pazienti ipertesi con DM-2
IRBESARTAN, LOSARTAN
Si rimanda al “Documento di consenso sulla terapia anti-ipertensiva condiviso ASL/AO”,
disponibile sul sito web dell’ASL di Lodi (Aree riservate- area medici-sezione documenti) per
indicazioni più dettagliate sulle scelta terapeutiche.
21
C10 - SOSTANZE MODIFICATRICI DEI LIPIDI
La maggiore criticità di spesa è data dalle statine seguite dagli acidi grassi della serie omega-3. La
prescrizione dei fibrati è invece trascurabile.
Fibrati, statine e polienoli, per l’erogabilità a carico del SSN in fascia A, sono sottoposti alle
limitazioni della nota AIFA 13, recentemente modificata e sotto riportata.
NOTA 13
testo aggiornato alla modifica di cui alla Determinazione AIFA 19 giugno 2014, in vigore dal 9
luglio 2014;
PRINCIPIO ATTIVO
La prescrizione a carico del SSN è limitata ai pazienti affetti da:
‰ Ipercolesterolemia non corretta dalla sola dieta, seguita per almeno
3 mesi°
‰
Ipolipemizzanti:
Fibrati:
-bezafibrato
-fenofibrato
-gemfibrozil
Statine:
-simvastatina
-pravastatina
-fluvastatina
-lovastatina
-atorvastatina
-rosuvastatina
Altri:
-Omega3 PUFA
-Ezetimibe
Ipercolesterolemia poligenica
secondo i criteri specificati al relativo paragrafo 1) che costituisce parte integrante
della presente prescrizione
Classificazione
Target
dei pazienti
terapeutico
Farmaci prescrivibili a carico del SSN in funzione
(Colesterolo
del raggiungimento del target terapeutico
LDL
in mg/dL)
CATEGORIE DI
Trattamento di 1°
Trattamento di 2°
RISCHIO*
livello
livello
-simvastatina
Pazienti con
Colesterolo
Modifca dello stile di
-pravastatina
rischio medio:
LDL <
vita per almeno 6
-fluvastatina
- score 2-3%
130
mesi
-lovastatina
-atorvastatina (**)
-simvastatina
Pazienti con
Colesterolo
-pravastatina
rischio moderato:
LDL <
-fluvastatina
- score 4-5%
115
-lovastatina
-atorvastatina (**)
-simvastatina
-pravastatina
-fluvastatina
rosuvastatina
-lovastatina
Pazienti con
Colesterolo
ezetimibe + statine ( in
-atorvastatina (**)
rischio alto:
LDL <
associazione
- 5%<score<10%
100
estemporanea o
Preferire
precostituita) (**)
atorvastatina se
necessaria riduzione
del C-LDL>50%
-simvastatina(**) §
-pravastatina
-fluvastatina
-lovastatina
-atorvastatina §
Pazienti con
Colesterolo
rischio molto
LDL <
ezetimibe + statine ( in
rosuvastatina nei
alto:
70 (riduzione
associazione
pazienti in cui ci sia
- score > o
di almeno il
estemporanea o
stata evidenza di
uguale a 10%
50% C-LDL)
precostituita) (**)
effetti collaterali
severi nei primi 6
mesi di terapia con
altre statine
PARTICOLARI CATEGORIE DI PAZIENTI
22
Pazienti
in
trattamento con
HDL basse (<40
mg nei M e 50
nelle
F)
e/o
trigliceridi elevati
(>200 mg/dL)
Fibrati^
° La terapia dovrebbe essere intrapresa contemporaneamente alla modifica dello stile di
vita nei pazienti a rischio molto alto (con livelli di C-LDL>70) ed in quelli a rischio alto (con
livelli di C-LDL>100).
* Nei pazienti con rischio basso (score 0-1%) è indicata solo la modifica dello stile di vita.
(**) Nei pazienti intolleranti alle statine , per il conseguimento del target terapeutico è
rimborsato il trattamento con ezetimibe in monoterapia.
§ Nei pazienti con sindromi coronariche acute o in quelli sottoposti a trattamento di
rivascolarizzazionepercutanea è indicata atorvastatina a dosaggio elevato (> = 40 mg).
^ Il farmaco di 1° scelta è fenofibrato per la maggior sicurezza d’uso nei pazienti in terapia
con statine; la combinazione di statine e gemfibrozil è invece associata ad un aumentato
rischio di miopatia.
‰
Dislipidemie familiari secondo i criteri specificati al relativo paragrafo 2) che
costituisce parte integrante della presente prescrizione
DISLIPIDEMIA
IPERCOLESTEROLEMIA
FAMILIARE MONOGENICA
(FH)
IPERLIPIDEMIA FAMILIARE
COMBINATA
DISBETALIPOPROTEINEMIA
IPERCHILOMICRONEMIE e
gravi
IPERTRIGLICERIDEMIE
Farmaci prescrivibili a carico del SSN
Trattamento di
Trattamento di
Trattamento
1°
2°
di 3°
livello
livello
livello
ezetimibe +
simvastatina
statine ( in
Aggiunta di
associazione
resine
pravastatina
fluvastatina
estemporanea o
sequestranti
lovastatina
precostituita) (**)
gli ac. biliari
atorvastatina
rosuvastatina(**)
simvastatina
rosuvastatina
pravastatina
fluvastatina
omega 3 PUFA
lovastatina
atorvastatina(**)
ezetimibe +
statine ( in
associazione
estemporanea o
precostituita) (**)
simvastatina
rosuvastatina
pravastatina
Aggiunta di
fluvastatina
ezetimibe +
resine
lovastatina
statine ( in
sequestranti
atorvastatina(**)
associazione
gli ac. biliari
estemporanea o
fibrati
precostituita) (**)
fibrati in
fibrati
associazione a
omega 3 PUFA
omega 3 PUFA
(**) Nei pazienti intolleranti alle statine , per il conseguimento del target terapeutico è
rimborsato il trattamento con ezetimibe in monoterapia.
‰ Iperlipidemie in pazienti con insufficienza renale cronica moderata e grave
specificati al relativo paragrafo 3) che costituisce parte integrante della presente
prescrizione
Farmaci prescrivibili a carico del SSN
Omega 3 PUFA
per livelli di trigliceridi ≥500 mg/d
1° scelta: ezetimibe + simvastatina
23
per livelli di LDL-C≥ 130 mg/dL
‰
2° scelta: altre statine a minima escrezione
renale*
Iperlipidemie indotte da farmaci non corrette dalla sola dieta secondo i criteri
esplicativi specificati al relativo paragrafo 4) che costituisce parte integrante
della prescrizione
Farmaci immunosoppressori,
antiretrovirali e inibitori della aromatasi
Farmaci prescrivibili a carico del SSN
Statine considerando con la massima
attenzione l'interferenza con il trattamento
antiretrovirale HAART.
Fibrati nel caso sia predominante l’iperTG
Ezetimibe in monoterapia nei pazienti che
non tollerano il trattamento con statine o
non possono eseguirlo
L’uso dei farmaci ipolipemizzanti deve essere continuativo e non occasionale così come il
controllo degli stili di vita (alimentazione, fumo, attività fisica, etc.).
1) Ipercolesterolemia non corretta dalla sola dieta e ipercolesterolemia poligenica
La tabella soprariportata definisce i criteri per l’ammissione dei pazienti alla terapia rimborsabile,
associando alla stratificazione del rischio il relativo target terapeutico ed, in funzione di entrambi la
proposta di trattamento rimborsabile.
Solo dopo tre mesi di dieta adeguatamente proposta al paziente ed eseguita in modo corretto, dopo
aver escluso le dislipidemia dovute ad altre patologie (ad esempio l’ipotiroidismo) si può valutare
l’inizio della terapia farmacologia. La terapia dovrebbe tuttavia essere intrapresa
contemporaneamente alla modifica dello stile di vita nei pazienti a rischio molto alto ( C-LDL > 70
mg/dL) e in quelli a rischio alto ( C-LDL > 100 mg/dL).
E’ inoltre RACCOMANDABILE, nell’ambito di ciascuna classe di farmaci, l’OPZIONE
TERAPEUTICA MENO COSTOSA.
Accanto a ciascun target terapeutico la nota 13 identifica il trattamento di prima scelta per la
terapia d’ingresso. E’ sempre necessario assicurare l’ottimizzazione del dosaggio della statina prima
di prendere in considerazione la sua sostituzione o la sua associazione.
L’impiego di medicinali di 2° ed eventualmente 3° livello può essere ammesso solo quando il
trattamento di 1° linea, a dosaggio adeguato e per un congruo periodo di tempo, si sia dimostrato
insufficiente al raggiungimento della riduzione attesa del LDL-C e/o della riduzione di almeno il
50% del colesterolo LDL, ovvero abbia indotto effetti collaterali.
Al fine dell’ appropriatezza prescrittiva, che tiene nel dovuto conto soprattutto il migliore
trattamento del paziente con l’obiettivo di prevenire gli eventi CV, sarà essenziale il monitoraggio
clinico al fine di poter documentare il momento e le cause che richiedano la sostituzione della
terapia o la terapia di associazione.
Per i pazienti con dislipidemia aterogenica (TG>200 mg/dL; HDL<34 mg/dL) e per quelli con
ipertrogliceridemia i farmaci di seconda linea da somministrare in associazione alle statine sono i
fibrati. Tra questi il farmaco di prima scelta è il fenofibrato per la maggior sicurezza di uso nei
pazienti in terapia con statine; la combinazione di statie e gemfibrozil è invece associata ad un
aumentato rischio di miopatia.
La nota 13 ha riconsiderato, su aggiornate basi farmaco-terapeutiche, il ruolo dell’associazione tra
ezetimibe e statine; infatti l’ezetimibe è un farmaco che inibisce l’assorbimento del colesterolo e
che utilizzato in monoterapia, riduce i livelli di LDL-C dal 15 al 22% dei valori di base.
Mentre il ruolo dell’ezetimibe in monoterapia nei pazienti con elevati livelli di LDL-C è, perciò,
molto limitato, l’azione dell’ezetimibe è complementare a quella delle statine; infatti le statine che
riducono la biosintesi del colesterolo, tendono ad aumentare il suo assorbimento a livello
24
intestinale; l’ezetimibe che inibisce l’assorbimento intestinale di colesterolo tende ad aumentare la
sua biosintesi a livello epatico.
Per questo motivo, l’ezetimibe in associazione ad una statina può determinare una ulteriore
riduzione di LDL-C (indipendentemente dalla statina utilizzata e dalla sua posologia) del 15-20%.
Quindi, l’associazione tra ezetimibe e statine, sia in forma precostituita che estemporanea, è utile e
rimborsata dal SSN solo nei pazienti nei quali le statine a dose considerata ottimale non consentono
di raggiungere il target terapeutico.
Nei pazienti che siano intolleranti alle statine è altresì ammessa, a carico SSN, la monoterapia con
ezetimibe.
La seguente figura presenta l’entità della riduzione del C-LDL ottenibile con le diverse statine, ai
differenti dosaggi disponibili in commercio:
- i principi attivi più efficaci sono sulla sinistra del grafico
(A= atorvastatina F= fluvastatina P=pravastatina R=rosuvastatina S=simvastatina
L=lovastatina)
(grafico adattato dal documento del NHS Foundation Trust “guidelines on statin prescribing in the
prevention of cardiovascular disease, 2006)
25
Classificazione in base al livello di rischio
La classificazione dei pazienti in base al livello di rischio è redatta in accordo con le Linee Guida
dell’ESC/EAS per il trattamento della dislipidemia.
Il calcolo del rischio CV, secondo le carte del rischio sottoriportate, va effettuato SOLO per i
pazienti senza evidenza di malattia.
Sono di seguito specificati i livelli inclusivi per la definizione dei pazienti a rischio alto e molto
alto.
Livello di Rischio del Paziente
PAZIENTI CON RISCHIO ALTO
Classificazione dei pazienti
pazienti che presentano 5%<score<10%
pazienti con dislipidemie familiari
pazienti con ipertensione severa
pazienti diabetici senza fattori di rischio CV/danno d’organo
2
pazienti con IRC moderata (FG 30-59 ml/min/1,73 m )
26
PAZIENTI
CON
MOLTO ALTO
RISCHIO
pazienti che presentano score> = a 10%
pazienti con Malattia coronaria (CHD)
stroke ischemico
arteropatie periferiche (PAD)
pregresso infarto
bypass- aorto-coronarico
pazienti diabetici con 1 o + fattori di rischio CV e/o markers di danno d’organo (es.
microalbimunuria)
pazienti con IRC grave (FG 15-29 ml/min/1,73 m2)
Particolari categorie di pazienti
¾ Pazienti di età >65 anni:
in accordo alle raccomandazioni delle linee guida, in considerazione dei risultati dello studio
PROSPER, nonché delle metanalisi in cui è stata valutata l’efficacia delle statine nei pazienti
anziani, il trattamento con farmaci ipolipemizzanti nei pazienti di età >65 anni con aumentato
rischio cardiovascolare è da considerarsi rimborsabile dal SSN. La rimborsabilità si intende estesa,
in prevenzione primaria, fino agli 80 anni. Oltre tale età, invece, non esistono evidenze sufficienti a
sostegno dell’opportunità del trattamento. Nei pazienti con età >65 anni ma con evidenza di
malattia coronaria, valvolare o diabete mellito la rimborsabilità dei farmaci ipolipemizzanti è
a carico del SSN per definizione, dovendosi considerare questi pazienti in prevenzione
secondaria.
¾ Pazienti diabetici:
in questa tipologia di pazienti le LDL sono impoverite in colesterolo ed arricchite in trigliceridi;
pertanto il dosaggio del colesterolo LDL non fornisce un’adeguata informazione sul suo reale
valore e quindi anche sul target terapeutico (TT) che deve essere raggiunto. In questi pazienti
dovrebbe quindi essere considerato anche il dosaggio dell’ApoB sia per stabilire il momento di
inizio della terapia, sia per quanto riguarda il TT da raggiungere( < o =80 mg/dl nei pazienti
diabetici). L’ApoB infatti è indicativo del numero di particelle circolanti, dato che ogni particella di
LDL contiene una molecola di ApoB. Il dosaggio di ApoB sarebbe utile anche nei soggetti con
sindrome metabolica e nei pazienti con insufficienza renale cronica. Il colesterolo non HDL, inoltre,
la cui determinazione può essere utile se non è possibile il dosaggio dell’apoB, si calcola facilmente
dal colesterolo totale (TC) meno HDL-C.
¾ Pazienti con isolate ipetrigliceridemie:
anche isolati livelli elevati di TG costituiscono un fattore di rischio. Recenti metanalisi hanno
dimostrato che l’aumento dei trigliceridi aumenta il rischio CV anche dopo aggiustamento per le
variabili interferenti, incluso il colesterolo HDL. Le ragioni del rischio associate ad una
trigliceridemia >150 mg/dl sono verosimilmente da attribuire a 2 fattori: 1)persistenza in circolo di
lp remnants post/prandiali ad alta potenzialità aterogena per l’elevato contenuto in colesterolo e
captazione da parte dei macrofagi; 2) modificazioni compositive che inducono sulle altre lp in
particolare sulle LDL.
Altre categorie di pazienti a rischio sono le seguenti:
¾ Pazienti con livelli di Lp(a)> 50 mg/dL
¾ Pazienti con HDL basse (<40 mg nei M e 50 nelle F).
Si consideri che più del 50% dei pazienti con coronaropatia documentata ha bassi livelli di HDL.
2) Dislipidemie familiari
Le dislipidemie familiari sono malattie su base genetica caratterizzate da elevati livelli di alcune
frazioni lipidiche plasmatiche e, spesso da una grave e precoce insorgenza di malattie CV.
Le dislipidemie erano classicamente distinte secondo la classificazione di Frederickson, basata
sull’individuazione delle frazioni lipoproteiche aumentate; questa classificazione è oggi in parte
superata da una classificazione genotipica, basata sull’identificazione delle alterazioni geniche
responsabili.
27
Ad oggi non sono tuttavia definiti criteri internazionali consolidati per la diagnosi molecolare di
tutte le principali dislipidemie familiari e l’applicabilità clinica pratica di tali criteri è comunque
limitata: il loro riconoscimento va quindi effettuato impiegando algoritmi diagnostici che si basano
sulla combinazione di criteri biochimici, clinici ed anamnestici. E’ essenziale per la diagnosi di
dislipidemia familiare escludere preliminarmente tutte le forme di iperlipidemia secondaria o da
farmaci.
Tra le dislipidemia familiari che più frequentemente si associano ad un rischio aumentato di
cardiopatia ischemia prematura, vanno ricordate le ipercolesterolemie familiari autosomiche
dominanti (ADH1, ADH2, ADH3) e recessive, l’iperlipidemia familiare combinata (FCH), la
disbetalipoproteinemia e le gravi iperchilomicronemie / ipertrigliceridemie.
In tutti questi pazienti l’obiettivo primario della terapia è di portare la colesterolemia a valori più
bassi possibile.
Rimandando alle Linee Guida ESC/EAS per una descrizione più dettagliata dei criteri diagnostici,
ai fini dell’appropriatezza prescrittivi dei medicinali in Nota 13, si riportano di seguito i principali
criteri clinici per la diagnosi delle forme familiari più comuni:
¾ Ipercolesterolemia familiare monogenica, o FH
Malattia genetica (con prevalenza nel nostro Paese intorno ad 1:500) frequentemente dovuta a
mutazioni del gene che codifica il recettore delle LDL. Benché una diagnosi certa sia ottenibile
solamente mediante metodiche di analisi molecolare, questa dislipidemia, nella pratica clinica, può
essere diagnosticata con ragionevole certezza mediante un complesso di criteri biochimici, clinici
ed anamnestici. I cardini di questi criteri, sostanzialmente condivisi da tutti gli algoritmi diagnostici
proposti, includono:
• colesterolemia LDL superiore a 190 mg/dL più
• trasmissione verticale della malattia, documentata dalla presenza di analoga alterazione
biochimica nei familiari del probando.
In assenza di informazioni sul profilo lipidico dei familiari il sospetto è molto forte se insieme alla
colesterolemia LDL superiore a 190 mg/dL si osservano:
• presenza di xantomatosi tendinea nel probando
oppure
• un’anamnesi positiva per cardiopatia ischemica precoce (prima dei 55 anni negli uomini,
prima dei 60 nelle donne) nel probando o nei familiari di I e II grado (nonni, genitori,
fratelli) o la presenza di grave ipercolesterolemia in figli in età prepubere.
Dati recenti suggeriscono che un appropriato trattamento dei pazienti con ipercolesterolemia
familiare conduce ad un sostanziale abbattimento del loro eccesso di rischio cardiovascolare.
¾ Iperlipidemia combinata familiare, o FCH
Questa malattia (con prevalenza nel nostro Paese intorno ad 1-2:100) è caratterizzata da una
importante variabilità
fenotipica ed è collegata a numerose variazioni genetiche, con meccanismi fisiopatologici
apparentemente legati ad un’iperproduzione di apo B-100, e quindi delle VLDL.
I criteri diagnostici sui quali è presente un consenso sono:
• colesterolemia LDL superiore a 160 mg/dl e/o trigliceridemia superiore a 200 mg/dl più
• documentazione nei membri della stessa famiglia (I e II grado) di più casi di
ipercolesterolemia e/o ipertrigliceridemia (fenotipi multipli), spesso con variabilità
fenotipica nel tempo (passaggio da ipercolesterolemia ad ipertrigliceridemia, o a forme
miste).
In assenza di documentazione sui familiari, la dislipidemia familiare è fortemente sospetta in
presenza anamnestica o clinica o strumentale di arteriosclerosi precoce.
È indispensabile per la validità della diagnosi di iperlipidemia combinata familiare escludere le
famiglie in cui siano presenti unicamente ipercolesterolemia o ipertrigliceridemia.
¾ Disbetalipoproteinemia familiare
28
Patologia molto rara (con prevalenza nel nostro Paese intorno ad 1:10.000) che si manifesta in
soggetti omozigoti per l’isoforma E2 dell’apolipoproteina E. La patologia si manifesta in realtà
solamente in una piccola percentuale dei pazienti E2/E2, per motivi non ancora ben noti.
I criteri diagnostici includono:
• valori sia di colesterolemia che di trigliceridemia intorno ai 400-500 mg/dl
più
• presenza di larga banda beta, da fusione delle bande VLDL ed LDL, alla elettroforesi delle
lipoproteine.
La presenza di uno di questi fattori aumenta la validità della diagnosi:
• xantomi tuberosi,
• xantomi striati palmari (strie giallastre nelle pieghe interdigitali o sulla superficie palmare
delle mani, da considerare molto specifici).
3) Iperlipidemie in pazienti con insufficienza renale cronica (IRC)
Per il trattamento ipocolesterolemizzante dei pazienti con insufficienza renale (eGFR <
60ml/min/1,73 m2) è necessario prestare la massima attenzione alla scelta della terapia, a seconda
del grado di IR.
Le statine si sono dimostrate efficaci nel ridurre gli eventi vascolari in pazienti con IRC, di ridurre
la proteinuria e di rallentare la progressione della malattia renale.
Tutte le statine sono prevalentemente escrete attraverso il fegato nelle vie biliari e quindi con le feci
nell’intestino. Una parte minore (<13%) è eliminata per via renale, in % variabili a seconda della
statina.
Nei pazienti con IRC in stadio 5 (GFR < 15 ml/min o in trattamento sostitutivo della funzione
renale) le evidenze attuali, desunte dai pochi studi di intervento pubblicati, non sono favorevoli al
trattamento della dislipidemia. Il recente risultato dello studio AURORA, che valutava l’effetto di
rosuvastatina in una popolazione di pazienti con IRC allo stadio finale, ha dimostrato che, a fronte
di una riduzione del LDL-C, il trattamento con statina non era associato ad una riduzione dell’endpoint combinato di IMA, stroke e morte cardiovascolare.
4) Iperlipidemia indotte da farmaci (immunosoppressori, antiretrovirali e inibitori della
aromatasi)
Un incremento del colesterolo totale e delle frazioni a basso peso molecolare (LDL e VLVL), dei
TG e dell’apolipoproteina B sono stati riscontrati:
1. nel 60-80% dei pazienti sottoposti a trapianto di cuore e che ricevono una terapia
immunosoppressiva standard comprensiva di steroidi, ciclosporina e azatioprina,
2. nel 45% dei pazienti sottoposti a trapianto di fegato,
3. in una percentuale di pazienti sottoposti a trapianto di rene, che a seconda delle varie
casistiche considerate arriva fino al 60%.
Numerosi studi effettuati su campioni di popolazione di adeguata numerosità hanno consentito
di dimostrare la correlazione tra iperlipidemia e lo sviluppo di aterosclerosi e
conseguentemente di malattia cardiovascolare. L’iperlipidemia indotta dai farmaci
immunosoppressivi, inoltre, accelera lo sviluppo della cosiddetta GVC (graft coronary
vasculopathy), una forma di aterosclerosi coronarica accelerata che rappresenta la più comune
causa di morte tardiva post-trapianto di cuore e che si riscontra in questi pazienti con
un’incidenza annua pari al 10%.
Alla luce di questi dati nella pratica clinica l’utilizzo di farmaci ipolipemizzanti nei pazienti
sottoposti a trapianto di organo solido si è reso indispensabile laddove l’utilizzo di un regime
dietetico controllato a basso contenuto di colesterolo e la riduzione di eventuali ulteriori fattori di
rischio cardiovascolare modificabili non sia stata sufficiente per mantenere i valori di
colesterolemia entro i limiti consigliati e laddove non sia proponibile l’utilizzo di uno schema
alternativo di terapia antirigetto.
29
Nei pazienti con infezione da HIV, a seguito dell’introduzione della HAART (terapia antiretrovirale
di combinazione ad alta efficacia), è frequente l’insorgenza di dislipidemia indotta dai farmaci
antiretrovirali che, nel tempo, può contribuire ad un aumento dell’incidenza di eventi cardiovascolari, sviluppabili anche in giovane età.
Da studi di coorte prospettici, se pur non tutti concordi, emerge un rischio relativo di eventi
ischemici vascolari pari a circa 1.25 per anno con incremento progressivo e proporzionale alla
durata di esposizione alla terapia antiretrovirale. La prevalenza di dislipidemia nei pazienti HIV
positivi è variabile in rapporto al tipo di terapia antiretrovirale, comunque è intorno al 25% per la
colesterolemia e oltre il 30% per l’ipertrigliceridemia (indotta in particolare dall’interferone).
Alla luce di questi dati, nella pratica clinica l’utilizzo di farmaci ipolipemizzanti nei pazienti con
infezione da HIV in trattamento antiretrovirale si è reso necessario laddove la riduzione dei fattori
di rischio cardiovascolare “modificabili” non si riveli sufficiente e laddove, per motivi
clinici/virologici, non sia sostituibile alla terapia antiretrovirale in atto. In questi casi si possono
utilizzare statine di 2° livello.
Nei pazienti in trattamento con farmaci antiretrovirali il trattamento con simvastatina è
controindicato.
E’stato dimostrato che gli inibitori della aromatasi (anastrazolo, letrozolo ed examestane) possono
aumentare il livello del colesterolo serico in meno del 7% dei pazienti trattati. Poiché l’anastrozolo
a dosi molto elevate è un inibitore del CYP1A2, CYP3A4 e CYP2C8/9 e il letrozolo è un modesto
inibitore del CYP2C19, se tali inibitori delle aromatasi sono associati alla rosuvastatina, si può
osservare una ridotta attivazione o un ridotto metabolismo della statina stessa. Essendo la
pravastatina un debole induttore del CYP3A4 riduce i livelli plasmati dei succitati inibitori dell’
aromatasi.
Precisazioni sulla nota 13 AIFA:
In G.U. n.156 del 08/07/2014 è stata pubblicata una nuova modifica alla nota AIFA 13, in
vigore dal 9 luglio u.s.
In sintesi l’unica variante intervenuta rispetto alla versione del 26 marzo 2013 è relativa
all’estensione della rimborsabilità per tutte le molecole ipolipemizzanti alla particolare categoria dei
pazienti over 65 anni nella prevenzione primaria cardiovascolare (vedasi nell’estratto della G.U.
la pag. 73) nei quali la rimborsabilità SSN è prevista sino agli 80 anni. Oltre tale età non esistono
evidenze sufficienti a sostegno dell’opportunità del trattamento.
A seguito delle numerose modifiche introdotte dall’ultima versione della nota AIFA 13, si
riassumono le principali intervenute:
5. Inserimento della categoria di pazienti a rischio medio (115 mg/dL <LDL<130 mg/dL). La
categoria di rischio moderato, contenuta nelle linee guida ESC per il trattamento delle
dislipidemie è stata differenziata nelle 2 categorie RISCHIO MEDIO e RISCHIO
MODERATO. Nei pazienti a rischio medio il trattamento di 1° livello previsto è la
modifica dello stile di vita, applicata per almeno 6 mesi.
6. E’ eliminata la distinzione tra statine di 1° e 2° livello: ad eccezione dei pazienti affetti da
ipercolesterolemia familiare monogenica, la ROSUVASTATINA non è prevista nei
pazienti precedentemente mai trattati con statine (è ammesso solo l’UTILIZZO IN
SECONDA LINEA). Anche nei pazienti a rischio molto alto (LDL<70 mg/dL) l’eventuale
utilizzo di rosuvastatina deve avvenire a seguito di evidenza di effetti collaterali severi nei
primi 6 mesi di terapia con altre statine.
Poiché la modifica della nota AIFA ha effetto per tutti i pazienti in terapia, ne consegue che
quelli mai trattati con statine, entrati in terapia con rosuvastatina in prima linea, in
precedenza alla modifica della presente nota, DEVONO ESSERE RIVALUTATI alla luce
delle nuove limitazioni della nota.
30
7. I farmaci OMEGA 3-PUFA sono stati ESCLUSI dall’elenco dei farmaci utilizzabili a
carico del SSN per i pazienti (con dislipidemia non corretta dalla sola dieta e affetti da
dislipidemie poligeniche) in trattamento con statine che presentano HDL basse e/o
trigliceridi elevati. In tal caso i farmaci concedibili sono i FIBRATI. In particolare il
farmaco di prima scelta è il FENOFIBRATO, in quanto il gemfibrozil da’ maggior rischio di
miopatie.
8. I farmaci OMEGA 3-PUFA sono stati ESCLUSI dalla concedibilità per la seguente
indicazione: PREVENZIONE SECONDARIA del PAZIENTE con PREGRESSO
INFARTO MIOCARDICO (determina AIFA N. 50 del 28/02/2013, a seguito
dell’accoglimento del ricorso AIFA alla sospensiva del TAR Lazio). E’ CONFERMATA
invece
la
CONCEDIBILITA’
a
carico
SSN
per
le
indicazioni
IPERCHILOMICRONEMIE e GRAVI IPERTRIGLICERIDEMIE e nei pazienti con
INSUFFICIENZA RENALE moderata e grave, CON valori di TRIGLICERIDI > 500
mg/dL.
9. Nei pazienti con recente Sindrome Coronaria Acuta per la concedibilità dei farmaci
OMEGA 3-PUFA è applicabile la nota AIFA 94, sotto riportata.
NOTA 94
testo aggiornato alla Determinazione AIFA 22 novembre 2013, in vigore dal 6 dicembre 2013;
Ricovero per sindrome coronaria acuta con o senza
innalzamento del tratto ST (sindrome coronaria acuta SCASTE, sindrome coronaria acuta SCA-NSTE)
N3 PUFA (con contenuto
di EPA + DHA esteri
etilici 85% minimo, pari a
Sofferta sindrome coronaria acuta con o senza innalzamento
850 mg/g)
del tratto ST (sindrome coronaria acuta SCA-STE, sindrome
coronaria acuta SCA-NSTE) nei precedenti 90 giorni
Nei pazienti con SCA-STE è necessaria la presenza di:
•
Sopraslivellamento del tratto ST di almeno 0.1 mV in almeno 2 derivazioni contigue o
blocco di branca sinistra di recente (<24h) insorgenza
•
Alterazioni di biomarcatori indicativi di danno miocardio.
Nei pazienti con SCA-NSTE è necessaria la presenza di:
•
Alterazioni di biomarcatori indicativi di danno miocardio.
La durata del ciclo di trattamento a carico SSN è di:
9 12 mesi nei pazienti con frazione di eiezione alla dimissione ospedaliera >40%
9 18 mesi nei pazienti con frazione di eiezione alla dimissione ospedaliera <40%
La prevenzione della morte improvvisa nei pazienti con recenti SCA rappresenta un bisogno
terapeutico inevaso in quanto nessun trattamento raccomandato per questa condizione clinica si è
dimostrato in grado di ridurne la occorrenza nel periodo post-acuto.
31
Studi clinici hanno dimostrato che l’incidenza maggiore di morte improvvisa si concentra nei
primi12-18 mesi dopo un infarto miocardico e che l’incidenza di morte improvvisa è strettamente
correlata al grado di funzione ventricolare sinistra. Nei pazienti con scompenso cardiaco ed in quelli
con funzione ventricolare sinistra depressa tale incidenza è maggiore.
Evidenze disponibili
Studi condotti alla fine degli anni ’80 con farmaci antiaritmici di classe I° in pazienti con pregresso
IMA hanno dimostrato un aumento della mortalità correlato a tali farmaci. Gli studi condotti con
antiaritmici di classe III° non dimostrano una chiara efficacia sulla riduzione della mortalità totale
ed in parte tali risultati sono stati confutati dai dati dello studio VALIANT che ha dimostrato un
aumento di mortalità nei pazienti con pregresso IMA e ridotta funzione ventricolare che ricevevano
amiodarone.
Lo studio GISSI Prevenzione che ha verificato l’effetto degli N3-PUFA nei pazienti con un recente
infarto miocardico ha riscontrato una riduzione del 10% dell’end-point primario (cumulativo di
mortalità, infarto non fatale e stroke) nei pazienti che ricevevano N3-PUFA, tuttavia ciò non sembra
essere legato all’effetto su parametri quali lipidi o pressione arteriosa, bensì ad un effetto
antiaritmico diretto degli acidi grassi ( e quindi del contenuto EPA + DHA) sui cardiomiociti.
Studi con miscele di acidi grassi contenenti quantità differenti di EPA+DHA (nello studio GISSI è
stato valutato un contenuto minimo di 850mg/g) non hanno dimostrato effetti cardioprotettivi.
Poiché l’incidenza di morte improvvisa è influenzata dalla frazione di eiezione ed è maggiore nei
primi mesi dopo l’episodio acuto, la rimborsabilità è riconosciuta ai pazienti cui la terapia è
prescritta entro i primi 3 mesi e per una durata max di 18 mesi, in funzione della frazione di
eiezione rilevata.
J01 - ANTIBATTERICI AD USO SISTEMICO
Nel 2013 questa categoria farmacologica nel territorio dell’ASL di Lodi ha inciso per il 80% sul
totale di spesa dei farmaci antinfettivi (ATC liv.1 J), che rappresentano la sesta voce di criticità di
spesa sul territorio.
In questa classe farmacologica risultano disponibili sul mercato parecchi equivalenti.
L’erogabilità a carico del SSN è in fascia A ed in alcuni casi è sottoposta alle limitazioni delle note
AIFA 55 e 56, di seguito riportate.
NOTA 55 (ultima revisione da G.U. n. 238 del 13/10/2009)
PRINCIPIO ATTIVO
Antibiotici iniettabili per uso La prescrizione a carico del SSN è limitata alle seguenti
extra-ospedaliero:
condizioni:
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Ceftazidima *
Cefepime*
Mezlocillina
Piperacillina
Ampicilina + sulbactam
Piperacillina + tazobactam*
Amikacina
Gentamicina
Netilmicina
Tobramicina
•
trattamento iniettivo di infezioni gravi delle vie
respiratorie, delle vie urinarie, dei tessuti molli, intraaddominali, ostetrico-ginecologiche, ossee e articolari;
•
trattamento iniettivo delle infezioni causate da
microrganismi resistenti ai più comuni antibiotici,
particolarmente nei pazienti immunocompromessi.
* cfr evidenze disponibili
32
Ove possibile, va ricercata la diagnosi microbiologica, che consente una terapia mirata.
Tali farmaci non dovrebbero rappresentare di norma la prima scelta terapeutica, allo scopo di
prevenire l’insorgenza di ceppi resistenti sul territorio (ciò vale in particolare per gli antibiotici
sottolineati attivi verso Pseudomonas Aeruginosa).
Un utilizzo razionale degli antibiotici permette di preservare l’ambiente extra-ospedaliero dalla
diffusione delle resistenze batteriche tipiche dell’ospedale, garantendo il successo terapeutico in
caso di infezioni gravi, od in soggetti immunocompromessi, limitando l’induzione di meccanismi di
resistenza nei patogeni presenti in comunità.
NOTA 56 (ultima revisione da G.U. n. 150 del 30/06/2011)
PRINCIPIO ATTIVO
La prescrizione a carico del SSN è limitata:
1.
•
Antibiotici per continuità
ospedale-territorio
Aztreonam
Imipenem+cilastatina
Rifabutina
Teicoplanina
2.
al trattamento iniziato in ambito ospedaliero
La scelta di iniziare un trattamento ospedaliero con tali
farmaci dovrebbe essere riservata alle infezioni gravi e in
assenza di alternative terapeutiche. Ciò non impedisce, tuttavia,
dopo la diagnosi e l’inizio del trattamento, il mantenimento
della continuità assistenziale ospedale-territorio a carico del
SSN, ove fosse necessario proseguire la terapia a domicilio.
al trattamento iniziato dal Medico di Medicina Generale solo se
sostenuto da un’adeguata indagine microbiologica
•
Qualora il trattamento sia iniziato dal MMG è
subordinato alla documentata efficacia del farmaco e all’
assenza di alternative terapeutiche.
La limitazione della prescrivibilità all’ambito ospedaliero o da parte del medico di Medicina
Generale con il supporto di indagini microbiologiche è finalizzata al mantenimento dell’efficacia ed
alla contemporanea prevenzione dell’insorgenza di resistenza batterica ai principi attivi.
NOTA 92 (da GU n. 128 del 04/06/2012)
PRINCIPIO ATTIVO
La prescrizione e la dispensazione a carico del SSN, a seguito di ricetta
limitativa da parte di centri specializzati, Universitari e delle aziende
sanitarie, secondo modalità adottate dalle Regioni e dalle Province
autonome di Trento e Bolzano, è limitata alle seguenti condizioni:
Benzatilpenicillina
1.
2.
Profilassi della malattia reumatica in soggetti con infezioni delle
prime vie respiratorie sostenute da streptococchi del gruppo A.
Profilassi delle recidive della malattia reumatica.
Sifilide.
Evidenze disponibili
33
1. Malattia Reumatica (MR)
La malattia reumatica (MR) è una malattia infiammatoria acuta multisistemica che si manifesta
circa 1-5 settimane dopo un’infezione, generalmente una faringite, sostenuta dallo Streptococco βemolitico di gruppo A (Streptococcus pyogenes). La principale complicanza è legata all’eventuale
interessamento cardiaco che si verifica in circa il 30-80% dei soggetti con MR; inoltre circa il 60%
delle persone non trattate sviluppa una grave malattia cardiaca reumatica (Steer, 2009).
Per la profilassi primaria della malattia reumatica il trattamento antibiotico deve essere riservato ai
soggetti in cui sia ragionevolmente certa un’infezione delle prime vie respiratorie sostenuta da S.
Pyogenes, al fine di evitare l’uso inappropriato di antibiotici ed esporre i pazienti a rischi di
tossicità
in
assenza
di
evidenti
benefici.
Date le difficoltà di porre la diagnosi esclusivamente su base clinica e la non praticabilità di
effettuare esami colturali a tappeto, la decisione di iniziare o meno la terapia antibiotica deve essere
basata sul livello di probabilità di un’infezione da S. pyogenes. L’utilizzo dello score clinico di
McIsaac (McIsaac e coll, 1998), associato al test antigenico rapido (RAD) o all’esame colturale,
consente di guidare opportunamente il percorso diagnostico-terapeutico.
Criteri di McIsaac
Score
Temperatura>38°C
1
Assenza di tosse
1
Adenopatia dolente laterocervicale anteriore
1
Tumefazione o essudato tonsillare
1
Età 3-14 anni
1
Età 15-44 anni
0
Età ≥45 anni
-1
Totale
-1/5
Il punteggio ottenuto non consente di per sé di porre la diagnosi, ma indica la probabilità che
l’infezione sia sostenuta da S. pyogenes: tale evento è improbabile in caso di punteggio basso (0-1),
mentre in caso di punteggio elevato (4-5) la diagnosi di faringotonsillite streptococcica è molto più
probabile.
La diagnosi (e quindi la decisione di iniziare la terapia antibiotica) dovrebbe essere basata sui
seguenti elementi (Linea Guida Regione Toscana 2007; Di Mario e coll., 2008):
9 score clinico di McIsaac
9 RAD in caso di score ≥2
In caso di RAD negativo, esame colturale di conferma nelle seguenti condizioni:
9 score di McIsaac= 3-4, se esiste un alto sospetto di infezione streptococcica (più stretto
contatto con paziente infetto, o rash scarlattiniforme o periodo dell’anno con particolare
frequenza di infezione streptococcica);
9 score di McIsaac =5
La profilassi antibiotica della malattia reumatica va riservata solo ai casi in cui l’infezione da S.
piogene sia ragionevolmente certa (clinica + RAAD positivo, o clinica + esame colturale positivo o
score di McIsaac >5).
Indicazioni per l’uso della benzatilpenicillina nella profilassi delle recidive della malattia
reumatica
La profilassi secondaria è volta prevenire le recidive di malattia reumatica. La diagnosi di MR,
34
secondo i classici criteri di Jones (Jones, 1944), successivamente rivisitati (Special writing group,
1992), è basata sulla presenza di almeno 2 manifestazioni maggiori (cardite, artrite, interessamento
cutaneo, corea minor) oppure una manifestazione maggiore più 2 minori (febbre, alterazioni
ematochimiche, dolori articolari vaghi, isolamento dello streptococco nel tampone faringeo).
La profilassi secondaria si basa sulla somministrazione periodica di benzilpenicillina i.m. ai soggetti
che abbiano avuto un precedente episodio di MR, al fine di prevenire nuovi episodi di MR e ridurne
le complicanze cardiache. Il regime con maggiori evidenze di risultato è a tutt’oggi l’utilizzo di
benzilpenicillina per via i.m. (Gerber e coll., 2009; Manyemba e coll., 2009;). Relativamente alla
periodicità delle somministrazioni, è consigliato di ripetere la somministrazione ogni 4 settimane,
perché l'intervallo di sole 3 settimane non ha mostrato alcun vantaggio ed è eventualmente
consigliato solo nelle regioni ad elevata endemia (Lue, 1986; Lue e coll., 1994).
2.Sifilide
Le principali Linee-guida (French e coll., 2009; CDC MMWR, 2010; LG Italiane 2011)
considerano la Benzilpenicillina come trattamento di prima scelta, e regimi alternativi sono
consigliati solo in casi di accertata allergia alle penicilline o perché i dati disponibili non sono
sufficienti o perché il profilo di efficacia e tollerabilità non è ottimale. Inoltre, nei casi della sifilide
congenita o della sifilide in gravidanza, la Benzilpenicillina è l’unico trattamento di provata
efficacia, per cui, nei casi di allergia, si consiglia in primo luogo la desensibilizzazione alla
penicillina per poi procedere al trattamento opportuno.
Particolari avvertenze
Il trattamento con benzilpencillina può determinare un significativo rischio di manifestazioni
allergiche di varia gravità (eruzioni cutanee maculopapulari, dermatite esfoliativa, orticaria, reazioni
tipo malattia da siero con brividi, febbre, edema, artralgia e prostrazione; edema di Quincke;
eccezionalmente shock anafilattico). Il medico prescrittore deve informare i pazienti circa la
possibile comparsa di tali reazioni e circa le eventuali misure da adottare.
La somministrazione di benzilpenicillina benzatica nella formulazione di siringhe preriempite può
presentare difficoltà legate alla tendenza del farmaco ad addensarsi nella siringa; è pertanto
essenziale seguire scrupolosamente le istruzioni relative alla modalità di somministrazione.
M01 - ANTINFIAMMATORI E ANTIREUMATICI
La classe ATC liv. 1 M rappresenta a livello nazionale la 6° voce di spesa e la 9° voce di spesa a
livello regionale e nell’ASL di Lodi.
La principale voce di spesa a sua volta, è risultata riconducibile alle prescrizioni dei farmaci
appartenenti all’ATC liv.3 M01A (Farmaci antinfiammatori non sterioidei: FANS): inibitori di
pompa (A02BC), seguiti dall’ ATC liv.2 M05(Farmaci per il trattamento delle malattie delle ossa).
L’erogabilità in fascia A dei FANS è sottoposta alle limitazioni prescrittive della nota AIFA 66; di
cui è sotto riportato il testo:
NOTA 66 (ultima revisione da G.U. n.197 del 24/08/2012)
PRINCIPIO ATTIVO
FANS non selettivi:
aceclofenac;
acemetacina;
acido mefenamico;
La prescrizione dei farmaci non steroidei a carico del SSN è limitata a:
9 Artropatie su base connettivitica;
35
acido tiaprofenico;
amtolmetina guacile;
cinnoxicam;
dexibuprofene;
diclofenac;
diclofenac +
misoprostolo;
fentiazac;
flurbiprofene;
furprofene;
ibuprofene;
indometacina;
ketoprofene;
Lornoxicam;
meloxicam;
nabumetone;
naprossene;
oxaprozina;
piroxicam;
proglumetacina;
sulindac;
tenoxicam.
Inibitori selettivi Cox-2:
celecoxib;
etoricoxib;
nimesulide
9 Osteoartrosi in fase algica o infiammatoria;
9 Dolore neoplastico;
9 Attacco acuto di gotta.
Trattamento di breve durata del dolore acuto nell’ambito delle
patologie sopra descritte
Evidenze disponibili
Efficacia
Le differenze nell’attività antinfiammatoria dei vari FANS sono modeste, ma vi possono essere
considerevoli diversità nella risposta individuale del pazienteUn effetto analgesico si ottiene in
genere in una settimana, mentre per un effetto antinfiammatorio completo (anche dal punto di vista
clinico) servono spesso anche tre settimane. Se trascorso questo tempo non vi sono risultati, è bene
tentare con un altro farmaco.
Sicurezza
Tutti i FANS sono associati a tossicità gastrointestinale grave; il rischio maggiore è per gli anziani.
Tra gli inibitori non selettivi delle ciclossigenasi l’ibuprofene è il meglio tollerato; ketoprofene,
indometacina, naprossene e diclofenac hanno un rischio intermedio. Piroxicam e ketorolac hanno
dimostrato un maggior rischio gastrolesivo, per cui l’EMEA ne ha limitato l’uso (v. RCP dei due
prodotti).
Nella scelta della terapia:
9 preferire i FANS associati a un basso rischio di effetti gastrointestinali come l’ibuprofene,
9 iniziare la terapia con la dose più bassa efficace,
9 protrarre la terapia per il perido più breve possibile,
9 non utilizzare più di un FANS alla volta,
9 nel caso di trattamento a lungo termine, considerarne periodicamente la necessità.
Tutti i FANS sono controindicati nei soggetti con ulcera peptica (compresi gli inibitori selettivi
della ciclossigenasi 2).
36
L’inibizione selettiva della ciclossigenasi 2 può migliorare la tollerabilità gastrica, ma molti altri
fattori influiscono sulla tollerabilità gastrointestinale e questi, compresi gli effetti indesiderati,
dovrebbero essere valutati nella scelta di un dato FANS. Al momento della loro immissione in
commercio, i COXIB venivano indicati come antinfiammatori privi di rischio gastrointestinale. In
realtà, la revisione degli studi di registrazione (come il CLASS e il VIGOR) e successivi studi
pubblicati hanno dimostrato che la gastrolesività era solo lievemente diminuita rispetto ai FANS
non selettivi, ed è emerso un aumento di rischio cardiovascolare.
Alla luce dei recenti dubbi sul profilo di sicurezza cardiovascolare, gli inibitori selettivi della
ciclossigenasi 2 dovrebbero essere preferiti ai FANS non selettivi solo se vi è un’indicazione
specifica (per esempio in caso di rischio molto elevato di ulcera, perforazione o sanguinamento
gastrointestinale) e comunque soltanto dopo un’attenta valutazione del rischio cardiovascolare.
A dosi elevate e nel trattamento a lungo termine, i FANS non selettivi potrebbero comportare un
lieve aumento del rischio di eventi trombotici (come infarto miocardico e ictus). Il diclofenac e
l’etoricoxib aumentano il rischio trombotico, mentre il naprossene è associato a un rischio inferiore
La combinazione di FANS e acido acetilsalicilico a basso dosaggio aumenta il rischio di effetti
gastrointestinali; tale associazione deve essere utilizzata solo se è assolutamente necessaria e il
paziente è monitorato
Particolari avvertenze
I FANS devono essere utilizzati con cautela negli anziani, durante la gravidanza, l’allattamento e
nei difetti della coagulazione. Nei soggetti con insufficienza renale, i FANS devono essere utilizzati
con cautela, somministrando la dose minima possibile e controllando la funzionalità renale.
Vari FANS possono avere un effetto epatotossico, in particolare nimesulide.
Tutti i FANS sono controindicati nello scompenso cardiaco grave.
Nimesulide è stata recentemente riesaminata dall’EMA dopo pubblicazioni riguardanti casi di
insufficienza epatica fulminante. Dalla valutazione si è concluso che i benefici delle formulazioni
sistemiche di nimesulide sono ancora superiori ai rischi, purché l’uso sia circoscritto alle condizioni
in acuto
In sintesi nimesulide va prescritta esclusivamente per il trattamento di seconda linea ed è indicata
soltanto nel trattamento del dolore acuto.
In particolare, a seguito di una raccomandazione EMA del settembre 2007 sulla limitazione d’uso
di Nimesulide, AIFA ne ha modificato le modalità di di prescrizione e dispensazione, a seguito di
redazione di ricetta non ripetibile (RNR) e limitazione alla dispensazione di una sola confezione,
per un trattamento non superiore ai 15 giorni, in relazione al rischio di epatotossicità (v. Nota
AIFA del 18/10/2007).
Anche in assenza di provvedimenti specifici che vietano una prescrizione di 2 confezioni da 30
unità posologiche, le evidenze disponibili e tutte le raccomandazioni emanate dalle autorità
regolatorie devono portare a comportamenti prudenziali limitando la terapia a 15 giorni. Ciò
premesso il farmacista può evadere parzialmente la prescrizione fornendo al paziente una sola
confezione e trattenendo la ricetta.
Ne consegue che sarà rimborsata una sola confezione da parte della ASL in caso di prescrizione
SSN con nota 66.
M05 - FARMACI PER IL TRATTAMENTO DELLE MALATTIE DELLE OSSA
L’erogabilità in fascia A dei farmaci che agiscono sulla struttura ossea e sui processi di
mineralizzazione sottostanno alle limitazioni delle note AIFA 42 e 79.
37
Qui di seguito sono riportati i testi delle citate note AIFA.
NOTA 42 (ultima revisione da G.U. n.238 del 13/10/2009)
PRINCIPIO ATTIVO
La prescrizione a carico del SSN è limitata a:
Acido etidronico
Acido clodronico
9 Morbo di Paget
Trattamento delle lesioni osteolitiche da metastasi osee e del mieloma
multiplo
Evidenze disponibili
L’acido clodronico agisce non solo mediante l’inibizione dell’attività degli osteoclasti, ma anche
tramite una riduzione diretta delle cellule tumorali dell’osso con meccanismi ancora da chiarire, sia
di tipo indiretto (alterazioni del microambiente dell’osso) sia di tipo diretto (apoptosi delle cellule
tumorali, oltre che degli osteoclasti).
L’etidronato, somministrato ciclicamente per via orale, non ha dimostrato nei trial clinici controllati
risultati univoci per il trattamento dell’osteoporosi post-menopausale.
Particolari avvertenze
L’uso dei bifosfonati è stato associato alla comparsa di osteonecrosi della mandibola e della
mascella in pazienti oncologici e con osteoporosi. Di recente, l’Advisory Committee dell’FDA ha
pubblicato un warning circa l’eventuale insorgenza di dolore severo, talora disabilitante, a livello
osseo, articolare o muscolare associato all’assunzione di bifosfonati. Tale sintomatologia differisce
dalla sindrome acuta simil-influenzale (acute-phase reaction, APR) caratterizzata da febbre,
raffreddore, dolore osseo, artralgia e mialgia che comunemente si osserva in seguito a
somministrazione endovenosa dei bifosfonati iniettabili.
NOTA 79 (Ultima revisione da G.U. n. 137 del 15/06/2011)
PRINCIPIO ATTIVO
ac. alendronico,
La prescrizione a carico del SSN è limitata alle seguenti
condizioni di rischio:
ac. risedronico,
ac. alendronico + vitamina D3
ac. alendronico,
ac. alendronico + vitamina D3,
ac. risedronico,
9 soggetti di età superiore a 50 anni in cui sia previsto un
trattamento > 3 mesi con dosi > 5 mg/die di prednisone
o dosi equivalenti di altri corticosteroidi
9 soggetti con pregresse fratture osteoporotiche vertebrali
o di femore
9 soggetti di età superiore a 50 anni con valori di T-score
della BMD femorale o ultrasonografica del calcagno < 4 (o < -5 per ultrasuoni falangi)
9 soggetti di età superiore a 50 anni con valori di T-score
della BMD femorale o ultrasonografica del calcagno < 38
ac. ibandronico, raloxifene,
bazedoxifene,
ranelato di stronzio (#)
(#)I medicinali a base di anelato di
stronzio (Osseor, Protelos) sono
soggetti a ricetta medica limitativa
(RRL), a cura dei medici specialisti
reumatologi,
internisti,
geriatri,
endocrinologi dei Centri ospedalieri,
pubblici e privati accreditati.
Teriparatide
La nota si applica su diagnosi e
piano terapeutico, della durata di 6
mesi prolungabile di ulteriori
periodi di 6 mesi per non più di altre
tre volte (per un totale complessivo
di 24 mesi), di centri specializzati,
Universitari o delle Aziende
Sanitarie, individuate dalle Regioni
e dalle Province autonome di Trento
e Bolzano
3 (o < - 4 per ultrasuoni falangi) e con almeno uno dei
seguenti fattori di rischio aggiuntivi:
9
storia familiare di fratture vertebrali e/o
di femore
9
artrite reumatoide e altre connettiviti
9
pregressa frattura osteoporotica al polso
9
menopausa prima 45 anni di età
9
terapia cortisonica cronica
9 soggetti che incorrono in una nuova frattura vertebrale
moderata-severa o in una frattura di femore in corso di
trattamento con uno degli altri farmaci della nota 79 da
almeno un anno per una pregressa frattura vertebrale
moderata-severa o una frattura di femore
9 soggetti, anche se in precedenza mai trattati con gli altri
farmaci della nota 79 che si presentano
cumulativamente con 3 o più pregresse fratture
vertebrali severe o di femore o con 2 fratture vertebrali
severe ed una frattura femorale prossimale.
9 soggetti di età superiore a 50 anni in trattamento da più
di 12 mesi con dosi > 5 mg/die di prednisone o dosi
equivalenti di altri corticosteroidi e che si presentano
con una frattura vertebrale severa o due fratture
vertebrali moderate.
Denosumab (PROLIA) (*)
(*) Tale farmaco è sottoposto a
monitoraggio intensivo AIFA per
l’indicazione della nota 79, a fianco
riportata ed è soggetto a prescrizione
medica limitativa (RNRL), da rinnovare
di volta in volta, vendibile al pubblico
su prescrizione di centri ospedalieri o
specialisti
internista,
ortopedico,
reumatologo,
fisiatra,
geriatra,
endocrinologo, ginecologo.
9 trattamento dell’osteoporosi in donne in postmenopausa ad aumentato rischio di fratture vertebrali,
non vertebrali e di femore.
Evidenze disponibili
Prima di avviare la terapia con i farmaci sopraindicati, in tutte le indicazioni è raccomandato un
adeguato apporto di calcio e vitamina D, ricorrendo, ove dieta ed esposizione solari siano
39
inadeguati, a supplementi con sali di calcio e vitamina D3 (e non ai suoi metaboliti idrossilati). La
prevenzione delle fratture osteoporotiche deve anche prevedere un adeguato esercizio fisico, la
sospensione del fumo e la eliminazione di condizioni ambientali ed individuali favorenti i traumi.
Considerare che tutti principi attivi non sono privi di effetti collaterali per cui va attentamente
valutato il rapporto rischio/beneficio, considerando anche gli aspetti farmaco-economici. Ciò vale
particolarmente per teriparatide che deve essere riservata, nel rispetto della nota AIFA, ai pazienti
più gravi, a maggior rischio di fratture.
I pazienti con pregresse fratture osteoporotiche sono quelli più a rischio di ulteriori fratture (> 20%
a 10 anni).
Una condizione di rischio analoga è stata anche documentata per i pazienti ultra-cinquatenni in
trattamento cortisonico cronico. La documentazione di efficacia nell’osteoporosi cortisonica per
alcuni farmaci giustifica l’estensione della Nota 79 a donne e uomini in trattamento con dosi medioelevate di corticosteroidi. L'esposizione ai corticosteroidi in grado di aumentare in maniera
clinicamente rilevante il rischio di fratture osteoporotiche, è generalmente stimata in 7,5 mg/die o
più di prednisone o equivalenti.
Va ricordato che in soggetti anziani per la prevenzione delle fratture di femore sono disponibili più
solide documentazioni di efficacia con la correzione dell’apporto di vitamina D. E’ stato
documentato che la carenza di vitamina D vanifica del tutto l’effetto dei farmaci per il trattamento
dell’osteoporosi.
Tra le forme severe di osteoporosi va inclusa anche la Osteogenesi Imperfetta. Le forme severe di
osteoporosi idiopatica ad esordio giovanile sono assimilabili alla Osteogenesi Imperfetta. Il
neridronato è l’unico farmaco con indicazione e prescrivibilità a carico del SSN per questa
patologia.
L’associazione dei farmaci della nota è potenzialmente pericolosa e va evitata.
Per l’applicazione della Nota 79, la valutazione della massa ossea con tecnica DXA o ad ultrasuoni
deve essere fatta presso strutture pubbliche o convenzionate con il SSN.
N06 - PSICOANALETTICI
I farmaci ad azione sul sistema nervoso centrale rappresentano la terza classe in termini di criticità
di spesa nel territorio dell’ASL.
Le molecole appartenenti all’ATC liv.3 N06A – antidepressivi rappresentano in termini percentuali
la principale voce di spesa totale riferita all’ATC N06 - psicoanalettici. Segue la classe ATC N06Dfarmaci attivi nelle demenze.
N06A- Antidepressivi
Nella terapia farmacologica della depressione vengono impiegate numerose classi di farmaci
antidepressivi:
Antidepressivi triciclici (ADT):
• ad attività prevalentemente 5HTergica (Clomipramina, Imipramina)
• ad attività prevalentemente N.adrenergica (Desipramina, Maprotilina,
Nortriptilina)
• ad attività non selettiva (Amitriptilina, Dosulepina, Trimipramina)
Inibitori delle monoamino ossidasi (IMAO):
40
•
Irreversibili (Tranilcipromina, Fenelzina)
Inibitori selettivi della ricaptazione della 5HT (SSRI):
• Citalopram, Escitalopram, Fluoxetina, Fluvoxamina, Paroxetina, Sertralina
Inibitori selettivi della ricaptazione della 5HT e NA (SNRI):
• Venlafaxina, Duloxetina
Inibitori selettivi della ricaptazione della NA (NaRI):
• Reboxetina
Antidepressivi noradrenergici e serotoninergici (NaSSA):
• Mirtazapina
Inibitori della ricaptazione della NA e della DA:
• Bupropione
Antidepressivi ad attività 5-HTergica mista:
• Fenilpiperazine: Trazodone.
La scelta del farmaco deve basarsi sulle necessità individuali del paziente, tenendo conto delle
malattie concomitanti, delle terapie già in atto, del rischio di suicidio e della risposta a trattamenti
antidepressivi precedenti. Gli ADT e gli SSRI sono in genere preferiti poiché gli IMAO possono
essere meno efficaci e hanno interazioni pericolose con alimenti e altri farmaci. Per buona parte di
esse è disponibile il farmaco equivalente e quelle erogate in classe A non sono sottoposte alle
limitazioni delle note AIFA.
N06D- Antidemenza
I farmaci attivi sulle demenze sono sotto posti alle limitazioni prescrittive della nota AIFA 85:
NOTA 85 (ultima revisione da G.U. n°238 del 13/10/2009)
PRINCIPIO ATTIVO
Donepezil
Rivastigmina
Galantamina
Memantina
La prescrizione a carico del SSN, su diagnosi e piano terapeutico delle
Unità di Valutazione Alzheimer (UVA), individuate dalle Regioni e
dalle Province Autonome di Trento e Bolzano, è limitata a pazienti con
malattia di Alzheimer:
di grado lieve, con MMSE tra 21 e 26
donepezil, rivastigmina, galantamina
o
di grado moderato, con MMSE tra 10 e 20
donepezil, rivastigmina, galantamina, memantina
o
Alle UVA è affidato il compito di effettuare o, eventualmente, confermare una diagnosi precedente
e di stabilire il grado di severità in accordo alla scala MMSE.
41
Il piano terapeutico deve essere formulato sulla base della diagnosi iniziale di probabile demenza di
Alzheimer di grado lieve-moderato.
La risposta clinica dovrà essere monitorata ad intervalli regolari dall’inizio della terapia:
•
•
•
a 1 mese, per la valutazione degli effetti collaterali e per l’aggiustamento del piano
terapeutico
a 3 mesi, per una prima valutazione della risposta e per il monitoraggio della tollerabilità: la
rimborsabilità del trattamento oltre i 3 mesi deve basarsi sul non peggioramento dello stato
cognitivo del paziente valutato tramite MMSE ed esame clinico
ogni 6 mesi per successive valutazioni della risposta e della tollerabilità.
42