Abiraterone nel carcinoma prostatico metastatico: efficacia ed

Abiraterone nel carcinoma prostatico metastatico: efficacia ed
interazioni
Gli androgeni hanno un ruolo importante nella progressione del carcinoma prostatico. Si è infatti
constatato come la castrazione determini una riduzione nella progressione della malattia. Ciò spiega
il ruolo importante nel trattamento della malattia ricoperto dagli anti-androgeni.
 Quadro della patologia
Il tumore prostatico è uno dei più diffusi nella popolazione maschile ed in Italia si è constatato un
numero di 23.500 nuovi casi ogni anno.
Purtroppo, l’incidenza della malattia è destinata ad aumentare , fatto correlato anche all’aumento
dell’età media della popolazione.
Attualmente la prevenzione della malattia si basa sul monitoraggio di un antigene specifico, il PSA
(prostate specific antigene), il quale aumenta soprattutto in caso di carcinoma, ma anche in caso di
infiammazioni, infezioni o ipertrofia prostatica benigna.
Terapia farmacologica
Nei casi di carcinoma metastatico, la chemioterapia è il trattamento di prima scelta. Dato che gli
androgeni, specialmente il testosterone, ricoprono un ruolo importante nell’induzione ed
evoluzione della malattia, attualmente la terapia si avvale dell’uso di anti-androgeni e antiangiogenetici.
La secrezione di testosterone è regolata dall’asse ipotalamo-ipofisario; l’ormone ipotalamico
rilasciante l’ormone luteinizzante (LH-RH) stimola l’ipofisi al rilascio di LH ed FS. Sarà l’ormone
LH a stimolare il rilascio di testosterone. Due sono le classi di farmaci usati nella malattia:
 Agonisti LH-RH
Triptorelina, leuprorelina,buserelin e goserelin, analoghi più potenti del LH-RH naturale,
determinano una riduzione del rilascio delle gonadotropine e conseguentemente degli androgeni
prodotti. Ciò è dovuto ad una down-regulation degli LH-RH recettori, con diminuzione di LH e
cosi di testosterone.
 Antiandrogeni
Vengono suddivisi in due tipologie: steroidei (ciproterone acetato) e non-steroidei (bicalutamide e
flutamide).
I meccanismi di azione possono essere cosi schematizzati:
a. Si legano, con meccanismo competitivo, ai recettori cellulari, impedendo l’attività del
testosterone e del diidrotestosterone; in tal modo favoriscono l’apoptosi e inibiscono la
crescita delle cellule prostatiche
b. Inibiscono l’attività surrenalica
c. hanno un’attività antigonadotropa, inibendo il rilascio dell’LH e dell’FSH (2).
Abiraterone è un nuovo inibitore del citocromo P450, il CYPC17.
Tale enzima è coinvolto nella sintesi degli androgeni e la sua inibizione determina cosi una
riduzione degli androgeni.
La somministrazione cronica del farmaco può determinare iperaldosteronismo, ecco perché viene
somministrato in associazione a cortisonici come prednisone o prednisolone.
Tale combinazione fu usata in un trial di fase III che coinvolse 58 uomini con carcinoma prostatico
metastatico che avevano fallito terapia con docetaxel.
La risposta alla nuova terapia con abiraterone era valutata dal cambiamento della concentrazione
ematica del PSA. La sua concentrazione, infatti, si riduceva nel 36% dei pazienti (3).
La stessa dose di abiraterone (1 gr per os) era usata in un trial di fase III caso-controllo che
coinvolgeva 1195 uomini trattati precedentemente con docetaxel.
Questi pazienti facevano uso anche di prednisone 5 mg due volte al giorno.
Il periodo medio del follow-up era di 12.8 mesi.
Vi era una riduzione del 50% o più della concentrazione di PSA nel 29% dei pazienti trattati con
abiraterone e nel 6% di quelli trattati con placebo.
Nel gruppo abiraterone , il 42 % di pazienti moriva comparato con il 55% del gruppo placebo. La
sopravvivenza totale era di 14.8 mesi con abiraterone e di 10.9 mesi con il placebo (4).
ADRs ed interazioni
Nel trial di fase III i più comuni eventi avversi (ADRs) che si verificavano erano fatica, nausea,
dolore alla schiena, ma la frequenza era simile a quella del gruppo placebo.
Ipokalemia, edema e ritenzione idrica erano invece più frequenti con abiraterone.
Meno frequenti come ADRs da abiraterone erano:
infezioni del tratto urinario, ipertensione e disordini cardiaci, cosi some aritmie e infarto cardiaco.
Proprio per questi effetti cardiaci importanti, i pazienti con problemi cardiologici significativi erano
stati esclusi dal trial.
L’abiraterone determinava anche un aumento degli enzimi epatici, da qui la necessità di un
monitoraggio costante della funzionalità epatica.
Il blocco del farmaco associato a prednisone deve,però, essere effettuato gradualmente per evitare
lo sviluppo di insufficienza adrenocorticale da cortisonico.
Il maggior problema del farmaco è legato al suo metabolismo operato dal CYP3A4. Attualmente
non sono stati condotti studi su possibili interazioni farmacologici da induttori o inibitori di tale
isoforma che potrebbero, cosi, alterarne l’emivita (4, 5).
CYP1A2 e CYP2D6 sono inibiti dall’abiraterone, da qui possibili interazioni con farmaci
metabolizzati da tali enzimi, specie ossicodone, codeina e tramadolo (vedi tab 1).
CYP
Farmaco substrato
CYP1A2
Amitriptilina, Fluvoxamina, Clomipramina
Clozapina,
Imipramina,
Propranololo
R-warfarina, Teofillina,Tacrina
CYP2D6
Antidepressivi
Amitriptilina, Clomipramina, Desipramina
Doxepina, Fluoxetina, Imipramina,
Nortriptilina, Paroxetina, Venlafaxina
Antipsicotici
Aloperidolo,Perfenazina, Risperidone,
Tioridazina
Beta-bloccanti
Metoprololo, Penbutolo, Propranololo,
Timololo
Narcotici
Codeina , Destrometorfano, Ossicodone,
Tramadolo
Tab.1
Interazioni farmacologiche che coinvolgono l’abiraterone, tramite citocromi epatici.
Solo il 5% della dose di farmaco è escreta nelle urine e non vi sono attualmente raccomandazioni
per una riduzione della dose in caso di malattia renale.
Non deve essere assunto con i pasti in quanto ne alterano l’assorbimento.
Conclusioni
Le opzioni per il trattamento del carcinoma prostatico metastatico hanno mostrato un netto
miglioramento negli ultimi anni, ma la prognosi resta ancora bassa.
I pazienti potrebbero preferire la somministrazione orale di abiraterone (maggiore compliance) a
quella endovena di cabazitaxel, la cui efficacia reale (effectiveness) non è stata ancora comparata.
Bibliografia
1. Austr. Prescr. Abiraterone acetate; 2012; 35:128-35.
2. Payne H, Khan A, Chowdhury S, Davda R. Hormone therapy for radiorecurrent prostate
cancer. World J Urol. 2012 Sep 21. [Epub ahead of print]
3. Danila DC,Morris MJ,de Bono JS et al. Phase II multi center study of abiraterone acetate
plus prednisone therapy in patients with docetaxel-treated castration-resistant prostate
cancer. J. Clin Oncol. 2010;28:1496-501.
4. De Bono JS, Logothetis CJ,Molina A, Fizazi K,North S., Chu L., et al. Abiraterone and
increased survival in metastatic prostate cancer. N. Engl. Med. 2011; 364:1995-2005.
5. Schweizer MT, Antonarakis ES. Abiraterone and other novel androgen-directed strategies
for the treatment of prostate cancer: a new era of hormonal therapies is born. Ther Adv Urol.
2012 Aug;4(4):167-78.