74-78 Rassegna - Turitto - Recenti Progressi in Medicina

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Rassegne
Recenti Prog Med 2012; 103: 74-78
Una nuova opzione terapeutica nel carcinoma prostatico ormonorefrattario
Giacinto Turitto, Maurizio Di Bisceglie, Lucia Moraca, Nicola Sasso, Carmela Sepede,
Angela Suriano, Sante Romito
Riassunto. Fino a poco tempo fa, solo la terapia con docetaxel e prednisone ha dimostrato di prolungare la sopravvivenza negli uomini con carcinoma prostatico metastatico ormonorefrattario. Con l’approvazione di sipuleucel-T, cabazitaxel e abiraterone acetato e prossimamente di MDV3100 e TAK700 – tutte molecole in grado di
impattare sulla sopravvivenza globale – lo scenario per la
gestione con carcinoma prostatico metastatico è drammaticamente cambiata. L’abiraterone acetato è stato prodotto per inibire specificamente l’attività enzimatica di
CYP17A1 che rappresenta un enzima essenziale nella biosintesi del testosterone. In uno studio di fase III, il trattamento con abiraterone acetato in associazione a prednisone ha determinato un prolungamento nella sopravvivenza nei pazienti con carcinoma prostatico ormonorefrattario, progrediti dopo trattamento con docetaxel rispetto al solo prednisone ed ha presentato un profilo di
tollerabilità accettabile, del tutto simile all’associazione placebo-prednisone. Tuttavia, gli effetti collaterali derivati da
un aumento dei livelli sierici di mineralcorticoidi per l’inibizione dell’enzima CYP17A1, come la ritenzione di fluidi
con edema, l’ipokalemia e l’ipertensione, sono risultati significativamente più frequenti rispetto al gruppo placebo.
Summary. Until recently, only therapy with docetaxel and
prednisone has been shown to prolong survival in men with
hormonorefractory metastatic prostate cancer. With approvals of sipuleucel-T, cabazitaxel, and abiraterone acetate,
all based on improvement in overall survival, the scenary for
management of men with metastatic prostate cancer has
dramatically changed. Abiraterone acetate was developed to
specifically inhibit cytochrome P450 (CYP)17A1, which is an
essential enzyme in the biosynthesis of testosterone. In the
phase III, the trial treatment with abiraterone acetate plus
prednisone prolongs overall survival relative to prednisone
alone in patients with metastatic castration-resistant prostate
cancer who have disease progression after treatment with
docetaxel and associated with an acceptable tolerability profile, which was generally similar to that of the placebo plus
prednisone group. However, adverse events resulting from
elevated mineralocorticoid levels because of CYP17A1 inhibition, fluid retention and oedema, hypokalaemia, hypertension occurred in significantly more in abiraterone acetate
plus prednisone than in placebo plus prednisone.
Parole chiave. Abiraterone acetato, carcinoma prostatico,
ormonoterapia.
Key words. Abiraterone acetate, hormonal therapy, prostate
cancer.
Introduzione
Entrambi possono essere utilizzati contemporaneamente o in sequenza e la maggior parte dei
pazienti registra una risposta ottimale con netta
riduzione dei livelli sierici di PSA e del quadro
sintomatico, risultati che si traducono in un miglioramento della sopravvivenza e della qualità
di vita. Tuttavia, in quasi tutti i pazienti si presenta una progressione di malattia dopo un intervallo di tempo variabile da pochi mesi ad alcuni anni e in questo caso la sospensione degli
antiandrogeni – l’opzione terapeutica più utilizzata – può portare a risposte di breve durata. In
questa fase i pazienti sono classificati come
CRPC. La gestione del CRPC è sempre stato un
esercizio frustrante con opzioni limitate per un
efficace trattamento antineoplastico. In questa
fase, agenti chemioterapici hanno registrato
un’efficacia limitata.
Il 2010 ha rappresentato l’inizio di una nuova
frontiera terapeutica per la gestione del carcinoma
della prostata metastatico, con la disponibilità di
nuove molecole che appaiono in grado di rivoluzionare il decorso di una malattia che non registrava
significative variazioni in termini di trattamento
da oltre un lustro, allorquando lo studio TAX 3271
sanciva l’associazione docetaxel/prednisone quale
il gold standard della terapia del carcinoma prostatico ormonorefrattario identificato con l’acronimo CRPC (Castration Refractory Prostate Cancer).
La castrazione, chirurgica o medica, ha rappresentato il cardine della terapia ormonale cui si è affiancata quale ulteriore strategia terapeutica efficace il blocco competitivo dei recettori degli androgeni.
Abiraterone acetate: a novel therapeutic option
in hormonorefractory prostate cancer.
Struttura Complessa Oncologia Medica, Aziende Ospedaliere Riunite, Foggia.
Pervenuto il 12 dicembre 2011.
G. Turitto el al: Abiraterone acetato nella terapia del carcinoma prostatico ormonerefrattario
In passato, il mitoxantrone e successivamente il
docetaxel hanno dimostrato di produrre qualche beneficio clinico e di incidere sulla sopravvivenza globale. Ma in questi anni c’è stata sempre di più la consapevolezza che il termine CRPC non descriva propriamente la biologia che sta alla base delle cellule
tumorali prostatiche, le quali continuano a esprimere recettori per gli androgeni (AR = Androgen Receptors) durante la progressione, in una condizione di
iperattivazione mediante diversi meccanismi che sono alla base del fallimento della terapia ormonale iniziale. Infatti, l’aumento della concentrazione di androgeni all’interno della prostata o all’interno del tessuto tumorale, nonché l’aumento dell’espressione di
recettori per gli androgeni, le mutazioni dei recettori
stessi che portano a una maggiore sensibilità e l’aumento a valle del segnale di trasduzione in risposta al
legame ligando-recettore, sono alcuni dei meccanismi
sui quali si sta studiando da diversi anni.
Nel 1984, Geller et al.2 documentarono elevati livelli di androgeni in omogenati di tessuti della prostata di uomini che erano progrediti dopo castrazione medica o chirurgica giustificando tale risultato
con la sintesi degli androgeni surrenalici, sebbene
non potesse essere esclusa la mancata completa soppressione degli androgeni intratumorali. La scoperta di un aumento degli stessi a livello intratumorale è stata confermata in microdissezioni di tessuto
neoplastico di pazienti sia con malattia localmente
recidivata ormonorefrattaria sia metastatici3,4.
Nel 2004, Holzbeierlein et al.5 hanno riportato
un’analisi su campioni di microarray da pazienti di
nuova diagnosi e metastatici trattati sia con terapia ormonale di prima linea che dopo una fase di
progressione, dimostrando livelli fino a cinque volte superiori di induzione dei diversi enzimi coinvolti nella produzione di ormoni steroidei. La scoperta, confermata successivamente da altri autori6, ha
suggerito la possibilità di modulazioni del segnale
di tipo intracrino come un ulteriore meccanismo di
riattivazione degli AR.
La sintesi dell’ormone steroideo dipende da 17alfa-idrossilasi/17,20-liasi (CYP17), un enzima
chiave nella generazione di entrambi: androgeni ed
estrogeni. L’inibizione della CYP17 e stata fino ad
oggi perseguita mediante l’azione, aspecifica e debole, di diverse molecole come il ketoconazolo7. Tuttavia, a causa della bassa specificità per CYP17, le
dosi necessarie per il blocco del CYP17 si sono dimostrate molte volte superiori a quelle utilizzate
per il trattamento antimicotico, con il risultato che
fino al 30% dei pazienti ha dovuto interrompere il
trattamento a causa della notevole epatotossicità.
Allo stesso modo, antiandrogeni attualmente disponibili, come la bicalutamide, che vengono utilizzati quale terapia ormonale prima dell’uso del ketoconazolo, sono deboli e reversibili antagonisti degli AR, diventando in circa il 30% dei casi anche
agonisti recettoriali. E proprio la scoperta di nuovi
farmaci target per la trasduzione del segnale operata dagli AR – quali l’inibitore potente e specifico
di CYP17, l’abiraterone acetato e l’antiandrogeno
MDV-3100 – ha confermato la presenza di un fenotipo ormone-dipendente del CRPC.
Tabella 1.
• Nello stato di castrazione esiste ancora una condizione di
ormonoresponsività del cancro prostatico.
• I meccanismi alla base di questa ormonoresponsività sono
legati alla sintesi intracellulare di testosterone e alla iperattivazione del segnale di trasduzione.
• L’abiraterone acetato appartiene alla categoria di quei nuovi farmaci in grado di controllare la malattia nella fase di ormonofrattarietà attraverso il blocco di un enzima deputato
alla conversione e produzione di molecole che stimolano la
crescita tumorale.
• L’associazione abiraterone acetato e prednisone si è dimostrata in grado di impattare sulla sopravvivenza globale nei
pazienti con carcinoma prostatico ormonorefrattario dopo
fallimento al trattamento chemioterapico con docetaxel.
Abiraterone acetato
I testicoli producono quasi il 90% del testosterone presente nel maschio adulto. Il restante 10% è
derivato dalla sintesi degli steroidi surrenali. Le
ghiandole surrenali non sintetizzano il testosterone
ma producono e secernono deidroepiandrosterone
ed androstenedione. Entrambi sono androgeni deboli che possono essere convertiti in testosterone
nei tessuti periferici e della prostata. Sia il testosterone che il 5-idrossitestosterone derivato da androgeni surrenalici sottendono la regolazione della
crescita del cancro alla prostata in CRPC.
Gli steroidi androgeni sono gli agonisti più potenti degli AR, e gli alti livelli intratumorali di questi ormoni possono essere mantenuti durante la fase della castrazione sia mediante la conversione intratumorale di androstenedione surrenalico presente nel siero a testosterone, secondaria a iperespressione di aldo-cheto reduttasi, sia dalla sintesi
de novo intratumorale di androgeni da substrati come il colesterolo o progesterone.
L’abiraterone (CB7630, Cougar Biotechnology,
Los Angeles, CA) è un nuovo inibitore selettivo, irreversibile e potente di un enzima, la 17-alfa-idrossilasi/17,20-liasi (CYP17) in grado di ridurre ulteriormente i livelli di testosterone nel sangue e di ridurre la sintesi androgenica intratumorale de novo con
effetti antitumorali significativi in pazienti con
CRPC in progressione, che non hanno ricevuto un
trattamento chemioterapico e nei quali linee successive di ormonoterapia sono tradizionalmente fallite.
La molecola di abiraterone acetato gia approvata
dalla FDA e dall’EMEA sarà commercializzato in Italia nel 2012. In molte strutture oncologiche italiane
(come la nostra) il farmaco è gia disponibile per uso
compassionevole o sotto forma di “expanded access”.
L’enzima CYP17 è localizzato nel reticolo endoplasmatico delle cellule di Leydig del testicolo, della teca interna delle ovaie, e della zona fascicolata
e reticolare nelle ghiandole surrenali.
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Recenti Progressi in Medicina, 103 (2), febbraio 2012
Si tratta di un enzima chiave nella produzione
di androgeni ed estrogeni nelle ghiandole surrenali
e del tessuto tumorale, ed è all’origine di due reazioni di catalisi: una regolata dalla 17 α-idrossilasi
che converte il pregnenolone a 17 α-idrossipregnenolone e il progesterone a 17 α-idrossiprogesterone,
mentre la C17,20-liasi converte il 17 α-idrossipregnenolone a deidroepiandrosterone e 17 α-idrossiprogesterone ad androstenedione8,9. Nelle forme di
carenze congenite di CYP17, la produzione di cortisolo, di androgeni ed estrogeni è alterata, determinando la mancanza di sviluppo sessuale, mentre la
sintesi di corticosterone, un glucocorticoide più debole, è conservata. Quindi i pazienti non sviluppano
sintomi di insufficienza surrenalica, ma presentano
elevati livelli di ormone adrenocorticotropo (ACTH)
per compensare la minore potenza del corticosterone rispetto al cortisolo. Tutto ciò si traduce in una
sindrome da eccesso di mineralcorticoidi, caratterizzata da sovraccarico di liquidi, ipertensione e ipopotassiemia che rappresentano gli effetti collaterali maggiori derivanti dall’assunzione di questo nuovo prodotto ormonale. Questa sindrome può essere
gestita efficacemente con antagonisti mineralcorticoidi, con o senza glucocorticoidi a basso dosaggio
per evitare la iperproduzione di ACTH, la cui soppressione – a sua volta – porta alla normalizzazione dei livelli di mineralcorticoidi, e, quindi, della potassiemia e della pressione sanguigna.
L’abiraterone (CB7598) è stato sviluppato come
parte di una serie di potenti inibitori 17-(3-piridil)
steroidi al The Institute of Cancer Research, Gran
Bretagna10,11. Le caratteristiche che lo distinguono
dalle altre molecole inibitrici dell’enzima CYP17 risiedono nella sua struttura chimica; in particolare in
un doppio legame tra le posizioni 16 e 17 dello scheletro steroideo, che lo rende maggiormente potente e
selettivo nell’inibizione del CYP17. Il profarmaco acetato, CB7630, è stato successivamente realizzato per
la somministrazione orale grazie alla sua biodisponibilità e al suo favorevole profilo farmacocinetico.
Nel 2008 è stato pubblicato uno studio di fase I12
che ha individuato una dose giornaliera di 1000 mg
per via orale di abiraterone acetato come livello di
dose da utilizzare per ulteriori studi clinici13. Il 57%
dei pazienti arruolati in questo studio di fase I registrava un calo di più del 50% dei livelli di PSA. I dati della versione aggiornata dello studio di fase I/II
sono stati riportati dallo stesso team nel 200914.
L’osservazione importante di questo studio rivelava
la possibilità che i pazienti sviluppassero ipertensione, edema ed ipopotassiemia quali effetti collaterali correlati alla produzione in eccesso di mineralcorticoidi, produzione facilmente gestita dalla somministrazione di un antagonista del recettore dei
mineralcorticoidi come l’eplerenone. In un ulteriore
studio condotto su 42 pazienti con CRPC non sottoposti ad alcun regime chemioterapico, il 67% dei pazienti aveva ottenuto una riduzione maggiore del
50% dei livelli di PSA, registrando risposte parziali
nel 37,5% dei 24 pazienti con malattia misurabile
mediante criteri RECIST.
Nello studio di Reid et al.15, multicentrico di fase II, 47 pazienti sono stati arruolati e trattati con
abiraterone acetato 1000 mg al giorno continuativamente. Un calo del PSA di oltre il 50% è stata osservato nel 51% dei pazienti, mentre una diminuzione di oltre il 90% è stata osservata nel 15% dei
pazienti. Effetti collaterali legati ad un eccesso di
mineralcorticoidi sono stati gestiti con eplerenone
(50-200 mg) o con basse dosi di glucocorticoidi.
In un altro studio riportato nel Journal of Clinical Oncology del marzo 201016, 58 uomini con
CRPC sono stati arruolati da giugno 2007 a novembre 2007 in sette Centri di studio. La popolazione
dei pazienti era stata pesantemente pretrattata con
diverse linee ormonoterapiche prima di aver ricevuto il docetaxel; il 24% aveva inoltre ricevuto una
seconda linea di chemioterapia e il 47% era stato in
precedenza sottoposto a trattamento con ketoconazolo. In questo studio, i pazienti erano stati trattati quotidianamente con 1000 mg di abiraterone acetato, insieme a 5 mg di prednisone somministrato
due volte al giorno. Una riduzione del 50% dei livelli di PSA era stata osservata nel 43% dei pazienti. Una riduzione del PSA pari o maggiore del
50% era stata osservata solo nel 30% dei pazienti
tra quelli già sottoposti in precedenza a terapia con
ketoconazolo, rispetto al 55% dei pazienti senza
precedente terapia con ketoconazolo. Il tempo mediano alla progressione del PSA nello studio era
stato di 169 giorni per il gruppo complessivo, di 198
giorni per i pazienti senza precedente esposizione
al ketoconazolo, e di 99 giorni per i pazienti con
esposizione al ketoconazolo. Inoltre, in questo studio, nessun paziente presentava gravi problemi di
ipertensione o ipopotassiemia e non aveva avuto bisogno di un trattamento con antagonisti dei recettori mineralcorticoidi.
Sul New England Journal of Medicine del maggio 2011 è stato pubblicato, da parte del gruppo di
de Bono et al.17, uno studio di fase III COU-AA-301
randomizzato 2:1 a due bracci condotto su una popolazione di 1195 pazienti affetti da CPRC precedentemente trattati con docetaxel destinati a ricevere 5 mg di prednisone due volte al giorno in associazione con 1000 mg di abiraterone acetato (797
pazienti) o con placebo (398 pazienti). L’endpoint
primario era la sopravvivenza globale. Gli endpoint
secondari includevano il tempo alla progressione
del PSA secondo criteri prespecificati, la sopravvivenza libera da progressione, le risposte radiologiche in base a criteri pre-specificati e il tasso di risposta del PSA. Dopo un follow-up mediano di 12,8
mesi, la sopravvivenza globale è risultata statisticamente significativa più lunga nel braccio con
abiraterone acetato-prednisone rispetto al gruppo placebo-prednisone (14,8 mesi vs 10,9 mesi,
hazard ratio 0,65; intervallo di confidenza 95%,
0,54-0,77; p<0,001).
G. Turitto el al: Abiraterone acetato nella terapia del carcinoma prostatico ormonerefrattario
Tutti gli endpoint secondari, tra cui il tempo
alla progressione del PSA (10,2 vs 6,6 mesi,
p<0,001), la sopravvivenza libera da progressione
(5,6 mesi vs 3,6 mesi, p<0,001), e il tasso di risposta del PSA (29% vs 6%, p<0,001), sono stati
favorevoli per il braccio di trattamento con abiraterone. Gli effetti tossici sono stati prevalentemente di grado 1 o 2, con un basso tasso di interruzione del trattamento o riduzione della dose e
sono stati in gran parte dovuti al meccanismo secondario da eccesso di mineralcorticoidi risultante dal blocco di CYP17. Questi eventi avversi consistenti in ipopotassiemia, ipertensione e ritenzione idrica, erano in gran parte influenzati dall’uso di basse dosi di prednisone (5 mg due volte al
giorno), con un effetto molto simile al controllo del
quadro ipertensivo e da ipopotassiemia osservato
con l’uso di corticosteroidi nella ben caratterizzata sindrome di deficienza congenita da CYP17.
Il trattamento con abiraterone acetato non aumentava il rischio di alterazioni metaboliche o di
sintomi associati con la cronica deprivazione androgenica.
Nel complesso, la compliance al trattamento
con questa nuova linea ormonale era alto, e gli effetti collaterali erano facilmente gestibili e reversibili, nonostante l’età avanzata e, in alcuni sottogruppi, il livello di fragilità della popolazione
dello studio. Dall’analisi di aggiornamento per
sottogruppi dello studio presentata all’ESMO
201118 si è rilevata una maggiore differenza in
termini di sopravvivenza globale per i pazienti
con performance status ECOG 0-1 (17 mesi vs
12,3 mesi vs al placebo) rispetto ai pazienti con
ECOG 2 (7,3 mesi vs 7 mesi), mentre la differenza in termini di beneficî in sopravvivenza globale
è risultata statisticamente significativa sia per i
pazienti con e senza dolore osseo, sia per quelli
sottoposti a una o due linee di chemioterapia e per
quelli che all’arruolamento presentavano progressione solo biochimica o solo radiografica. Infine il miglioramento della sopravvivenza si è dimostrato statisticamente significativo sia per i
pazienti con impegno viscerale all’atto del reclutamento sia per quelli senza.
Conclusioni
Alla luce di questi studi, è evidente che l’abiraterone acetato somministrato per via orale è un efficace inibitore della sintesi degli androgeni surrenalici.
Una dose giornaliera di 1000 mg al giorno sopprime i livelli di testosterone sierico nei pazienti
già castrati. L’eccesso di produzione di mineralcorticoidi è responsabile degli effetti collaterali caratterizzati da ipertensione e ipopotassiemia. Le
basse dosi di somministrazione di prednisone (5
mg due volte al giorno) in contemporanea con abiraterone acetato o l’uso di antagonisti dei recettori mineralcorticoidi sono efficaci nel prevenire o
gestire tali effetti collaterali. Inoltre, la sommini-
strazione di abiraterone acetato porta ad una riduzione del 50% (e anche più) dei livelli sierici di
PSA in quasi la metà dei pazienti, inclusi i pazienti con precedente trattamento con docetaxel.
Una precedente terapia con ketoconazolo è associata ad una riduzione dei tassi di risposta e di
durata. Attualmente, secondo le linee guida internazionali come quelle del National Comprehensive
Cancer Network (NCCN), l’abiraterone acetato occupa una posizione di primo piano nel trattamento dei pazienti ormonorefrattari, dopo fallimento
della prima linea di chemioterapia con docetaxel.
Queste conferme, insieme a quelle che si stanno registrando per nuove molecole – sia di tipo
chemioterapico gia approvate come il cabazitaxel,
sia di tipo immunoterapico come il sipulueucel-T o
di nuovi farmaci di tipo ormonale di prossima commercializzazione come il MDV3100 ed il TAK700 – aprono la strada a una serie di opzioni terapeutiche in grado di alimentare nuove speranze
per i pazienti affetti da CPRC.
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Indirizzo per la corrispondenza:
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72100 Foggia
E-mail: [email protected]
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