Articolo originale
Vol. 96, N. 7-8, Luglio-Agosto 2005
Pagg. 352-356
Alta prevalenza di disfunzioni della tiroide
nell’iperaldosteronismo primario
Chiara Santori1, Claudio Di Veroli2, Francesca Di Lazzaro1, Chiara Caliumi1,
Luigi Petramala1, Dario Cotesta1, Monica Iorio1, Valentina Serra1, Massimiliano Celi1,
Emilio D’Erasmo1, Claudio Letizia1
Riassunto. L’iperaldosteronismo primario si può associare ad altre endocrinopatie, tra
cui il feocromocitoma, la sindrome di Cushing, l’iperprolattinemia, l’iperparatiroidismo
primitivo e ad una sindrome endocrina multipla. Inoltre sono state segnalate alcuni associazioni tra iperaldosteronismo primario e patologie della tiroide. Scopo del nostro studio è stato quello di valutare la prevalenza di alcune patologie della tiroide in una serie
consecutiva di pazienti affetti da iperaldosteronismo primario. Sono stati studiati 105
consecutivi pazienti affetti da iperaldosteronismo primario, 43 (40,95%) con adenoma surrenalico e 62 (59,05%) con iperplasia bilaterale corticosurrenalica. Come gruppo di controllo sono stati arruolati 223 pazienti affetti da ipertensione arteriosa essenziale. In tutti i pazienti è stata valutata la funzionalità tiroidea (FT3, FT4, TSH), la ricerca di anticorpi anti-tiroide (AbTPO, AbTG) e, talora, è stata effettuata l’ecografia tiroidea per
studiare la morfologia ghiandolare. I risultati del nostro studio rivelano che le disfunzioni tiroidee sono presenti nel 28,6% dei pazienti affetti da iperaldosteronismo primario e
nel 16,6% degli ipertesi essenziali, con una differenza statisticamente significativa
(χ2=0,012). L’associazione tra iperaldosteronismo primario e patologia tiroidea non è attualmente del tutto nota, ma si può ipotizzare che esistano meccanismi patogenetici comuni tra cui uno sbilanciamento di vari fattori di crescita. Ulteriori ricerche, tuttavia, dovranno essere svolte al fine di confermare i dati del nostro studio.
Parole chiave. Gozzo nodulare, iperaldosteronismo primario, ipertensione arteriosa
essenziale, ipertiroidismo, tireopatie, tiroidite, tumori della tiroide.
Summary. High prevalence of thyroid disfunction in primary hyperaldosteronism.
Primary hyperaldosteronism is associated with other endocrinology pathologies, like
pheochromocytoma, Cushing’s syndrome, hyperprolattinemia, primary hyperparathyroidism and a type of multiple endocrine neoplasia. Futhermore, association between hyperaldosteronism and thyroid diseases were already pointed out. Aim of the study was to
value the prevalence of some thyroid diseases in a series of patients with primary hyperaldosteronism. We studied 105 consecutive patients with primary hyperaldosteronism, 43 (40,95%) with adrenal adenoma, 62 (50,05%) with bilateral adrenal hyperplasia
and a control group of 223 patients with essential arterial hypertension. In all patients
we tested thyroid function (FT3, FT4, TSH), thyroid antibodies (AbTPO, AbTG) and,
sometimes, thyroid morphologhy by ultrasonography (US scan). The results of the study
show that thyroid disfunctions occur in 28,6% of patients with primary hyperaldosteronism and in 16,6% of patients with essential hypertension, with a statistically significative difference (χ2=0,012). At present, the relationship between primary hyperaldosteronism and thyroid diseases is unclare, but it can be hypothesized that there are common
pathogenetic mechanisms, like an imbalance between various growth factors. Further
studies are necessary to confirm the results of our study.
Key words. Essential arterial hypertension, hypertyroidism, nodular goiter, primary
hyperaldosteronism, thyroid diseases, thyroiditis, thyroid tumors.
1Day Hospital di Medicina Interna e dell’Ipertensione Arteriosa, Dipartimento di Scienze Cliniche; 2Dipartimento
di Terapia, Università La Sapienza, Roma.
Pervenuto il 31 marzo 2005.
C. Santori, et al.: Alta prevalenza di disfunzioni della tiroide nell’iperaldosteronismo primario
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Introduzione
L’iperaldosteronismo primario, descritto da Jeronne Conn per la prima volta nel 1955, rappresenta una sindrome caratterizzata da ipertensione
arteriosa ed ipopotassiemia sintomatica, corretta
dalla rimozione chirurgica di un adenoma corticosurrenalico1.
La prevalenza dell’iperaldosteronismo primario in pazienti ipertesi non selezionati è stimata inferiore all’1-3%2-5, mentre – quando vengono utilizzate come screening biochimico le determinazioni plasmatiche di aldosterone(PAC) ed attività
reninica (PRA) ed il loro rapporto – essa può raggiungere il 10-12%6,7.
Accanto a forme classiche (ipertensione arteriosa, ipopotassiemia, alcalosi metabolica) esistono
altre modalità di presentazione meno comuni di
iperaldosteronismo primario: forme asintomatiche, normo-potassiemiche ed anche normotensive.
La causa più frequente dell’iperaldosteronismo
primario è ancora rappresentata dall’adenoma
surrenalico (60-70%), che può essere singolo o presentarsi come quadro di adenomi multipli o microadenomatosi; nel 20-30% dei casi è presente
una iperplasia corticosurrenalica bilaterale (micro
o macronodulare).
Molto raro è il carcinoma aldosterone-secernente e l’iperaldosteronismo glucocorticoide-sopprimibile (GRA)6.
La diagnosi ambulatoriale di iperaldosteronismo primario si avvale del riscontro biochimico di
una PRA soppressa e non stimolabile, di un aumento del PAC, e di un rapporto PAC/PRA >40 8,9.
La diagnosi di laboratorio definitiva prevede l’esecuzione di test dinamici volti a verificare la mancata sopprimibilità dell’aldosterone plasmatico
(p.e. espansione rapida di volume con elettrolitica
PAC <7,5 ng/dl).
Nella maggior parte dei casi, pochi ed aspecifici sintomi accompagnano la sindrome da iperaldosteronismo primario; pazienti con ipopotassiemia
severa possono presentare polidipsia, poliuria pallida, intensa astenia e crampi muscolari fino alla
paralisi. L’ipertensione arteriosa, quasi sempre
presente, è generalmente moderata-grave e talora
resistente al trattamento farmacologico14.
In letteratura sono stati riportati casi in cui l’iperaldosteronismo primario si associava ad altre
patologie endocrine tra cui il feocromocitoma15, la
sindrome di Cushing12-14, l’iperparatiroidismo primitivo15,16, l’iperprolattinemia17 ed alla sindrome
endocrina multipla (MEN = Multiple Endocrine
Neoplasm)18,19. Recentemente abbiamo riportato
un particolare caso clinico, in un portatore eterozigote del gene del retinoblastoma (RB1), caratterizzato dalla presenza concomitante di un aldosteronoma, di un mielolipoma nello stesso surrene, di
un adenoma tiroideo tossico e di un microadenoma
ipofisario20.
Nonostante l’associazione tra iperaldosteronismo primario e malattie della tiroide sia stata riportata in letteratura21-23, a tutt’oggi non è del tutto chiarita la sua reale prevalenza in studi sistematici ed in grandi casistiche.
Scopo della nostra ricerca è stato quello di valutare in un’ampia casistica di pazienti affetti
da iperaldosteronismo primario, la prevalenza
di patologie tiroidee rispetto ad un gruppo di
pazienti affetti da ipertensione arteriosa essenziale.
Materiali e metodi
Sono stati studiati 105 consecutivi pazienti affetti da
iperaldosteronismo primario (46 maschi, 59 femmine;
età media 46,7±13 anni) venuti all’osservazione presso il
Day Hospital di Medicina Interna e dell’Ipertensione Arteriosa, Dipartimento di Scienze Cliniche dell’Università di Roma “La Sapienza”.
La diagnosi di iperaldosteronismo primario è stata
formulata sulla base del dosaggio della PRA e del PAC
basale, del relativo rapporto PAC/PRA in ortostatismo
(significativo se >40 ng / dl: ng / ml / h), test dinamici
(captopril 50 mg / os con prelievi basali e dopo 60 minuti per PRA, PAC), espansione rapida di volume: 2 litri di soluzione fisiologica allo 0,9% e valutazione di
PAC basale e dopo 4 ore (valore normale PAC <7,5
ng/dl).
In 43 pazienti (40,95%) l’iperaldosteronismo primario è stato determinato da un adenoma corticosurrenalico ed in 62 pazienti (59,04%) da una iperplasia bilaterale (iperaldosteronismo idiopatico).
La diagnosi di sede di iperaldosteronismo primario
da adenoma corticosurrenalico è stata posta sul riscontro radiologico (RMN e/o TC dell’ addome superiore) e
confermata in tutti i casi dall’esame istologico dopo
asportazione chirurgica della neoformazione.
La diagnosi di iperplasia surrenalica è stata effettuata dal riscontro di un aumento di volume delle ghiandole surrenaliche alla RMN e/o alla TC e, nel caso di evidenza di surreni normali, con la scintigrafia surrenalica
con iodio-norcolesterolo, basale ed in corso di soppressione con desametasone (DXM); in 6 casi si è ricorso al
sampling venoso surrenalico con la valutazione del gradiente di secrezione del PAC e del cortisolo basale ed in
corso di ACTH test.
In tutti i pazienti è stata valutata la funzionalità tiroidea (FT3, FT4, TSH), effettuata la ricerca degli anticorpi
anti-tiroide (anti-perossidasi-AbTPO ed anti-tireoglobulina-AbTG) e studiata la morfologia ghiandolare tiroidea
con un esame ecotomografico del collo (eventualmente integrato con esame scintigrafico della tiroide).
Come gruppo di controllo sono stati arruolati 223 pazienti affetti da ipertensione arteriosa essenziale (103
maschi, 120 femmine; età media 51,1±12,8 anni) a cui è
stato applicato lo stesso protocollo di studio per la funzionalità della ghiandola tiroidea.
I dati sono espressi come medie±deviazione standard. L’analisi statistica è stata effettuata usando il software SigmaStat (Jandal Corporation, USA). La prevalenza della patologia tiroidea nei 2 gruppi esaminati è
stata valutata con il test χ2. Un valore di p<0,05 è stato
considerato essere significativo.
Risultati
Nella tabella 1 (a pagina seguente) sono riportati i dati demografici dei due gruppi di pazienti presi in esame.
In 30/105 (28,6%) pazienti con iperaldosteronismo primario era presente una tireopatia rispetto a 37/223 (16,6%)
pazienti affetti da ipertensione arteriosa essenziale.
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Recenti Progressi in Medicina, 96, 7-8, 2005
Dei pazienti con iperaldosteronismo primario, 13
Tabella 1. - Dati demografici dei pazienti affetti da iperaldosteronismo primario
(43,3%) presentavano un
e di quelli con ipertensione arteriosa essenziale.
gozzo multinodulare, 9 (30%)
una tiroidite autoimmune, 3
(10%) un ipertiroidismo da
Ipertesi essenziali
Iperaldosteronismo primario
iperplasia tiroidea, 3 (10%)
un nodulo singolo tiroideo e
Totale
Adenoma Iperaldosteronismo
2 (6,7%) un carcinoma papilidiopatico
lifero (figura 1).
Nel gruppo degli ipertesi
Pazienti (n°)
223
105
43
62
essenziali, 17 (45,9%) presentavano un gozzo multiSesso (M/F)
103/120
46/59
14/29
32/30
nodulare, 12 (32,4%) una tiEtà media (anni)
51,1±12,8
46,7±13
46,9±13,8
46±12,5
roidite autoimmune, 3 casi
Patologia tiroidea 37 (16,6%)
30 (28,6%)
13
17
un ipertiroidismo (8,2%), 4
totale n° (%)
(10,8%) un nodulo tiroideo
singolo ed 1 (2,7%) un carcinoma midollare della tiroide (figura 2).
Inoltre, i 43 pazienti con iperaldosteronismo primaUtilizzando il test del χ2 abbiamo documentato che la
prevalenza della patologia tiroidea nei pazienti con iperrio da adenoma surrenalico mostravano, in 13 casi
aldosteronismo primario era statisticamente maggiore
(43,3%), la tireopatia rispetto ai 17 (56,6%) casi dei 62
(0,012) rispetto a quella riscontrata nei pazienti con
pazienti con iperaldosteronismo idiopatico da iperplaipertensione arteriosa essenziale (figura 3).
sia, nei quali veniva riscontrato un disordine tiroideo.
Figura 1. Tipi di patologia tiroidea nei pazienti con iperaldosteronismo primario.
Figura 2. Tipi di patologia tiroidea negli ipertesi essenziali.
χ2 = 0,0012
Figura 3. Prevalenza delle tireopatie nei pazienti con iperaldosteronismo primario ed in quelli con ipertensione essenziale.
C. Santori, et al.: Alta prevalenza di disfunzioni della tiroide nell’iperaldosteronismo primario
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Discussione
I risultati della nostra ricerca hanno rilevato
una maggiore prevalenza di disfunzioni tiroidee nei
pazienti con iperaldosteronismo primario rispetto a
pazienti affetti da ipertensione arteriosa essenziale.
In particolare, nell’ambito delle malattie della tiroide, abbiamo riscontrato una maggiore frequenza di
gozzo plurinodulare non tossico e di tiroidite cronica autoimmune.
Questi nostri dati concordano con quelli ottenuti da Armanini e coll.22, che hanno rilevato
un’alta prevalenza di anormalità morfologiche della tiroide (valutate ecograficamente) nei pazienti
con iperaldosteronismo primario (60% di tutti i casi) ed in particolare hanno evidenziato una presenza del gozzo nodulare non tossico.
L’associazione iperaldosteronismo primario e
malattie della tiroide sembra pertanto non essere
del tutto casuale e si può ipotizzare che alcuni comuni meccanismi patogenetici possano essere coinvolti.
L’interazione tra la tiroide e la ghiandola surrenalica è stata dimostrata da recenti studi nel
ratto, in cui, dopo aver indotto uno stato di ipotiroidismo, si assisteva ad una riduzione di peso dei
surreni e della concentrazione plasmatica di corticosterone; di contro una quantità eccessiva di ormoni tiroidei provocava un aumento di peso delle
ghiandole surrenaliche23. Sempre nel ratto, altri
studi hanno dimostrato che lo stato di ipotiroidismo si associa ad una riduzione della PRA ed un
aumento della concentrazione plasmatica di angiotensina e di PAC25,26.
Nell’uomo sono stati studiati pazienti con mixedema, dimostrando che una volta instaurata
un’adeguata terapia con tiroxina si assisteva ad
un aumento notevole della PRA e del PAC25,26.
Un altro dato da tener presente è che alcuni
casi possono essere inquadrati nella sindrome
MEN. Gozzi multinodulari non tossici sono infatti stati riportati nella sindrome MEN 1: noduli
tossici associati ad iperaldosteronismo primario
da adenoma, iperparatiroidismo ed iperprolattinemia18,20,27.
In ultimo, si può ipotizzare un coinvolgimento
di fattori in grado di stimolare sia la tiroide che la
glomerulosi surrenalica, determinando l’associazione iperaldosteronismo primario – tireopatia. A
tal riguardo, è stato dimostrato che una alterazione intracellulare con produzione di fattori di crescita, come il fibroblast growth factor (FGF), insulin-like growth factor 1 e 2 (IGF-1, IGF-2) e trasforming growth factor-β1 (TGFβ1), determina una
azione mitogena e di crescita cellulare attraverso
recettori con attività tirosinchinasica(trascrizione
di protoncogeni c-fos e c-jun) che modulano l’azione di ormoni della crescita e differenziazione della
corteccia surrenalica28.
È stato anche dimostrato che uno sbilanciamento dell’interazione di vari fattori di crescita(IGF1,FGF,TGFβ1) può favorire la replicazione cellulare nel gozzo plurinodulare non tossico29.
Conclusioni
Abbiamo rilevato una maggiore prevalenza di
tireopatie nei pazienti con iperaldosteronismo
primario rispetto ad una popolazione di controllo di ipertesi essenziali.
Ulteriori studi saranno necessari al fine di confermare o meno questi risultati con l’intento di
indicare nei pazienti con iperaldosteronismo
primario l’esecuzione di alcune indagini atte a
documentare la presenza o meno di una patologia tiroidea.
Ringraziamenti
Alla Banca di Credito Cooperativo di Roma per il contributo liberale alle ricerche sull’ipertensione primitiva e secondaria
di tipo endocrino ed al signor Giovanni Clemente per la preziosa attività tecnico-laboratoristica.
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Indirizzo per la corrispondenza:
Prof. Claudio Letizia
Policlinico Universitario Umberto I
Dipartimento di Scienze Cliniche
Viale del Policlinico, 155
00185 Roma
E-mail: [email protected]
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