“Neuropatie periferiche: S. di Guillain Barrè, Neuropatia multifocale motoria, CIDP, Miastenia Gravis. Immunomodulazione e terapia con immunoglobuline” Ada Francia Università ‘Sapienza’ di Roma Autoreactive T-lymphocytes are activated by APCs in the systemic immune compartment; these activated neuritogenic lymphocytes cross the BNB in order to enter the PNS. Within the PNS, T cells activate macrophages that enhance phagocytic activity, production of cytokines, the release of toxic mediators and proinflammatory cytokines, propagating demyelination and axonal loss. The termination of the inflammatory response is mediated, in part,by macrophages by the induction of T-cell apoptosis and the release of anti-inflammatory cytokines. APC, antigen-presenting cells; BNB, blood–nerve barrier; PNS, peripheral nervous system Uso di Ig e.v. nelle malattie neurologiche Malattie Sindrome di Guillain-Barrè CIDP I Trattamenti acuti I Trattamenti cronici III MMN Polineuropatie con MGUS Miastenia grave I IgM I IgG/IgA III Crisi miasteniche I Trattamenti cronici Miosite Dermatomiosite Polimiosite Corpi inclusi Sindrome di Stiff-person I III/IV I III/IV Sindrome di Lambert-Eaton Encefaliti limbiche / Polineuropatie / degenerazione cerebellare subacuta Sclerosi Multipla IV I Neuromiotonia Sindromi Paraneoplastiche Classe di evidenza II III/IV R-R I SP I PP Remielinizzazione I Guillain-Barrè • Polineuropatia acuta demielinizzante immunomediata • 10-35% dei pazienti respirazione assistita • 5-10% inabilità permanente Guillain-Barrè Prima descrizione 1916 AIDP AMAN acuta pandisautonomica acuta sensitiva AMSAN s.di Fisher Guillain Barrè Epidemiologia • 1.2-1.9/100-000 in Europa; • 0.6-4/100.00 nel mondo; • 2/3 dei casi seguono ad infezioni (Mycoplasma pneumoniae, Citomegalovirus, Campylobacter),vacccinazioni • Incidenza di interventi chirurgici e traumatismi . Immunobiologia Guillain Barrè Anticorpi correlati • • • • • • • (AIDP) Sconosciuto (AMSAN) GM1, GM1b, GD1a (AMAN) GM1, GM1b, GD1a, GalNac-GD1a Neuronopatia acuta sensitiva GD1b Pandisautonomia acuta ? Sindrome di Fisher GQ1b, GT1a Overlap Sindrome di Fisher / Guillain-BarréGQ1b, GM1, GM1b, GD1a, GalNac-GD1a Guillain Barrè diagnosi • • • • Clinica Liquorale Neurofisiologica Differenziale Guillain Barrè- terapia • • • • • Immunomodulante : cortisonici plasmaferesi + Immunoglobuline e.v. Perché ? ….Perche’ • Minore effetto sulla tossicità degli anticorpi antiganglioside; • Attivazione del complemento; • Inibizione dell’azione “depurativa” dei macrofagi; • Inibizione del processo di remielinizzazione Miastenia gravis • 1672 prima descrizione; • 1960 prime terapie (cortisonici, immunosoppressivi); • 1970 Plasmaferesi; • Anni ‘80 immunoglobuline e.v. Miastenia gravis clinica • Disordine autoimmune della giunzione neuromuscolare. • AchR positivo, antiMuskpositivo, sieronegativo. • Importanza del timo. • Decorso variabile. Miastenia gravis diagnosi • • • • Clinica; Sierologica; Neurofisiologica; Radiologica. Miastenia gravis terapia Crisi miastenica • Acuta , grave compromissione della funzionalità respiratoria che richiede trattamento terapeutico intensivo…. • Terapia aferetica; • Terapia con Immunoglobuline endovena Poliradicoloneuropatia infiammatoria demielinizzante cronica (CIDP) Malattia immuno mediata prevalenza 1-2/100.000 adulti Andamento: progressivo recidivante Sintomi :80% motori e sensitivi 20% solo motori <1% solo sensitivi Diagnosi differenziale: Meccanismi eziopatogenetici non chiari: • Attivazione delle cellule T ( Pollard, 2002). • Anticorpi diretti contro proteine meiliniche (Allen et al., 2005). • Studi hanno mostrato presenza di cellule T regolatorie nei nell’endonervio di nervi colpiti (Illes et al., 2000; Hayday and Tigelaar, 2003). Possibili meccanismi d’azione delle immunoglobuline: •Inibizione produzione anticorpi •Neutralizzazione anticorpi patogeni •Diminuzione della citotossicità anticorpo dipendentente attraverso il blocco del recettore Fc sui macrofagi Criteri Diagnostici CRITERI CLINICI INDISPENSABILI 1. ipostenia simmetrica prossimale ai 4 arti per almeno 2 mesi 2. deficit sensitivi meno importanti 3. ipo/areflessia profonda 4. talvolta coinvolgimento dei nervi cranici 5. decorso cronico o remissioni e ricadute. DIAGNOSI LABORATORISTICA 1. Presenza, nel LIQUOR, di dissociazione albumino-citologica. EMG 1. VdC rallentate 2. Blocchi di conduzione 3. Aumento delle latenze distali Possibile algoritmo terapeutico CIDP Evidenza nei trials : (The cochrane Library 2009, Issue 4) •miglioramento della disabilità dopo infusione di IVIg almeno per 2 -6 settimane rispetto al placebo •similare efficacia rispetto a plasmaferesi e prednisolone x os , ma in alcuni studi benefici IVIg per 24 ed anche 48 settimane NEUROPATIA MOTORIA MULTIFOCALE (MMN) Nel 1985, Parry e Clarke hanno studiato la conduzione nervosa in 2 pazienti con una sindrome del secondo motoneurone caratterizzata da una perdita di forza progressiva, asimmetrica e distale senza disturbi sensitivi e hanno rinvenuto, allo studio elettrofisiologico, la presenza di blocchi di conduzione motoria. Subito dopo sono stati descritti altri casi con caratteristiche cliniche e neurofisiologiche simili. E’ caratterizzata clinicamente da: •Debolezza lentamente progressiva e asimmetrica prevalentemente distale ,AASS>AAII (dorsiflessione polso e piede, ridotta prensione); •Crampi muscolari, fascicolazioni in 2/3 dei pazienti; •Riduzione dei riflessi osteo-tendinei. •Atrofia muscolare che si sviluppa gradualmente negli anni. •Paralisi unilatarale o bilaterale del nervo frenico può insorgere anche all’esordio. •Raro coinvolgimento dei nervi cranici •Assenza di disturbi sensitivi. Maschi:femmine:2,6 Età media d’esordio: 40 anni (range 20-70 aa) con insorgenza nell’80% tra i 20 e i 50 aa Prevalenza: 1-2/100.000 CRITERI DIAGNOSTICI EFNS/PNS 2006 DIAGNOSI DIFFERENZIALE Jan-Thies H Van Asseldonk, Hessel Franssen, Renske M Van den Berg-Vos, John H J Wokke, Leonard H Van den Berg Lancet Neurol 2005; 4: 309–19 DIAGNOSI NEUROFISIOLOGIA: Caratteristica presenza di blocchi di conduzione. Anche se… La degenerazione assonale e l’entità del blocco di conduzione sono in relazione con il grado e la reversibilità del deficit di forza. L’atrofia muscolare, la bassa ampiezza del CMAP a livello distale, i patterns di denervazione e di reinnervazione rappresentano elementi elettromiografici tipici in pazienti con MMN, anche in quelli con breve durata di malattia. LABORATORIO: elevati titoli di IgM contro il Ganglioside GM1nel 50% dei casi (range 22- 85%) Positività anche in altre patologie del secondo motoneurone, SLA, CIDP e in soggetti sani suggerendo sensibilità e specificità limitate Ma in patologie diverse da MMN titoli anticorpali bassi Una metanalisi suggerisce che la probabilità di diagnosi di MMN in presenza di clinica congrua e positività di IgM anti GM1 sale dal 20% al 50-85% NEUROIMAGING : MRI potrebbe aiutare a differenziare MMN da altre patologie del secondo motoneurone; iperintensità di segnale in T2 nel 40–50% dei pazienti con MMN. Patofisiologia BIOPSIA: Pochi studi effettuati dimostrano maggiore coinvolgimento assonale. Sporadici infiltrati infiammatori rispetto alla CIDP (meccanismo patogenetico diverso). Alcuni quadri mostrano sia degenerazione assonale che demielinizzazione. IMMUNOPATOLOGIA: La positiva risposta a terapie, il riscontro di IgM anti GM1, l’espressione di tale ganglioside a livello assonale e della membrana mielinica suggeriscono un possibile ruolo eziopatogenetico delle IgM anti GM1. Il coinvolgimento selettivo delle fibre motorie potrebbe essere dovuto a differenze nella composizione e distribuzione del ganglioside tra le fibre motorie e sensitive. In alcuni studi eseguiti su animali da esperimento, e stata dimostrata sia la demielinizzazione anticorpo-mediata che il blocco dei canali del sodio voltaggio dipendenti a livello dei nodi di Ranvier. Ma i siti di legame degli anti GM1 e i canali del sodio non sono colocalizzati. Inoltre, nell’uomo IgM anti-GM1 modulano l’omeostasi intracellulare del calcio , probabilmete per attivazione di canali di tipo L presenti anche nelle fibre motorie. Non è dimostrato l’assoluto ruolo patogenetico di tali anticorpi (possibili altri fattori) Il meccanismo che sottende alla distruzione dell’assone nella MMN e alla generazione dei blocchi di conduzione non è ancora completamente chiarito. Dubbia permane, inoltre, la loro interdipendenza. Alcuni studi hanno ipotizzato e confermato l’esistenza di un meccanismo etiopatogenetico comune che causi il blocco di conduzione in alcuni assoni e la degenerazione assonale in altri. Tali studi dimostrano, infatti, che gli anticorpi anti-GM1 che si legano ad alcuni epitopi presenti a livello dell’assolemma nodale e della mielina paranodale determinano sia il blocco di conduzione che la degenerazione assonale, mentre il loro legame ad epitopi dei motoneuroni spinali determinerebbe soltanto la perdita dell’assone. TERAPIA Ig ev TERAPIA DI PRIMA SCELTA! da 0.4 g/kg a settimana fino a 1–2 g/kg per 2-5 gg al mese o in fase di ricaduta o immediatamente prima, di solito dopo 3-8 settimane. durata dell’efficacia: alcune settimane necessità di terapia di mantenimento nella maggiorparte dei casi Riduzione dell’efficacia dopo un lungo periodo di trattamento Necessari studi di efficacia sui trattamenti a lungo termine e standardizzazione delle dosi Possibili meccanismi d’azione delle Ig ev • • • • • • • Modulazione di autoanticorpi specifici Inibizione dell’attivazione del complemento e della formazione del MAC Modulazione dei ricettori Fc Soppressione di citochine e molecole di adesione Modulazione delle funzioni cellule-T Interferenza con il riconoscimento di antigeni Possibile effetto sulla remielinizzazione MG, LEMS, SPS, DM, GBS, CIDP, MG GBS, CIDP Miopatie infiammatorie, neuropatie demielinizzanti, MG GBS, CDP, Miopatie infiammatorie GBS, CDP Effetti delle Ig e.v. sui linfociti B e anticorpi •Anti-idiotipo contro le membrane recettori di cellule B •Fc-mediato con inibizione di anticorpi produttori di Cellule B •Anticorpi anti-CD 5 diretti contro un sottoinsieme di cellule B •Interferenza con la differenziazione dei linfociti B •Inibizione della produzione di IL-6 necessaria alla secrezione di anticorpi dalle plasmacellule •Induzione di apoptosi dei linfociti B •Neutralizzazione degli auto-anticorpi anti-idiotipo mediata •Aumento del catabolismo di anticorpi attraverso l’FcRn intracellulare Effetti delle Ig e.v. sul Complemento • Legame con C1 • Legame con C3b • Legame con C4 • Aumento del consumo diC3b • Legame con l’anafilotossina C3a e C5a Meccanismi delle Ig e.v. che influenzano le cellule T •Anticorpi contro la catena β del recettore dei linfociti T •Anticorpi contro CD4 e CD8 •Solubilizzazione di CD4 e CD8 •Anticorpi contro molecole HLA •Anticorpi contro superantigeni •Anticorpi contro i recettori CCRS delle chemochine •Inibizione della maturazione delle cellule dendritiche •Inibizione dell’attivazione dei linfociti T Ig e.v. e migrazione cellulare •Modulazione della espressione delle molecole di adesione tipo ICAM •Anticorpi contro integrine •Anticorpi contro RGD •Anticorpi contro CCRS Effetti Fc mediati delle Ig e.v. • Complemento • IG e.v. legano C1q, C3b, e C4 • ↑ Consumo di C3b • Blocco dei recettori Fc • Fagociti • Induzione dell’espressione dei recettori inibitori FcγIIB • Citokine • Inibizione dei linfociti B • Induzione della secrezione di citochine e produzione NO • Blocco dell’ FcRn (protettivo) • Metabolismo IgG Proposto meccanismo d’azione delle Igev sull’immuinità cellulare (Durandy et al Clinical and experimental immunology 2009 CASISTICA PERSONALE CIDP 8 M. G. 25 M.M.N. 22 7 G. B. ADEM N.M.O. 35 14 35 Lambert Eaton ………. CIDP ..CASISTICA PERSONALE PAZIENTI ETA’ 21 20 F 15M 78 DURATA MALATTIA 3 mesi anni 6 TERAPIA: FOLLOW UP: •CORTISONICA 19 •LIBERO DA TERAPIA 5 •PLASMAFERETICA 8 •ANCORA IN TRATTAMENTO 7 •IMMUNOSOPPRESSIVA 5 •TERAPIA ADDITIVA 6 •NESSUNA 5 •DROP OUT 2 ELEMENTI PROGNOSTICI FAVOREVOLI ..CASISTICA PERSONALE • ETA’ NON AVANZATA DEL PAZIENTE • DURATA DI MALATTIA INFERIORE A 1 ANNO • ASSENZA DI DISCREPANZA DEL DEFICIT TRA ARTI SUPERIORI E INFERIORI • PREVALENTE COINVOLGIMENTO MOTORIO • PRECOCE APPROCCIO TERAPEUTICO SINDROME DI GUILLAIN BARRE’ ..CASISTICA PERSONALE PAZIENTI ETA’ 30 9F 16 M 57 TERAPIA: •CORTISONICA 10 •PLASMAFERETICA 6 •NESSUNA 9 DURATA MALATTIA 2 gg. 1 sett. PER I 9 PAZIENTI SONO STATI ESEGUITI DA 2 A 3 CICLI DI IMMUNOGLOBULINE. IL MIGLIORAMENTO E’ INIZIATO ALLA 3° SETTIMANA PAZIENTI 9F Miastenia Gravis CASISTICA PERSONALE ETA’ 28 69 13 M DURATA MALATTIA 6 mesi 13 anni •TIMECTOMIZZATI 9 (4 TIMOMI, 5 IPERPLASIE) •AchR-Ab 19 +; 3– •FORMA OCULARE 4 •GENERALIZZATA 18 •CRISI 3 •NON “RESPONDER” A TERAPIA 6 TERAPIA: •PIRIDOSTIGMINA 12 •PIRIDOSTIGMINA + STEROIDI + PLASMAFERESI 5 •PIRIDOSTIGMINA + STEROIDI + IMMUNOSOPPRESSORI 5 CONSIDERAZIONI ….MG CASISTICA PERSONALE • RISPOSTA POSITIVA IN TUTTI I PAZIENTI • DIMINUZIONE DELLE TERAPIE PREESISTENTI • PER OGNI PAZIENTE SONO STATI EFFETTUATI 3 CICLI DI TERAPIA INFUSIONALE CON INTERVALLI DI 28 GIORNI • NECESSITA’ DI TRATTAMENTI A CADENZA SEMESTRALE IN 5 PAZIENTI • L’ANDAMENTO ANTICORPALE E’ RISULTATO NON CORRELABILE Ann. Neurol. 2009 Pharmacokinetics of Intravenous Immunoglobulin and Outcome in Guillain-Barre´ Syndrome. K. Kuitwaard, J. de Gelder, A. P. Tio Gillen, W. C. J. Hop.T. van Gelder, A. W. van Toorenenbergen, P. A. van Doorn, and B. C. Jacobs Conclusioni • Le immunoglobuline (IVIg),rivestono un ruolo importante nel trattamento di molti disordini neuroimmunologici; • Attualmente molti degli effetti terapeutici delle immunoglobuline sono ascrivibili a meccanismi multipli tra loro collegati; • ll trattamento con IVIg è da considerarsi di prima scelta nella sindrome di Guillain Barrè, CIDP, MMN • Sicuro effetto si evidenzia nella miastenia “non responder” e nelle crisi miasteniche; sono di seconda scelta per la dermatomiosite e per la stiff-person syndrome; • Possibili nuove indicazioni includono: la sindrome post-polio, la narcolessia, la m. di Alzheimer, le neuropatie dolorose, alcune forme di epilessia • Un maggiore uso di IVIg potrebbe avere un risvolto negativo sulla spesa sanitaria ma solo nell’immediato. • Nuove formilazioni: Ig sottocute GRAZIE per l’attenzione ! Dipartimento di Scienze Neurologiche Università degli Studi "Sapienza“ di Roma