Allegato I
Conclusioni scientifiche e motivi di rifiuto presentati dall’Agenzia europea per i
medicinali
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Conclusioni scientifiche e motivi per il rifiuto presentati dall’Agenzia europea per i
medicinali
Riassunto generale della valutazione scientifica di Xelianz
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Questioni qualitative
Xelianz si presenta sotto forma di compresse rivestite con film a rilascio immediate contenenti
rispettivamente 5 mg e 10 mg di tofacitinib (come tofanicitib citrate) come principio attivo.
Un approccio Quality by Design (QbD) è stato utilizzato per lo sviluppo del processo di produzione
della sostanza farmaceutica e lo sviluppo farmaceutico del farmaco. Studi di sviluppo approfonditi
sono stati condotti per entrambi.
Per il principio attivo il profilo di impurità è una caratteristica critica determinata sulla base della
storia del lotto e delle impurità tipicamente presenti nei lotti prodotti ; i motivi per la
qualificazione di due di loro non sono stati indicate nel dossier. Inoltre, la caratterizzazione delle
impurità PF-05198213 e PF-05211077 non era completa, in quanto i risultati del test di Ames,
effettuato in conformità con ICH Q3A, non erano stati indicate nel dossier.
I metodi analitici sono in generale sufficientemente descritti e validati. Tuttavia, non è stato
fornito un test semplice per l’identità chirale correlata alla purezza chirale della sostanza.
Il richiedente ha definite uno spazio di sviluppo per il prodotto finite che copre principalmente le
fasi di granulazione e frantumazione a secco.
Il richiedente ha richiesto il test di rilascio in tempo reale per il prodotto farmaceutico utilizzando il
metodo Near Infra-Red (NIR) per il saggio, l’uniformità delle unità di dosaggio e l’identità. Al
momento del parere c’erano dei problemi irrisolti relativi alla descrizione del metodo e al
mantenimento post-approvazione del metodo NIR proposto. I protocolli di gestione non sono stati
ultimati.
•
Aspetti relativi all’efficacia
Tofacitinib è un nuovo trattamento chimico con un meccanismo di azione differente da quello dei
prodotti già approvati per il trattamento dell’artrite reumatoide. Perciò potrebbe rappresentare
un’alternativa terapeutica per alcune categorie di pazienti. Oltre al suo meccanismo di azione, il
principale interesse risiede nella via di somministrazione orale, diversa rispetto alle sostanze
biologiche somministrate via SC o EV.
Sono stati forniti i dati dai cinque studi cardine a sostegno dell’efficacia clinica di tofacinib 5 mg e
10 mg per il trattamento dell’artrite reumatoide in diverse popolazioni di pazienti. Durante la
valutazione, per risolvere i timori per la sicurezza, il richiedente ha proposto di limitare la dose
giornaliera a 5 mg BID e l’indicazione a pazienti con risposta inadeguata ad almeno un farmaco
biologico antireumatico in grado di modificare l’attività della malattia (DMARD). Esaminando
congiuntamente i dati di questi studi, l’efficacia di tofacitinib non è ritenuta completamente
stabilita, in quanto risultati universalmente coerenti sono stati ottenuti solo per i miglioramenti dei
segni e dei sintomi (ACR 20) e della funzionalità fisica (HAQ-DI). I dati sull’impatto dell’attività
della malattia (che raggiunge un punteggio DAS28 <2,6) non sono persuasivi.
Non è stato possibile dimostrare un effetto benefico sul danno strutturale nella popolazione
bersaglio con la dose di 5 mg. Nello studio cardine (studi 1044) per lo studio dell’effetto sul danno
strutturale, l’endpoint primario (mTSS) ha raggiunto significatività statistica solo per la dose
superiore (10 mg) e non per la dose inferiore (5 mg). Inoltre, c’era il timore che i metodi statistici
impiegati per gestire i pazienti che avevano interrotto il trattamento randomizzato potessero
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sovrastimare l’effetto del trattamento.
I dati a supporto ricavati da un altro studio su pazienti naïve al MTX, dove l’efficacia sul danno
strutturale è stata dimostrata per entrambe le dosi di tofacitinib, non sono stati considerati
sufficienti dal CHMP per superare la mancata dimostrazione dell’efficacia sul danno strutturale
nella popolazione bersaglio proposta, a causa dell’incertezza sul fatto che I dati possano essere
estrapolati per la popolazione bersaglio come definite dalla suddetta indicazione.
Il CHMP ha pertanto concluso che l’efficacia clinica di tofacitinib è stata stabilita in maniera
insufficiente per l’indicazione e la posologia richieste nella popolazione di pazienti bersaglio.
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Questioni di sicurezza
In generale, I pazienti affetti da artrite reumatoide sono soggetti a un rischio maggiore di
infezione e di patologie cardiovascolari e sono caratterizzati da un tasso di mortalità superiore
rispetto agli adulti della popolazione generale. Questo è probabilmente dovuto all’alterazione di
entrambe le funzioni immunologiche (come conseguenza della malattia) nonché ad altri fattori,
inclusi i trattamenti per la condizione.
Il programma di sviluppo di tofacitinib ha fornito dati sulla sicurezza ricavati da quasi 5 000
soggetti, anche se i dati di follow-up a lungo termine sono limitati. Tofacitinib è tra i capostipiti
degli inibitori di JAK-1 e JAK-3 e in misura minore di JAK-2. JAK-3 è un componente integrale del
recettore delle citochine per la famiglia delle citochine di IL4, IL7, IL9, IL15 e IL21. I dati non
clinici hanno dimostrato un effetto altamente selettivo di tofacitinib sulla proliferazione e la
differenziazione delle cellule T. Insieme a un effetto farmacodinamico funzionale, le diminuzioni
delle cellule NK, CD8+ e CD4+ sono state osservate anche negli studi non clinici e questi effetti
non sono stati considerati completamente reversibili.
Nel programma di sviluppo di fase 3, si è verificata un’alta incidenza di infezioni gravi e infezioni
opportunistiche. Lo spettro di infezioni opportunistiche includeva Pneumocystis Carinii,
Criptococcus e CMV ed è stato considerate indicative di deficit dell’immunità cellulo-mediata. In
alcuni casi le infezioni erano associate a linfopenia significativa. Un’ulteriore valutazione di questi
eventi avversi è stata limitata ai dati sui sottogruppi linfocitari, in particolare i dati sui sottogruppi
delle cellule T non sono stati sistematicamente raccolti nel programma di sviluppo clinic, quindi
non è stato possibile effettuare una valutazione adeguata.
Inoltre, gli effetti funzionali di tofacitinib sul sistema immunitario non sono stati definiti
adeguatamente nel programma di sviluppo e il CHMP non è quindi stato rassicurato sull’adeguata
caratterizzazione dell’effetto farmacodinamico di tofacitinib nella popolazione di pazienti bersaglio.
Dato il meccanismo d’azione di tofacitinib e le risultanze precliniche, si sarebbe previsto un
impatto funzionale. Infine, la reversibilità dell’effetto farmacodinamico non è stata ritenuta
adeguatamente dimostrata.
Sulla base di queste incertezze e della gravità dei timori per la sicurezza, i rischi non sono stati
considerati gestibili nella prassi clinica. Il richiedente ha proposto un ampio studio sull’efficacia e
la sicurezza da svolgere nella fase successiva al rilascio dell’autorizzazione. Dato il meccanismo
d’azione di tofacitinib nonché i risultati degli studi clinici e di quelli non clinici, questo approccio
non è tuttavia ritenuto sufficiente per superare i difetti relativi alla mancanza di monitoraggio,
della valutazione della funzionalità del sistema immunitario e della valutazione della reversibilità
dell’effetto farmacodinamico, nel programma di sviluppo presentato a supporto della domanda di
autorizzazione all’immissione in commercio.
Altri aspetti preoccupanti in relazione al profilo di sicurezza sono correlati all’elevata incidenza di
perforazioni gastrointestinali nonché a un maggiore rischi di neoplasia, incluso il linfoma associato
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a EBV. Si è osservato un tasso di incidenza di neoplasia superiore negli studi di estensione a lungo
termine, con un aumento dei tassi tra il secondo e il terzo anno di trattamento. Anche la
probabilità che tofacitinib causi lesioni epatiche indotte dal farmaco non può essere esclusa, viste
le osservazioni di un paziente che rispondeva ai criteri di Hy senza alcuna ovvia spiegazione
alternativa. Tofacitinib induce anche un aumento del colesterolo LDL dose-dipendente con un
conseguente potenziale aumento del rischio cardiovascolare.
Complessivamente, a causa dei timori sulla sicurezza identificati e potenziali, si è ritenuto che i
profili di sicurezza di entrambe le dosi di tofacitinib (5 mg e 10 mg) siano stati caratterizzati in
maniera insufficiente e siano inaccettabili, preludendo l’uso sicuro del medicinale nella pratica
clinica.
Pertanto, il 25 aprile 2013, il CHMP ha concluso che il rapporto rischio-beneficio di Xeljanz è
negativo.
Il 14 aprile 2013 il CHMO ha concluso che Xeljanz non era approvabile per quanto riguarda la
seguente indicazione :
trattamento (con o senza metotrexato) dell’artrite reumatoide attiva (AR) da moderata a grave in
pazienti adulti che hanno manifestato una risposta inadeguata o sono intolleranti a una terapia
precedente con almeno un farmaco antireumatico modificante al malattia (DMARD). Tofacitinib può
essere somministrato in monoterapia in caso di intolleranza al MTX o quando il trattamento
continuato con MTX è inadeguato. È stato dimostrato che tofacitinib inibisce la progressione del
danno articolare misurato tramite radiografia e migliora la funzionalità fisica.
Sulla base dei seguenti motivi per il rifiuto dell’autorizzazione all’immissione in commercio:
•
l’evidenza di un effetto di tofacitinib sulla prevenzione del danno strutturale nella popolazione di
pazienti proposta (ovvero pazienti che hanno avuto una risposta inadeguata o sono intolleranti a
una terapia precedente con almeno un DMARD biologico) che usa la dose di 5 mg bid è
insufficiente. La rilevanza dell’effetto in questa popolazione non può essere sufficientemente
quantificata, considerando i dati limitati disponibili per la popolazione di pazienti proposta e le
preoccupazioni rispetto alla possibilità di estrapolare dai dati disponibili da altre popolazioni di
pazienti nel programma di sperimentazione clinica. Inoltre, c’era il timore che i metodi statistici
impiegati per gestire i pazienti che avevano interrotto il trattamento randomizzato potessero
sovrastimare gli effetti del trattamento.
•
Ci sono preoccupazioni significative e irrisolte riguardanti il numero di infezioni gravi e
opportunistiche osservate con tofacitinib negli studi clinici, che sono indicative di deficit
dell’immunità cellulo-mediata. Questi rischi sono correlati alla farmacologia primaria di questo
agente capostipite. Il programma di sviluppo clinico ha dei limiti poiché non ha definito
adeguatamente questi rischi; le informazioni pertinenti desunte dal programma tossicologico non
sono state seguite adeguatamente nel programma di sviluppo clinico, comportando incertezze
nella comprensione meccanicistica.
•
Il profilo di sicurezza generale e le incertezze relative alla sicurezza non sono accettabili, in
particolare l’incidenza e la gravità di infezioni, neoplasie, linfomi, perforazioni gastrointestinali,
aumenti degli enzimi epatici/lesione epatica indotta da farmaco e lipidi nonché rischi
cardiovascolari. Vi sono dati limitati sulla sicurezza nella popolazione di pazienti proposta e una
mancanza di rassicurazione sul fatto che i dati disponibili da altre popolazioni di pazienti nel
programma di sperimentazione clinica siano pienamente applicabili. Di conseguenza, vi sono
incertezze in merito alla rilevanza dei rischi e alla loro gestione nella pratica clinica, che non
sono compensati dai benefici del trattamento.
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Il 13 giungo 2013 il richiedente ha presentato il proprio motivo dettagliato per la richiesta di riesame
del parere del CHMP che raccomandava il rifiuto della concessione dell’autorizzazione all’immissione
in commercio.
Riassunto dei motivi del richiedente per il riesame :
il richiedente ha chiesto un riesame del parere del CHMP su Xeljanz, per rivalutare il rapporto
rischi/beneficio nel trattamento (in associazione con metotrexato (MTX)), dell’artrite reumatoide
attiva da moderata a grave in pazienti adulti che hanno manifestato una risposta inadeguata o che
sono stati intolleranti a una precedente terapia con almeno un DMARD biologico. Tofacitinib può
essere somministrato in monoterapia in caso di intolleranza al metotrexato o quando il trattamento
continuato con metotrexato è inadeguato. È stato dimostrato che tofacitinib riduce il tasso di
progressione del danno articolare misurato tramite radiografia e migliora la funzionalità fisica.
Il richiedente ha affrontato le seguenti questioni:
•
L’efficacia clinicamente significativa è stata dimostrata attraverso una varietà di endpoint e linee
di terapia che vanno dai pazienti naive (mai trattati in precedenza) al metotrexato ai pazienti
bDMARD IR.
•
L’efficacia nella prevenzione della progressione del danno strutturale è stata stabilita nelle
popolazioni naive al MTX (endpoint primario) e MTX-IR (endpoint secondari e analisi di
sensibilità).
•
L’ampiezza dell’effetto nella popolazione di terza linea è coerente con quella osservata con
rituximab in una popolazione di terza linea.
•
Il profilo di sicurezza di tofacitonib nella popolazione di terza linea è coerente con la popolazione
•
Il profilo di sicurezza di tofacitinib 5 mg BID è ben definito per un farmaco allo stadio precedente
complessiva.
l’autorizzazione. Questo profilo è noto tra gli operatori sanitari esperti nel trattamento di pazienti
con DMARD immunomodulatori e antinfiammatori e può essere gestito secondo il riassunto delle
caratteristiche del prodotto e il piano di gestione dei rischi proposti.
Il richiedente era del parere che tofacitinib 5 mg BID avrebbe quindi fornito un’opzione terapeutica
supplementare con una meccanismo di azione unico, una via di somministrazione orale, un’efficacia
comprovata e un profilo di sicurezza accettabile per I pazienti con AR attiva da moderata a grave che
avevano manifestato una risposta inadeguata o sono stati intolleranti a una precedente terapia con
almeno un bDMARD. Questi pazienti refrattari al trattamento necessitano di nuove opzioni di
trattamento con nuovi meccanismi di azione.
Il CHMP ha considerato quanto segue:
Il CHMP ha valutato tutti i motivi dettagliati per il riesame e le argomentazioni presentate dal
richiedente e ha considerato i punti di vista del PRAC (riunione del PRAC del 8-11 luglio 2013) e del
gruppo consultivo di esperti riunitosi il 15 luglio 2013.
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Posizione del CHMP sul motivo 1
Gli effetti a breve termine sul danno strutturale (studio controllato con placebo 1044) erano difficili
interpretare, poiché le stime degli effetti si basano fortemente sull’uso dell’estrapolazione lineare del
tasso di progressione da 3 mesi a 6 mesi per una gran parte del gruppo placebo, tanto per l’analisi
primaria (cambiamento nel mTSS) quanto nell’analisi del responder (“nessuna progressione
radiografica al sesto mese”). Da un punto di vista numerico, si può evincere che la progressione è
rallentata per i pazienti trattati con placebo dopo essere passati a tofacitinib, il che sostiene la sua
capacità di rallentare la progressione, e la rilevanza dell’effetto è incerta. L’effetto sembra essere
grossolanamente in linea con i dati storici dei DMARD biologici, tuttavia questi confronti devono essere
interpretati con attenzione in quanto possono esserci differenze nei fattori prognostici tra le popolazioni
dello studio. Inoltre, non è stato possibile trarre conclusioni definitive dall’analisi del sottogruppo di
pazienti di TNF-IR, in quanto tofacitinib non si è differenziato dal placebo ad un livello statisticamente
significativo.
Il risultati per la dose proposta di 5 mg non sono altrettanto solidi quanto quelli per la dose di 10 mg.
La significatività statistica non è stata raggiunta in alcune analisi primarie e di sensibilità, né nel
sottogruppo di interesse (ossia la popolazione bersaglio proposta di pazienti che non rispondono ai
DMARD biologici). Più importante, va anche rilevato che la dose da 5 mg è complessivamente meno
ottimale per la prevenzione del danno strutturale rispetto alla dose da 10 mg, anche nella popolazione
bersaglio proposta di pazienti che non rispondono ai DMARD biologici. Questa è di per sé la ragione
principale per cui l’effetto non è considerato solido o rilevante per la dose da 5 mg e per cui
un’indicazione specifica non è giustificata.
Il CHMP ha concluso che la prevenzione del danno articolare è l’obiettivo ultimo nel trattamento dell’AR
nell’indicazione di prima e seconda linea. Al livello proposto della dose da 5 mg BID, la prevenzione del
danno strutturale non è stata dimostrata in maniera convincente. Durante il chiarimento verbale del 22
luglio 2013, il richiedente ha proposto di ritirare la dicitura riguardante la riduzione del danno
strutturale dall’indicazione. Il CHMP ha tuttavia considerato che anche la riduzione dei sintomi è un
importante obiettivo del trattamento per un agente modificante la malattia e l’assenza di una
dimostrazione dell’effetto sul danno strutturale alla dose proposta, rilevante per la popolazione
bersaglio proposta, costituiva un’incertezza considerevole nel dossier.
Posizione del CHMP sul motivo 2
Il richiedente ha argomentato che le informazioni pertinenti ricavate dal programma tossicologico sono
state seguite nel programma di sviluppo clinic, la le differenze di specie tra roditori, scimmie e l’uomo
ne hanno impedito una comprensione precisa. Le osservazioni nelle scimmie e in altre specie animali
non hanno potuto essere riprodotte nell’uomo. È noto dalla letteratura sui composti immunosoppressori
che i dati sugli animali mirati agli effetti sul sistema immunitario devono essere usati come un segnale
da seguire, nonostante la translabilità non sia sempre agevole, e l’estrapolazione dagli animali all’uomo
deve basarsi soprattutto su principi generali.
Dati farmacodinamici (PD) e monitoraggio dei linfociti
Tofacitinib influisce sull’immunità cellulare nei pazienti con AR, come si può prevedere in base al fatto
che tofacitinib inibisce diverse interleuchine note per il loro coinvolgimento nella proliferazione di
cellule linfoidi (ad es. IL7, IL21) e come confermato negli studi clinici e preclinici. Nei limitati dati
disponibili, viene presentato solo il tasso mediano di declino del basale e non è chiaro come molti
soggetti avessero livelli di CD4/8 inferiori a un livello critico. Lo spettro delle infezioni osservate
associate alle linfopenie potrebbe essere stato previsto dal meccanismo di azione di tofacitinib e il
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consequenziale grave deficit dell’immunità cellulo-mediata. Il richiedente non ha presentato prove
adeguate di reversibilità di questo effetto farmacodinamico sul sistema immunitario.
Il CHMP era del parere che nel programma di sviluppo clinico principale il richiedente non avesse
indagato sufficientemente in quale misura tofacitinib influisca sull’immunità cellulare al livello di
dosaggio proposto e come questo si relazioni con l’efficacia e la sicurezza cliniche. Questo è uno
svantaggio, in quanto il monitoraggio delle cellule CD4/8 o di altri sottogruppi linfocitari potrebbe
essere utile nell’ulteriore controllo del rischio di infezione. Inoltre, non è stato valutato come gli effetti
PD di tofacitinib sul sistema immunitario cellulare siano correlate ad altri DMARD, come MTX e TNF-1.
Questo sarebbe stato utile nella valutazione dei rischi relativi e nella comprensione del meccanismo
d’azione.
Il richiedente ha rivendicato che l’effetto PD di tofacitinib potrebbe essere più breve rispetto ai DMARD
biologici, in quanto tofacitinib ha un’emivita di eliminazione breve (3 ore) rispetto ai DMARD biologici
(diverse settimane). Tuttavia, i dati sulla “emivita PD” (ovvero il recupero di linfociti specifici dopo
l’interruzione del trattamento) sono insufficienti.
Il richiedente ha proposto di monitorare regolarmente la conta totale dei linfociti (TLC) nei pazienti, in
quanto la TLC ha contribuito al rischio di infezioni opportunistiche e/o gravi. Tuttavia, la TLC ha solo
parzialmente spiegato il rischio di infezioni gravi e/o opportunistiche. La TLC può essere una misura
troppo approssimativa, considerando che i sottogruppi linfocitari di interesse (CD4/8) contribuiscono a
una piccola percentuale della conta totale dei linfociti in generale. Tuttavia, l’assenza di un’approfondita
indagine durante il programma di sviluppo indic a che la caratterizzazione del rischio non è sufficiente e
che quindi una strategia di monitoraggio adeguata per la gestione del rischio nella pratica clinica non
può essere monitorata.
Dati di sicurezza clinica sulle infezioni
La domanda principale era se l’effetto specifico di tofacitinib sull’immunità cellulare aumenti il rischio di
infezioni, o risulti in un tipo differente di infezioni, in relazione alle opzioni di trattamento alternativo ai
DMARD.
L’incidenza dell’herpes zoster era 1,6 volte superiore rispetto a TNF-1 adalimumab in confronto diretto
e due volte più alto di MTX nello studio monoterapico nei pazienti naïve. Il richiedente ha dichiarato
che l’incidenza osservata di herpes zoster è complessivamente superiore a quella riportata per i
DMARD nella letteratura.
In un confronto diretto testa a testa, l’incidenza di infezioni gravi che richiedono il ricovero era quasi
due volte più alta per tofacitinib rispetto a TNF-1 adalimumab. Al contrario, i tassi di incidenza di
infezioni gravi delle sperimentazioni con tofacitinib erano in linea con altri bDMARD, incluso
adalimumab, in una meta-analisi. Questa analisi è stata condotta usando i dati ricavati da diverse
sperimentazioni cliniche, incluse varie popolazioni di pazienti e valutazioni, precludendo un’inferenza
pienamente affidabile. Inoltre, è stato rilevato che nelle principali sperimentazioni con tofacitinib, sono
stati selezionati pazienti a basso rischio di infezioni e che, nella popolazione bersaglio di pazienti
fortemente pretrattati, il rischio di infezioni può essere maggiore.
Nella letteratura, sono segnalate anche infezioni micotiche invasive, TB, Cryptococcus ed Herpes
Zoster disseminato. È tuttavia difficile confrontare le percentuali tra gli studi, in quanto non è stata
applicata nessuna definizione standard di infezioni opportunistiche nella letteratura. In generale, con
un’incidenza dello 0,8% nel set di dati raggruppato di soggetti trattati con la dose da 5 mg, le infezioni
opportunistiche sono considerate un importante rischio di tofacitinib.
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Gestione dei rischi di infezioni
Il richiedente ha proposto le seguenti misure per ridurre al minimo il rischio : solo la dose inferiore da
5 mg è consentita in quanto il rischio è aumentato con la dose da 10 mg, (b) le conte totali dei linfociti
devono essere monitorate e il trattamento deve essere interrotto in presenza di conte basse (<500/
mm³) e (c) tutti i pazienti devono essere sottoposti a screening per TB ed epatite prima del
trattamento. Inoltre, nell’RCP vengano incluse le avvertenze per i fattori di rischio di infezioni stabiliti,
come l’età avanzata, la comorbilità del diabete e l’uso di steroidi. Queste misure sono state considerate
appropriate dal CHMP, nonostante non siano sufficienti per risolvere le incertezze riguardanti l’ampio
impatto di tofacitinib sul sistema immunitario umorale e cellulare.
Il CHMP ha concluso che c’è un elevato grado di incertezza correlate all’alto rischio di infezioni, in
quanto pazienti trattati con tofacitinib hanno sviluppato infezioni gravi e opportunistiche fatali e lo
spettro di questi disturbi è indicative del deficit della funzione immunitaria cellulo-mediata. Gli effetti
PD di tofacitinib sull’immunità cellulare, così come sono stati rilevati in studi preclinici, non sono stati
adeguatamente seguiti nel programma di studio clinic e quindi il richiedente non ha fornito una risposta
sufficiente. Inoltre, per tofacitinib sono state segnalate frequenti infezioni opportunistiche e gravi. Il
rischio di infezioni è previsto essere perfino superiore nella popolazione bersaglio proposta di pazienti
in stadio avanzato pretrattati con altri DMARD immunomodulatori, incluso uno biologico. Alcuni studi di
fase 3 hanno incluso pazienti che hanno riportato un insuccesso con i DMARD biologici e
apparentemente le stime puntuali di rischi di infezione erano simili a quelle riportate per la popolazione
dello studio complessiva. Ma il set di dati è ritenuto complessivamente troppo piccolo per trarre
conclusioni certe riguardo la popolazione bersaglio di pazienti che hanno riportato un insuccesso con
DMARD multipli. Permangono troppe incertezze in merito alla sicurezza in questa popolazione più
vulnerabile per consentire l’autorizzazione all’immissione in commercio in questa fase.
Inoltre, dai dati presentati, non appare chiaro se i pazienti che manifestano un calo drastico di
sottogruppi di CD4/8 o di altri linfociti a causa del trattamento con tofacitinib si riprendano una volta
interrotto il trattamento. Il richiedente ha giustificato in modo insufficiente il motivo per cui le
incertezze derivanti dal fatto di non aver seguito le raccomandazioni di effettuare i saggi immunitari
funzionali conformemente al documento delle linee guida ICH-S8 possano essere accettabili. Infine, la
reversibilità dell’effetto farmacodinamico non è stata ritenuta adeguatamente dimostrata.
Posizione del CHMP sul motivo 3
Tumori solidi
Il tasso di neoplasie è progredito nella popolazione raggruppata della sperimentazione, da 079 per 100
PY nell’episodio dei primi 6 mesi della sperimentazione a 1,41 nel periodo tra 12-36 mesi. Questo è
stato motive di preoccupazione per il CHMP, in quanto i dati sono stati presentati ad un cut-off in
corrispondenza del mese 36. Nonostante il composto non fosse mutagenico negli studi preclinici, non è
escluso che la riduzione di cellule NK da parte di tofacitinib possa contribuire al rischio. Ad un follow-up
più lungo di 36 mesi, i tassi sono diminuiti di nuovo fino a 0,3-0,5 per 100 PY, nonostante sia difficile
trarre delle conclusioni dalla popolazione ridotta selezionata e trattata per un periodo più lungo di 36
mesi. Anche le incidenze complessive per l’intero periodo di monitoraggio sono in linea con ciò che
viene riportato per altri DMARD. Nessuna tendenza in aumento è stata osservata per le neoplasie più
comuni durante il follow-up di 2 anni.
Il CHMP ha concluso, sulla base dei dati disponibili, che sia improbabile che tofacitinib rappresenti un
rischio maggiore di tumori solidi rispetto ad altri DMARD biologici. Tuttavia, l’incertezza permane e
sono necessari i dati di un follow-up più prolungato per stabilirlo con maggiore sicurezza.
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Linfoma
Il rischio di linfoma è stato stabilito nelle scimmie nei pazienti trapiantati, a dosi che superano la dose
di mantenimento nell’AR. Alle dosi basse usate nelle sperimentazioni per l’AR, il rischio era simile a
quello comportato dal comparatore adalimumab. Tuttavia, i dati presentati non escludono un rischio
cumulativo con l’uso a lungo termine alla dose bassa, in quanto il tasso di incidenza è quasi
raddoppiato (da 0,05 a 0,08 per 100PY) nella fase di follow-up a 2 anni. Nonostante con il
restringimento dell’intervallo di confidenza possa esserci un segnale di stabilizzazione precoce, è
prematuro escludere un’ulteriore tendenza all’aumento. L’incidenza riportata dopo 2 anni rientrava nel
range riportato per TNF-1 e altri bDMARD come abatacept e tocilizumab (0,06-0,14 per 100PY). È noto
che i pazienti con AR sono una popolazione a rischio di linfoma, indipendentemente dal trattamento.
Tuttavia, un’ulteriore vigilanza sul follow-up è necessaria per stabilirlo con maggiore certezza.
Finora, i dati del follow-up a lungo termine per tofacitinib non hanno mostrato un rischio maggiore
rispetto ad altri pazienti con AR e alle terapie DMARD. Tuttavia, permane l’incertezza ed è necessaria
un’ulteriore conferma, specialmente nella popolazione bersaglio vulnerabile di pazienti pre-trattati con
diversi DMARD immunomodulatori.
Altri EA (lipidi, rischi cardiovascolari, enzimi epatici e perforazione GI)
L’impatto delle variazioni lipidiche correlate alla somministrazione di tofacitinib sul rischio di incidenti
cardiovascolari non è chiaro. Lo studio sulla cinetica del flusso di colesterolo ha mostrato che il
colesterolo HDL e quello LDL sono aumentati rispetto al basale dopo la somministrazione di tofacitinib
ai pazienti, ma che i loro livelli al basale erano inferiori rispetto ai volontari sani, e che i loro livelli
lipidici sono aumentati rispetto alla popolazione di volontari sani di riferimento. Anche in altri studi, è
stato confermato che i livelli di colesterolo sono relativamente bassi nella malattia altamente attiva.
Nelle sperimentazioni cliniche con tofacitinib, non è stato osservato alcun rischio maggiore di eventi
cardiovascolari per tofacitinib rispetto ad adalimumab e ai dati di riferimento della popolazione con AR
in generale. Tuttavia, ciò deve essere interpretato con cautela in quanto era stata inclusa nelle
sperimentazioni una popolazione selezionata a basso rischio. Sarebbe quindi necessario un ulteriore
monitoraggio riguardante il rischio di eventi CV nella configurazione del trattamento nella vita reale,
specialmente in considerazione del fatto che I pazienti con AR sono una popolazione a rischio di
incidenti CV e che obesità e diabete sono più comuni nei pazienti con AR. Inoltre, l’ipertensione è stata
segnalata più di frequente per tofacitinib rispetto al placebo.
In generale, il profilo di sicurezza di tofacitinib è ritenuto sfavorevole, considerando le variazioni
lipidiche, gli incrementi delle transaminasi, la potenziale epatotossicità e le perforazioni del tratto
gastrointestinale inferiore, tutti meno comunemente riportati per adalimumab nel confronto diretto.
Conclusioni sulla sicurezza
Il CHMP ha concluso che ci sono considerevoli incertezze riguardanti il rischio di infezioni
opportunistiche e/o gravi, di neoplasie, di linfomi, di perforazioni gastrointestinali, di aumenti degli
enzimi epatici/lesioni epatiche indotte da farmaco e lipidi e rischi cardiovascolari nella popolazione
bersaglio di terza linea con tofacitinib. Vi sono dati limitati sulla sicurezza nella popolazione di pazienti
proposta e una mancanza di rassicurazione sul fatto che i dati disponibili da altre popolazioni di
pazienti nel programma di sperimentazione clinica siano pienamente applicabili. Sulla base di queste
incertezze, il CHMP ha ritenuto il profilo di sicurezza come una preoccupazione rilevante e ha espresso i
suoi dubbi sul fatto che i rischi fossero gestibili nella pratica clinica.
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Durante questa procedura di riesame il richiedente ha proposto varie misure di gestione del rischio.
Tuttavia, il CHMP non è stato rassicurato sul fatto che tali misure di minimizzazione del rischio
risolvano le incertezze relative alla sicurezza del prodotto.
Motivi del rifiuto
Premesso che
•
Ci sono preoccupazioni significative e irrisolte riguardanti il numero di infezioni gravi e
opportunistiche osservate con tofacitinib negli studi clinici, che sono indicative di deficit
dell’immunità cellulo-mediata. Questi rischi sono correlati alla farmacologia primaria di questo
agente capostipite. Il programma di sviluppo clinico ha dei limiti poiché non ha definito
adeguatamente questi rischi; le informazioni pertinenti desunte dal programma tossicologico non
sono state seguite adeguatamente nel programma di sviluppo clinico, comportando incertezze
nella comprensione meccanicistica.
•
Il profilo di sicurezza generale e le incertezze relative alla sicurezza permangono preoccupanti, in
particolare l’incidenza e la gravità di infezioni, neoplasie, linfomi, perforazioni gastrointestinali,
aumenti degli enzimi epatici/lesione epatica indotta da farmaco e lipidi nonché rischi
cardiovascolari. Vi sono dati limitati sulla sicurezza nella popolazione di pazienti proposta e una
mancanza di rassicurazione sul fatto che i dati disponibili da altre popolazioni di pazienti nel
programma di sperimentazione clinica siano pienamente applicabili. Di conseguenza, vi sono
incertezze in merito alla rilevanza dei rischi gravi e alla loro gestione nella pratica clinica.
•
Le preoccupazioni irrisolte riguardanti il profilo di sicurezza e le incertezze relative alla sicurezza
non sono compensate dai benefici del trattamento, che non sono inoltre sostenuti da una solida
evidenza sulla prevenzione del danno strutturale alla dose proposta per la popolazione bersaglio
proposta.
Il CHMP è del parere che, ai sensi dell’articolo 12 del regolamento (CE) n. 726/2004, la
sicurezza e l’efficacia del medicinale summenzionato non siano state adeguatamente o
sufficientemente dimostrate.
Pertanto, il CPMP ha raccomandato il rifiuto della concessione dell’autorizzazione
all’immissione in commercio di Xeljanz.
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