Volume 82 Special Issue 1 October 2015
U
Urologia
Prostate cancer, sintesi delle Linee Guida EAU 2015
U
Contents
Volume 82 Special Issue 1 October 2015
PROSTATE CANCER, SINTESI DELLE LINEE GUIDA EUROPEAN
ASSOCIATION OF UROLOGY (EAU) 2015
S1 Epidemiologia, eziologia e patologia
Pier Francesco Bassi
S6 Terapia del carcinoma prostatico localizzato
Cesare Selli
S11 Terapia di blocco androgenico nel tumore prostatico metastatico
Alessandro Sciarra
S16 Conclusioni
Pier Francesco Bassi
U
Urologia 2015; 82 (Special Issue 1): S1-S5
DOI: 10.5301/uro.5000151
ISSN 0391-5603
PROSTATE CANCER, SINTESI DELLE LINEE GUIDA EAU 2015
Epidemiologia, eziologia e patologia
Pier Francesco Bassi
Clinica Urologica, Università Cattolica del Sacro Cuore, Policlinico Universitario "Agostino Gemelli", Roma - Italy
Il cancro della prostata (CaP) rappresenta, in Europa, il tumore maligno più comune negli ultrasettantenni. L’incidenza
è maggiore nei Paesi del Nord Europa e nell’Europa Occidentale (>200/100 000) (1) e i tassi di sopravvivenza a 5 anni sono
in aumento.
Fattori di rischio e chemioprevenzione
I fattori di rischio meglio noti sono:
•
•
•
Età
Origine etnica
Eredità: i parenti di primo grado dei pazienti con CaP hanno
un rischio almeno raddoppiato rispetto alla popolazione generale; il rischio aumenta notevolmente se i parenti affetti
sono due o più. Un CaP si considera ereditario se sono affetti 3 parenti, di cui almeno 2 con insorgenza al di sotto dei 55
anni; in tali pazienti il CaP insorge più precocemente.
Si ipotizza che il rischio di progressione da CaP latente a
clinico sia influenzato da numerosi fattori esogeni, tra cui l’alimentazione, la frequenza dei rapporti sessuali e altre abitudini di vita. Non ci sono evidenze che indichino che misure
dietetiche (supplementi di vitamina E, selenio o licopene)
possano ridurre questo rischio.
Sembra che i 5-alpha reductase inhibitors (5-ARI) possano
prevenire o ridurre l’insorgenza dei carcinomi Gleason 6 nel
25% dei casi, ma nessuno dei 5-ARI è approvato per questa indicazione.
In sintesi, i fattori ereditari influenzano il rischio di sviluppare un CaP clinico mentre i fattori esogeni ne influenzano il
rischio di progressione. Le evidenze attuali non consentono di
consigliare modifiche dello stile di vita atte a ridurre il rischio.
Accepted: September 3, 2015
Published online: October 16, 2015
Corresponding author:
Pier Francesco Bassi
Clinica Urologica
Università Cattolica del Sacro Cuore
Policlinico Universitario "Agostino Gemelli"
Largo Agostino Gemelli 8
00168 Roma, Italy
[email protected]
© 2015 Wichtig Publishing
Diagnosi
Screening e diagnosi precoce
Nonostante il riscontro di una riduzione della mortalità
cancro-specifica nei Paesi Occidentali, non esiste evidenza
di livello 1 che lo screening con Antigene Prostatico Specifico (PSA) riduca la mortalità da CaP, ma è associato a un
incremento di diagnosi e di riscontro di malattia localizzata
(2), con un impatto sulla qualità di vita ancora da definire.
Ne consegue non un’indicazione a uno screening di massa, ma una strategia di diagnosi precoce individualizzata
per uomini ben informati, con buon performance status e
un’aspettativa di vita >10-15 anni con un intervallo di 2 anni
nei pazienti inizialmente a rischio (>45 anni e familiarità per
CaP, afro-americani, PSA >1 ng/ml a 40 anni, >2 ng/ml a 60
anni), a 8 anni in quelli non a rischio.
Diagnosi clinica
Esplorazione Rettale (ER): il CaP è diagnosticato nel 18%
dei casi solo con la ER. La ER sospetta è un’indicazione a
biopsia ed è associata a un rischio maggiore di Gleason score elevato.
Antigene Prostatico Specifico (PSA): marcatore organo- ma non cancro-specifico. Non esistono standard definiti di misurazione, ma è un parametro continuo. Possono
essere utilizzati alcuni derivati del PSA che ne migliorano
l’accuratezza diagnostica: PSA density (PSA/volume), PSA
velocity (incremento annuo), PSA doubling time, PSA libero/
totale (L/T).
Prostate Health Index (PHI) Test: combina il rapporto
libero/totale con la isoforma (-2) pro-PSA (p2PSA) e ha un
ruolo diagnostico nel range di PSA 2-10 ng/ml, oltre a un
possibile ruolo prognostico di malattia clinicamente significativa (3).
PCA3: biomarker mRNA non codificante dosabile nelle
urine dopo massaggio prostatico. Marcatore superiore al
PSA totale e rapporto L/T nella diagnosi del CaP in uomini
con PSA elevato, con un ruolo ancora da definire come marcatore prognostico (4). L’indicazione attuale è nella decisione se ripetere la biopsia dopo una prima negativa in caso di
persistente sospetto.
Biopsia Prostatica: indicata in caso di PSA alterato (in 2
misurazioni) e/o ER sospetta. Il gold standard è la biopsia eco-
Epidemiologia, eziologia e patologia
S2
guidata (con sonda transrettale) transrettale o transperineale
(cancer detection rate comparable) (5):
•
•
•
•
•
•
•
•
I prelievi dovrebbero essere eseguiti nella regione periferica dall’apice alla base più posteriormente e lateralmente possibile con prelievi aggiuntivi nelle aree sospette
all’ecografia e/o all’ER. Sono raccomandati 10-12 prelievi
(minimo 8 prelievi per prostate di 30-40 ml).
La Transurethral Resection of the Prostate (TURP) non è
indicata per la diagnosi.
La biopsia delle vescichette seminali stadiante è indicata
solo per la scelta terapeutica.
La biopsia della zona di transizione è indicata solo nella
rebiopsia.
Terapia antibiotica indicata (chinolonici farmaci di prima
scelta).
Anestesia locale con blocco periprostatico.
Ago aspirato prostatico non indicato.
Cardioaspirina non controindicazione assoluta.
Le indicazioni alla rebiopsia (eventuale biopsia di saturazione con più di 20 prelievi) sono:
•
•
•
•
•
PSA in incremento o persistentemente elevato.
ER sospetta.
Atypical Small Acinar Proliferation (ASAP) (40% rischio).
High Grade Prostatic Intraepithelial Neoplasia (HGPIN)
esteso (≥3 prelievi) (30% rischio).
ASAP adiacente a HGPIN (50% rischio).
Imaging
Ecografia prostatica transrettale (TRUS): biopsie mirate
su aree sospette alla TRUS non sostituiscono i prelievi classici
random (sono ancora sperimentali nuove tecnologie ecografiche quali Histoscanning, sonoelastografia ed ecografia con
mezzo di contrasto).
Risonanza magnetica multiparametrica (mpMRI): ha mostrata un’eccellente sensibilità nella diagnosi di CaP con Gleason score ≥7 e di tumori della regione anteriore della prostata.
Attualmente la mpMRI è raccomandata come guida per biopsie
mirate in caso di rebiopsia per persistente sospetto di CaP (livello di evidenza 2b) (6).
Istopatologia dei prelievi bioptici
In accordo con le Linee Guida dell’International Society of
Urological Pathology (IUSP) del 2005 (7):
•
•
•
I prelievi delle diverse sedi devono essere processati separatamente.
Il Gleason score è costituito dal Gleason pattern più esteso
(primario) più il secondo più comune (secondario). Se è presente un singolo pattern lo score si ottiene raddoppiandolo.
In caso di 3 gradi presenti lo score comprende il più comune e il più alto indipendentemente dalla sua estensione. Un
Gleason score ≤4 non dovrebbe essere riportato.
La proporzione di prelievi carcinoma-positivi e l’interessamento tumorale per prelievo devono essere riportati
in quanto correlano con la prognosi.
Istopatologia del pezzo operatorio
È preferibile che il campione sia tutto incluso ed esaminato. Per motivi di costo-efficacia può essere considerata una
inclusione parziale, in particolare in prostate >60 g, comprendente la zona posteriore interamente e una singola sezione
medio-anteriore bilateralmente.
L’intera superficie del campione deve essere inchiostrata
all’arrivo in laboratorio per valutare i margini chirurgici. Il campione va fissato per immersione in formalina tamponata per
almeno 24 ore, preferibilmente prima di essere sezionato. La
fissazione può essere migliorata iniettando la formalina per
ottenere una fissazione più omogenea. Dopo la fissazione, la
base e l’apice vengono asportati e sezionati in senso sagittale
o radiale; il restante campione viene sezionato trasversalmente con tagli ogni 3-4 mm, perpendicolare all’asse lungo dell’uretra. Le risultanti fettine di tessuto possono essere processate
per intero o dopo essere state sezionate in quadranti.
Le informazioni ricavabili dall’analisi istopatologica sono
riassunte nella Tabella I.
Stadiazione
La stadiazione comprende la valutazione dell’estensione
locale di malattia (T-staging), l’interessamento linfonodale
(N-staging), le localizzazioni a distanza (M-staging) secondo
il TNM 2009 (8) mentre la classificazione dei gruppi di rischio
si basa sul sistema di classificazione di D’Amico, che raggruppa pazienti con tassi paragonabili di recidiva biochimica dopo
chirurgia o radioterapia (9) (Tabb. II e III).
T-Staging: l’ER correla con lo stadio locale in meno del 50%
dei pazienti con una tendenza alla sottostadiazione. Analogo
discorso vale per il PSA, la TRUS che visualizza una lesione nel
60% dei casi e la TC che risultano pertanto non consigliati per
la stadiazione locale. La mpMRI (maggiormente 3 Tesla e con
sonda endorettale) rimane attualmente il migliore esame strumentale per la stadiazione locale anche se la sua bassa sensibilità nell’identificare l’estensione extraprostatica focale non ne
indica l’utilizzo nei bassi rischi.
N-Staging: nei pazienti a rischio basso e intermedio (PSA
≤20 ng/ml, Gleason score ≤7) la stadiazione linfonodale potrebbe essere omessa prima di un trattamento. In particolare, l’estensione del pattern 4 può determinare il rischio di
estensione linfonodale (20-45% >3/6 prelievi con pattern 4).
Le indagini strumentali utilizzate sono TC e MRI anche se la
loro bassa sensibilità nell’identificare interessamento linfonodale per PSA ≤20 ng/ml e Gleason score <8 ne riserva il
loro utilizzo solo nei pazienti ad alto rischio. Il gold standard
rimane la linfadenectomia open o laparoscopica che andrebbe comunque eseguita estesa (linfonodi iliaci comuni, esterni,
interni, otturatori e presacrali). Rimane ancora sperimentale
l’asportazione del linfonodo sentinella.
M-Staging: la scintigrafia ossea total body è l’esame standard per l’identificazione delle metastasi ossee principalmente osteoaddensanti predominante localizzazione a distanza
del CaP metastatico. La metodica è altamente sensibile ma
relativamente poco specifica ed è indicata nei pazienti ad alto
rischio e a rischio intermedio con predominante Gleason pattern 4 in cui si vuole intraprendere un trattamento definitivo, nei pazienti sintomatici indipendentemente dal Gleason,
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Bassi
S3
TABELLA I - Informazioni fornite dal referto istopatologico
TABELLA III - Classificazione in gruppi di rischio EAU guidelines
Istotipo: >95% dei CaP è costituito da adenocarcinomi acinari (convenzionali)
• Gleason score (o modifiche indotte dalla terapia)
• Grading primario (predominante)
• Grading secondario (se >5% della neoplasia; “regola del 5%”)
• Grading terziario (se applicabile)
• Gleason score globale
• Percentuale approssimativa di pattern di Gleason 4 o 5 (opzionale)
Stadio tumorale e dei margini chirurgici, specificando: sede e
lunghezza dell’estensione extraprostatica, invasione del collo vescicale, lateralità dell’estensione extraprostatica e dell’invasione
delle vescicole seminali, sede e lunghezza del margine positivo,
presenza o assenza, numero totale e numero di linfonodi positivi
(se applicabile)
Informazioni aggiuntive riguardano la multifocalità, il diametro/
volume (un cut-off del 5% viene comunemente utilizzato per
distinguere malattie indolenti da quelle clinicamente significative) e la sede del nodulo dominante, la presenza di invasione
linfovascolare/angioinvasione, l’eventuale presenza di carcinoma
intraduttale
TABELLA II - Classificazione TNM 2009
PSA <10
Definizione ng/ml
e GS <7
e cT1-2°
T1: Tumore non apprezzabile clinicamente, non palpabile né visibile con l’imaging
T1a: Reperto incidentale nel 5% o meno del tessuto resecato
T1b: Reperto incidentale in oltre il 5% o meno del tessuto
resecato
T1c: Tumore identificato mediante biopsie prostatiche
T2: Tumore confinato alla prostata
T2a: Tumore che coinvolge metà lobo o meno
T2b: Tumore che coinvolge oltre mezzo lobo, ma non entrambi i lobi
T2c: Tumore che coinvolge entrambi i lobi
•
•
valutare risultati oncologici, effetti collaterali o complicanze della terapia a breve e lungo termine oltre ai risultati
funzionali e di fornire supporto psicologico ai pazienti;
discutere le possibilità di una seconda linea di trattamento a intento curativo o di iniziare precocemente la terapia
ormonale o di eseguire una vigile attesa.
Gli unici test che vanno eseguiti routinariamente sono il
dosaggio del PSA e l’esplorazione rettale.
Prima di iniziare qualsiasi terapia di seconda linea è necessario confermare l’incremento del PSA rilevato a una prima analisi.
Definizioni di recidiva biochimica
•
•
N-Linfonodi regionali (linfonodi pelvici al di sotto della biforcazione delle arterie iliache comuni)
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Localmente
avanzato
Dopo terapia locale il follow-up ha la funzione di:
T4: Tumore fisso o che invade le strutture adiacenti: sfintere
esterno, retto, elevatore dell’ano e/o la parete pelvica
Mx: Metastasi di distanza non valutate
M1: Metastasi a distanza
M1a: Linfonodi non-regionali
M1b: Osso/a
M1c: Altre sedi
PSA >20 ng/m ogni PSA;
o GS >7
ogni GS
o cT2c
cT3-4 o cN+
Follow-up
•
M-Metastasi a distanza (qualora siano coinvolte più sedi, utilizzare
la categoria più avanzata)
PSA 10-20
ng/ml
o GS 7
o cT2b
Alto rischio
stadio e PSA. Elevati livelli di fosfatasi alcalina, soprattutto se
associati a elevati valori di PSA, sono fortemente indicativi di
malattia metastatica ossea.
Nuove metodiche quali PET-TC con colina/fluroide, nonostante abbiano dato risultati incoraggianti, ancora non sono
assolutamente indicate come indagini di stadiazione.
T3: Tumore che si estende oltre la capsula prostatica
T3a: Estensione extracapsulare (unilaterale o bilaterale), compreso il coinvolgimento microscopico del collo vescicale
T3b: Tumore che invade una vescicola seminale o entrambe
Nx: Linfonodi regionali non valutati
N0: Assenza di metastasi nei linfonodi regionali
N1: Metastasi ai linfonodi regionali
Rischio
intermedio
Localizzato
T - Tumore primitivo
Tx: Nessuna evidenza di tumore primitivo
Basso
rischio
Dopo prostatectomia radicale: due dosaggi consecutivi
del PSA ≥0,2 ng/ml (10).
Dopo radioterapia: incremento del PSA di 2 ng/ml oltre
il nadir post-trattamento (Consensus conference RTOGASTRO 2006 - “criterio di Phoenix”) (11). Si applica sia
che il paziente abbia eseguito o meno terapia ormonale.
Dopo High-Intensity Focused Ultrasound (HIFU) o crioterapia: esistono varie definizioni; la maggior parte di queste si basa su un cut-off di circa 1 ng/ml combinato a una
biopsia post-trattamento negativa.
Monitoraggio del PSA post-trattamento
•
Dopo prostatectomia radicale: dopo 6 settimane dalla chirurgia il PSA dovrebbe essere indosabile. Valori
persistentemente elevati sono legati a micrometastasi
o a un residuo pelvico di malattia. Valori di PSA in crescita rapida orientano verso la presenza di metastasi a
distanza mentre valori in crescita lenta verso una recidiva locale. Anche il tempo a recidiva biochimica e il
grado di differenziazione aiutano nel distinguere una
Epidemiologia, eziologia e patologia
S4
•
recidiva locale da una a distanza.
Dopo radioterapia: un nadir <0,5 ng/ml è associato a esito favorevole (12). L’intervallo richiesto per raggiungere
il nadir può richiedere sino a 3 anni o più. Il tempo di raddoppiamento del PSA (PSA-DT) correla con la sede della
recidiva (locale con PSA-DT 13 mesi versus a distanza con
PSA-DT 3 mesi).
Esplorazione rettale (ER)
Il razionale dell’esecuzione routinaria dell’esplorazione
rettale deriva dal fatto che in rari casi si può avere una recidiva locale e/o a distanza anche con valori di PSA indosabili
(12). Ciò è documentato solo nei tumori indifferenziati. Pertanto, nei pazienti con diagnosi patologica favorevole (<pT3,
pN0 e GS <8) il follow-up può essere eseguito solamente con
PSA e anamnesi specifica.
TRUS, scintigrafia ossea, TC, RM e PET-TC non devono essere richieste routinariamente bensì solo in caso di recidiva
biochimica o comparsa di sintomi. Analogamente, biopsie
TRUS- o RM-guidate del letto prostatico o dell’anastomosi
uretro-vescicale sono indicate solo se l’esito influenza il trattamento della recidiva locale.
Tempistiche del follow-up
Il follow-up va eseguito a 3, 6 e 12 mesi dopo trattamento;
successivamente ogni 6 mesi sino a 3 anni; successivamente ogni anno. Pazienti con tumori scarsamente differenziati,
localmente avanzati o con margini positivi possono essere
seguiti più strettamente. Pazienti anziani o con molte comorbidità, asintomatici, possono rendere superfluo un ulteriore
follow-up.
Dopo terapia ormonale il follow-up ha la funzione di:
•
•
•
•
Monitorare la risposta al trattamento
Assicurare la compliance al trattamento
Diagnosticare potenziali complicanze
Guidare le modalità di trattamento sintomatico palliativo
nei pazienti con CRPC.
Non esistono evidenze di livello 1 nel follow-up dopo
terapia ormonale.
Metodi di follow-up
•
•
Clinico: è mandatorio, in particolare nell’M1b per evidenziare i possibili segni iniziali di compressione midollare
o di lesioni ossee a rischio frattura. Utile anche per diagnosticare precocemente complicanze del tratto urinario
(ostruzione ureterale, ostruzione cervico-uretrale ecc.).
Dosaggio del PSA: è un endpoint surrogato di sopravvivenza nei pazienti con CaP metastatico di nuova diagnosi
e deve essere monitorato periodicamente. Va ricordato
che la progressione clinica può avvenire anche in assenza
di rialzo del PSA.
Dosaggio di creatinina, emoglobina, della funzione epatica e della fosfatasi alcalina sono utili per evidenziare una
TABELLA IV - Linee Guida per follow-up dopo terapia ormonale
Raccomandazioni
Grado
I pazienti dovrebbero essere rivalutati a 3 e 6 mesi dopo
l’inizio della terapia
A
I test minimi da eseguire sono: dosaggio del PSA,
testosterone sierico e attenta valutazione dei sintomi per
valutare la riposta al trattamento e gli effetti collaterali
A
In pazienti che fanno ormonoterapia a intermittenza il
PSA e il testosterone devono essere monitorati a
intervalli fissi (1-3 mesi)
A
Il follow-up dovrebbe essere individualizzato in base a
sintomi, fattori prognostici e trattamento eseguito
A
In pazienti con stadio M0 con buona risposta al
trattamento il follow-up andrebbe eseguito ogni 6 mesi e
dovrebbe includere almeno: anamnesi specifica, dosaggio
del PSA ed ER
A
In pazienti con stadio M1 con buona risposta
al trattamento, il follow-up è programmato ogni 3-6 mesi.
Gli esami minimi da includere sono anamnesi specifica,
dosaggio del PSA ed ER, cui spesso si aggiungono dosaggi
di emoglobina, creatinina e fosfatasi alcalina. I livelli di
testosterone andrebbero monitorati, almeno durante il
primo anno
A
I pazienti (in particolare M1b) dovrebbero essere informati
sugli eventuali sintomi da compressione midollare
A
Quando il paziente va in progressione o non risponde al
trattamento il follow-up va individualizzato
A
In pazienti con sospetto di progressione va misurato il
testosterone. Per definizione il CRPC ha livelli di
testosterone <50 ng/ml
B
L’imaging routinario nei pazienti stabili non è
raccomandato
B
progressione della malattia.
In caso di sintomi ossei o di progressione del PSA in corso
di castrazione è utile eseguire una scintigrafia ossea.
Una sintesi delle raccomandazioni è contenuta nella
Tabella IV.
Disclosures
Financial support: This special issue has been supported by an
unrestricted educational grant provided by Astellas SpA.
Conflict of interest: The Author does not have conflict of interest.
Bibliografia
1.
2.
3.
Arnold M, Karim-Kos HE, Coebergh JW, et al. Recent trends in
incidence of five common cancers in 26 European countries
since 1988: Analysis of the European Cancer Observatory. Eur J
Cancer. 2015;51(9):1164-1187.
Ilic D, Neuberger MM, Djulbegovic M, Dahm P. Screening
for prostate cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2013;1:
CD004720.
Fossati N, Buffi NM, Haese A, et al. Preoperative prostate-specific antigen isoform p2PSA and its derivates, %p2PSA and
Prostate Health Index, predict pathologic outcomes in pa-
© 2015 Wichtig Publishing
Bassi
4.
5.
6.
7.
8.
S5
tients undergoing radical prostatectomy for prostate cancer:
results from a multicentric European prospective study. Eur
Urol. 2015; 68(1): 132-138.
Auprich M, Bjartell A, Chun FK, et al. Contemporary role of
prostatic cancer antigen 3 in the management of prostate cancer. Eur Urol. 2011;60(5):1045-1054.
Takenaka A, Hara R, Ishimuta T, et al. A prospective randomized
comparison of diagnostic efficiency between transperineal and
transrectal 12-core prostate biopsy. Prostate Cancer Prostatic
Dis. 2008;11(2):134-138.
van Hove A, Savoie PH, Maurin C, et al. Comparison of image-guided targeted biopsies versus systemic randomized biopsies in the
detection of prostate cancer: a systematic literature review of
well-designed studies. World J Urol. 2014:32(4):847-858.
Epstein JL, Allsbrook WC Jr, Amin MB, Egevad LL: IUSP Grading
Committee. The 2005 International Society of Urological Pathology (IUSP) Consensus Conference on Gleason Grading of
Prostatic Carcinoma. Am J Surg Pathol. 2005;29(9):1228-1242.
Sobin LH, Gospodariwicz M, Wittekind C (eds). TNM classifi-
© 2015 Wichtig Publishing
cation of malignant tumors. UICC International Union Against
Cancer. 7th edn. Wiley-Blackwell, 2009 Dec;pp.243-248.
9. Cooperberg MR, Pasta DJ, Elkin EP, et al. The University of
California, San Francisco Cancer of the Prostate Risk Assessment score: a straightforward and reliable preoperative predictor of disease recurrence after radical prostatectomy. J Urol.
2005;173(6):1938-1942.
10. Boccon-Gibod L, Djavan WB, Hammerer P, et al. Management of
prostate-specific antigen relapse in prostate cancer: a European
Consensus. Int J Clin Pract. 2004;58(4):382-390.
11. Roach M 3rd, Hanks G, Thames H Jr, et al. Defining biochemical
failure following radiotherapy with or without hormonal therapy in men with clinically localized prostate cancer: recommendations of the RTOG-ASTRO Phoenix Consensus Conference.
Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006;65(4):965-974.
12. Oefelein MG, Smith N, Carter M, Dalton D, Schaeffer A. The
incidence of prostate cancer progression with undetectable
serum prostate specific antigen in a series of 394 radical prostatectomies. J Urol. 1995 Dec;154(6):2128-2131.
U
ISSN 0391-5603
Urologia 2015; 82 (Special Issue 1): S6-S10
DOI: 10.5301/uro.5000153
PROSTATE CANCER, SINTESI DELLE LINEE GUIDA EAU 2015
Terapia del carcinoma prostatico localizzato
Cesare Selli
Cattedra e Scuola di Specializzazione in Urologia, Dipartimento della Ricerca Traslazionale, Università di Pisa, Pisa - Italy
Terapia differita
Attualmente circa il 45% dei soggetti con carcinoma prostatico diagnosticato per elevazione dell’Antigene Prostatico
Specifico (PSA) sono potenziali candidati alla terapia differita,
che comprende due distinte strategie: la sorveglianza attiva e
la vigile attesa.
Scopo della prima è ottimizzare il momento della terapia
con intento curativo, piuttosto che applicare tardivamente un
trattamento palliativo: i pazienti vengono periodicamente valutati e il trattamento viene motivato dal raggiungimento di
alcuni valori-soglia predefiniti.
La vigile attesa, definita anche trattamento guidato dai sintomi, consiste in un approccio conservativo sino allo sviluppo di
una progressione locale o sistemica con insorgenza di sintomi.
Terapia differita nei tumori localizzati (T1-2, N0-X, M0)
La sorveglianza attiva può essere proposta solo in soggetti selezionati a basso rischio, con le seguenti caratteristiche: attesa di vita >10 anni, tumori di piccolo volume (T1c,
T2a), ≤2-3 biopsie positive con ≤50% di tumore per prelievo,
Gleason 6, PSA <10. I soggetti devono essere periodicamente controllati con PSA, esplorazione rettale e ri-biopsia. Per
il momento si ritiene che la Risonanza Magnetica (RM) multiparametrica non possa sostituire le ri-biopsie.
La sorveglianza attiva si basa sulla constatazione che il
carcinoma prostatico progredisce lentamente e viene frequentemente diagnosticato in individui anziani con comorbidità
­associate e può essere applicata in tutti gli stadi della malattia.
Uno studio scandinavo (1) ha randomizzato 693 pazienti
con tumori prostatici clinicamente localizzati tra vigile attesa e
Accepted: September 3, 2015
Published online: October 16, 2015
Corresponding author:
Cesare Selli
Cattedra e Scuola di Specializzazione in Urologia
Dipartimento della Ricerca Traslazionale
Università di Pisa
Via Paradisa 2
56124 Pisa, Italy
[email protected]
prostatectomia radicale. Con un follow-up medio di 12,8 anni
veniva dimostrata una superiorità del trattamento chirurgico in termini di mortalità tumore-specifica (14,6% vs 20,7%),
mortalità globale (46,1% vs 57,2%), progressione metastatica
(21,7% vs 33,4%) e progressione locale (21,5% vs 49,3%).
Le differenze osservate non venivano modificate dal valore
del PSA superiore o inferiore a 10 o del Gleason score superiore
o inferiore a 7, mentre l’età alla diagnosi (>65 anni) influenzava
entrambe le sopravvivenze (Tab. I).
Prostatectomia radicale
Consiste nell’asportazione dell’intera prostata con le vescicole seminali e sufficiente tessuto circostante per ottenere
margini negativi, preservando nel contempo la continenza e, se
possibile, la potenza sessuale. In studi prospettici randomizzati
la prostatectomia radicale consente di ottenere un beneficio
sia in termini di sopravvivenza globale che tumore-specifica in
confronto con il trattamento conservativo. L’esperienza chirurgica dell’operatore consente di ridurre l’incidenza delle complicanze e di migliorare la radicalità oncologica. L’intervento
può essere eseguito con tecnica a cielo aperto, laparoscopica o
robotica e non sono disponibili studi comparativi diretti tra le
metodiche a basso rischio di inattendibilità.
Carcinoma localizzato a basso rischio
Occorre tener presente i risultati di 2 studi prospettici randomizzati che confrontavano la prostatectomia con la vigile attesa.
Lo studio SPCG-4 (1) rilevava una riduzione significativa
della mortalità globale e di diffusione metastatica a favore
dell’intervento, ma non della mortalità tumore-specifica, mentre lo studio PIVOT (2) non dimostrava differenze nei 2 tipi di
mortalità. Pertanto l’opzione terapeutica dovrebbe essere il
prodotto di un processo decisionale condiviso con il paziente.
La linfoadenectomia pelvica non viene considerata necessaria
dato il rischio inferiore al 5% di positività dei linfonodi.
Carcinoma localizzato a rischio intermedio
In questo sottogruppo lo studio SPCG-4 dimostrava nei
pazienti operati riduzione della mortalità globale, di quella
tumore-specifica e delle metastasi, mentre lo studio PIVOT
riscontrava una riduzione della mortalità globale, ma non di
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Selli
S7
TABELLA I - Terapia differita
Raccomandazioni per la sorveglianza attiva
LE
GR
La chirurgia e la radioterapia devono essere proposte e discusse con i pazienti candidabili a questa strategia
La sorveglianza attiva è un’opzione in quei pazienti con il minor rischio di progressione: >10 anni di aspettativa
di vita, cT1/2, PSA ≤10 ng/ml, GS ≤6, ≤2 biopsie positive, minimo coinvolgimento del core bioptico (≤50% di tumore
per frustolo)
Il follow-up andrebbe basato su ER, PSA e biopsie ripetute
L’intervallo ottimale di follow-up non è ancora chiaro
I pazienti vanno informati circa la possibilità di necessitare ulteriori trattamenti in futuro
4
2a
A
A
2a
2a
A
A
Raccomandazioni per la vigile attesa nel tumore prostatico localizzato
LE
GR
La vigile attesa può essere offerta a pazienti non candidabili a trattamenti curativi locali e a quelli con una breve
aspettativa di vita
Durante la vigile attesa la decisione se intraprendere o meno trattamenti non curativi andrebbe basata
sulla sintomatologia e sulla progressione di malattia
1b
A
Raccomandazioni per la vigile attesa nel tumore prostatico localmente avanzato
LE
GR
In pazienti con tumore localmente avanzato M0, che non vogliano o che non siano candidabili a nessuna forma di
trattamento locale ma asintomatici, con PSA DT >12 mesi e PSA <50 ng/ml e tumori non scarsamente differenziati,
è possibile il trattamento con soppr. androgenica come monoterapia
1b
A
B
LE = livello di evidenza; GR = grado di raccomandazione.
quella tumore-specifica. Il rischio di invasione linfonodale
risulta compreso tra 3,7% e 20,1%, per cui occorre eseguire
una linfoadenectomia pelvica se il rischio supera il 5%.
Carcinoma localizzato a rischio elevato
Non vi è consenso sul trattamento ottimale, ma la chirurgia
è razionale nei soggetti con tumori di volume non eccessivo e
il rischio di invasione linfonodale è compreso tra 15% e 40%.
Nei soggetti con Gleason score 8-10 l’incidenza di neoplasie confinate all’organo di partenza è di un terzo, ed esiste una elevata frequenza di riduzione del grado sul pezzo
operatorio rispetto a quello bioptico. La chirurgia ottiene
buoni risultati nel contesto di un trattamento multimodale. La sopravvivenza libera da progressione biochimica a
10 anni è compresa tra 24% e 39% e quella tumore-specifica
tra 84% e 88%.
In caso di PSA >20 ng/ml si osserva una ripresa biochimica
di malattia a 5 anni nel 50% dei casi, mentre la sopravvivenza
tumore-specifica a 10 anni è risultata del 90% in uno studio
multicentrico.
Vi è un rinnovato interesse nell’opzione chirurgica per i
soggetti con carcinomi localmente avanzati (T3 clinico) anche se è necessaria esperienza operatoria per contenere la
morbidità. Studi retrospettivi dimostrano a 10 anni una sopravvivenza libera da ripresa biochimica del 43-51%, tumorespecifica dell’85-92% e globale del 76-77%.
In caso di invasione dei linfonodi all’intervento studi retrospettivi hanno dimostrato il vantaggio della prosecuzione
della prostatectomia rispetto all’interruzione dell’intervento,
per cui le biopsie linfonodali al congelatore sono verosimilmente inutili. Si consiglia la soppressione androgenica immediata, salvo che nei casi selezionati con meno di 2 linfonodi
© 2015 Wichtig Publishing
positivi, in cui può essere iniziata in caso di progressione del
PSA. Studi retrospettivi dimostrano a 10 anni, nei casi pN1,
una sopravvivenza tumore-specifica del 51-86% e globale del
36-69%.
La linfoadenedectomia pelvica deve essere necessariamente estesa, e il rischio di positività linfonodale può essere
stimato preoperatoriamente mediante appositi nomogrammi (3). Deve comprendere l’asportazione dei linfonodi lungo
i vasi iliaci esterni, della fossa otturatoria e quelli mediali e
laterali all’arteria iliaca interna. Possono essere asportati anche i linfonodi iliaci comuni fino all’incrocio dell’uretere con
i vasi. Il numero di linfonodi rimossi correla con il rischio di
progressione.
Le complicanze della linfoadenectomia estesa sono maggiori di quella limitata (19,8% vs 8,2%) e quella più comune è
il linfocele (10,3% vs 4,6%): l’approccio robotico transperitoneale minimizza tale complicanza.
Le controindicazioni alla tecnica nerve sparing sono:
estensione extracapsulare (cT2c, cT3), Gleason score >7 da
un lato: possono essere utilizzate le tavole di Partin (4) e la
RM multiparametrica nella scelta della tecnica.
L’uso precoce degli inibitori della PDE5 nella riabilitazione
sessuale rimane controverso (Tab. II).
Radioterapia
Non sono ancora disponibili i risultati di studi randomizzati che confrontino la radioterapia con la sorveglianza attiva. Lo stato dell’arte della radioterapia è a modulazione
di intensità (IMRT), preferibilmente guidata dalle immagini
(IGRT).
L’opzione deve essere sempre multidisciplinare, basata
su: classificazione TNM 2009, Gleason score valutato su al-
Terapia del carcinoma prostatico localizzato
S8
TABELLA II - Prostatectomia radicale
Linee Guida per la prostatectomia radicale
LE
GR
La sorveglianza attiva e la radioterapia devono essere proposte e discusse con i pazienti candidabili a queste
strategie
4
A
La prostatectomia radicale andrebbe offerta ai pazienti con aspettativa di vita >10 anni e tumore prostatico a rischio
basso o intermedio
1b
A
La chirurgia nerve-sparing può essere tentata in pazienti potenti con basso rischio di estensione extracapsulare
della neoplasia (T1c, GS <7 e PSA <10 ng/ml, o riferirsi alle tabelle di Partin o ai nomogrammi)
2b
B
La RM multiparametrica può essere di ausilio nel decidere se procedere alla chirurgia nerve-sparing in pazienti
con malattia a medio e basso rischio
2b
B
In pazienti con malattia localizzata ma ad alto rischio e un’aspettativa di vita >10 anni, la prostatectomia radicale
andrebbe proposta quale parte integrante di un trattamento multimodale
2a
A
In pazienti selezionati con malattia localmente avanzata (cT3a) e un’aspettativa di vita >10 anni, la prostatectomia
radicale potrebbe essere proposta quale parte integrante di un trattamento multimodale
2b
B
In pazienti altamente selezionati con malattia localmente avanzata (cT3b-T4 N0 o qualsiasi T N1), la prostatectomia
radicale potrebbe essere proposta quale parte integrante di un trattamento multimodale
3
C
La soppressione androgenica neoadiuvante non è raccomandata prima della prostatectomia radicale
1a
A
La soppressione androgenica adiuvante non è raccomandata in pazienti pN0
1a
A
La soppressione androgenica adiuvante è il gold standard per i pazienti con estensione linfonodale (pN+)
1b
A
Nei pazienti candidabili a prostatectomia radicale sono accettabili tutti gli approcci chirurgici (open, laparoscopico
o robotico), in quanto nessuno si è dimostrato superiore in termini di risultati funzionali o oncologici
1a
A
LE = livello di evidenza; GR = grado di raccomandazione.
meno 10 campioni bioptici, PSA, età, comorbidità, attesa di
vita, qualità di vita, punteggio International Prostate Symptom Score (IPSS), uroflussometria e classificazione dei fattori
prognostici secondo le classi di rischio EAU.
Nei tumori localizzati l’incremento di dose (74-80 Gy) influenza significativamente la sopravvivenza libera da progressione biochimica, ma sinora non si è dimostrato un beneficio
in termini di sopravvivenza globale. Gli effetti collaterali gravi
(grado ≥III) sono con le tecniche attuali 2-3% per il retto e
2-5% per l’apparato urinario.
La combinazione tra soppressione androgenica con analoghi dell'LH-Releasing Hormone e radioterapia è di dimostrata
superiorità rispetto alla sola radioterapia in vari studi, il più
importante dei quali è stato EORTC 22863 (5). L’uso degli
analoghi può essere concomitante (adiuvante) o precedente
(neo-adiuvante) alla radioterapia, e se ne consiglia la prosecuzione per 2-3 anni per i tumori localmente avanzati.
Non è ancora chiaro se tale trattamento vada impiegato
anche nei soggetti con tumori localizzati ma a rischio intermedio o elevato.
Un altro studio (SWOG 8794) ha invece riscontrato anche
un vantaggio in termini di sopravvivenza globale, con un prolungamento medio di 1,9 anni nei pT3 (7).
Pertanto la radioterapia postoperatoria può essere impiegata o alla ripresa della continenza urinaria o ritardata fino
alla progressione del PSA non oltre 0,5 ng/ml.
Radioterapia postoperatoria
Altre opzioni terapeutiche nel trattamento del
carcinoma localizzato
Nei soggetti con PSA indosabile dopo prostatectomia, ma
fattori di rischio come invasione della capsula o delle vescicole
seminali (pT3), Gleason score ≥7 o margini positivi (R1) è stata
paragonata la radioterapia immediata alla loggia prostatica con
60 Gy vs radioterapia a recidiva locale con 70 Gy, riscontrando
un miglioramento della sopravvivenza libera da progressione a
10 anni (60,6 vs 41,1%) ma non della sopravvivenza globale (6).
Brachiterapia
La brachiterapia a basse dosi trova indicazione nei tumori
a basso rischio con le seguenti caratteristiche: stadio cT1bT2a N0M0, Gleason score ≤6, PSA ≤10, frustoli bioptici positivi per meno del 50%, volume prostatico <50 cc, score sintomi
IPSS ≤12 e assenza di pregressa TURP resezione endoscopica.
Non vi sono studi randomizzati di confronto con altre modalità terapeutiche e la sopravvivenza libera da recidiva a 10
anni è 65-85% (8). La ritenzione urinaria si riscontra fino al
22% dei casi dopo brachiterapia, e una TURP è necessaria
nell’8,7%. L’incontinenza si verifica tra 0 e 19% dei casi e la
disfunzione erettile nel 40% circa (Tab. III).
Crioterapia
Trova indicazione nei pazienti con tumori confinati alla
prostata, con volume prostatico <40 ml, PSA <20 ng/ml e
Gleason score ≤7 le cui condizioni controindichino chirurgia e
radioterapia. Considerando un livello di PSA post-trattamento
© 2015 Wichtig Publishing
Selli
S9
TABELLA III - Radioterapia
Linee guida per la radioterapia (RT)
LE
GR
Il migliore effetto della radioterapia adiuvante si osserva nei pazienti PT3R1 (margini positivi)
1a
-
La sorveglianza attiva e la chirurgia devono essere proposte e discusse con i pazienti candidabili a queste strategie
4
A
La radioterapia a fasci esterni andrebbe offerta a tutti i pazienti con malattia non metastatica, indipendentemente dal gruppo
di rischio
2a
A
Nel tumore prostatico a basso rischio la dose totale dovrebbe essere compresa tra 74 e 80 Gy
1a
A
La brachiterapia è un’opzione in pazienti con malattia a basso rischio, non sottoposti a TURP, con un buon IPSS e un volume
prostatico <50 ml
2a
A
Nel tumore prostatico a rischio intermedio è raccomandata una dose totale di 76-78 Gy in associazione a soppressione
androgenica (SA) a breve termine (4-6 mesi)
1b
A
Nel tumore prostatico localizzato ma ad alto rischio è raccomandata una dose totale di 76-78 Gy in associazione a SA a lungo
termine (2-3 anni)
1b
A
Nel tumore prostatico localmente avanzato cN0 la radioterapia deve essere somministrata in associazione a SA a lungo
termine (2-3 anni)
1a
A
La radioterapia con modulazione di intensità è la forma di radioterapia raccomandata per il trattamento con intento curativo
2a
A
In pazienti cN+, un’irradiazione pelvica può essere offerta in associazione alla SA a lungo termine
2b
B
In pazienti pT3N0M0 e PSA indosabile dopo prostatectomia, la radioterapia adiuvante va discussa come opzione in quanto
migliora la sopravvivenza libera da recidiva biochimica
1a
A
I pazienti pT3N0M0 e PSA indosabile dopo prostatectomia andrebbero informati circa la possibilità di una radioterapia
di salvataggio all’incremento del PSA quale alternativa alla radioterapia adiuvante
2b
A
LE = livello di evidenza; GR = grado di raccomandazione.
<0,5 ng/ml la sopravvivenza attuariale a 5 anni libera da progressione biochimica risulta 60%, 45% e 36% rispettivamente
per i soggetti a rischio basso, intermedio ed elevato (9).
Le complicanze osservate con apparecchi di ultima generazione sono: deficit erettile 80%, necrosi tissutale 3%, incontinenza 4,4%, ritenzione urinaria 2% e dolore pelvico 1,4%.
HIFU
Gli ultrasuoni focalizzati ad alta intensità (HIFU) hanno lo
scopo di riscaldare il tessuto prostatico oltre i 65°C, determinando necrosi coagulativa, richiedono l’anestesia e hanno un lungo
tempo di applicazione (10 grammi di tessuto trattati/ora). In uno
degli studi più rappresentativi è stata osservata a 10 anni una
sopravvivenza libera da progressione biochimica (PSA ≤2 ng/
ml) del 60%, e sopravvivenza libera da metastasi del 95% (10).
Biopsie successive possono dimostrare la presenza di carcinoma
in un terzo dei casi e le principali complicazioni sono il deficit
erettile (28,9%), l’incontinenza e la sclerosi del collo vescicale.
Altre forme di terapia focale come elettroporazione e radiochirurgia robotica (Cyberknife) sono attualmente da considerare sperimentali e applicabili solo nel contesto di studi clinici.
Terapia ormonale
Scopo della terapia ormonale è quello di ottenere la soppressione androgenica, con livelli del testosterone plasmatico
>20 ng/dl, equivalenti a 1 nmol/L. Questa soglia rappresenta
una più accurata e recente puntualizzazione rispetto alla precedente di 50 ng/dl.
© 2015 Wichtig Publishing
La castrazione chirurgica trova rara applicazione nel nostro Paese, gli estrogeni sono superati per effetti collaterali
cardiovascolari.
Gli agonisti dell’LHRH rappresentano oggi la terapia più frequentemente usata, con somministrazioni mensili, trimestrali
e semestrali. Stimolano inizialmente l’LH e il testosterone per
circa una settimana con il cosiddetto fenomeno di flare-up.
I vari prodotti hanno differenze pratiche nell’uso quotidiano riguardanti la temperatura di conservazione, la necessità o meno di miscelamento e la via di somministrazione
(sottocutanea o intramuscolare).
Gli antagonisti dell’LHRH si legano competitivamente ai
recettori ipofisari e non determinano un transitorio aumento del testosterone. Esistono però soltanto in somministrazione mensile, e non è ancora completamente dimostrata
una superiorità rispetto agli agonisti.
Gli anti-androgeni si dividono in steroidei (Ciproterone acetato) e non steroidei o puri (Nilutamide, Flutamide,
­Bicalutamide). Gli effetti collaterali principali della Bicalutamide sono ginecomastia e mastodinia, e possono essere trattati
mediante anti-estrogeni, radioterapia o mastectomia.
Nel carcinoma prostatico resistente alla castrazione esistono 2 gruppi di cellule: quelle indipendenti dal recettore
androgenico e quelle ancora dipendenti: in queste ultime
il livello intracellulare degli androgeni è aumentato e vi è
un’aumentata espressione del recettore androgenico. Sono
di recente commercializzazione due nuovi farmaci per questa condizione: l’Abiraterone acetato (inibitore del CYP17)
e l’Enzalutamide, che presenta una maggiore affinità per il
recettore androgenico rispetto alla Bicalutamide.
Terapia del carcinoma prostatico localizzato
S10
Disclosures
Financial support: This special issue has been supported by an
unrestricted educational grant provided by Astellas SpA.
Conflict of interest: The Author does not have conflict of interest.
Bibliografia
1.
2.
3.
4.
5.
Bill-Axelson A, Holmberg L, Ruutu M, et al; SPCG-4 Investigators. Radical prostatectomy versus watchful waiting in early
prostate cancer. N Engl J Med. 2011; 364(18):1708-1717.
Wilt TJ, Brawer MK, Jones KM, et al; Prostate Cancer Intervention versus Observation Trial (PIVOT) Study Group. Radical prostatectomy versus observation for localized prostate cancer. N
Engl J Med. 2012;367(3):203-213.
Briganti A, Larcher A, Abdollah F, et al. Updated nomogram
predicting lymph node invasion in patients with prostate cancer undergoing extended pelvic lymph node dissection: the
essential importance of percentage of positive cores. Eur Urol.
2012;61(3):480-487.
Partin AW, Mangold LA, Lamm DM, Walsh PC, Epstein JI, Pearson
JD. Contemporary update of the prostate cancer staging nomograms (Partin tables) for the new millennium. Urology. 2001;
58(6):843-848.
Bolla M, Van Tienhoven G, Warde P, et al. External irradiation
with or without long-term androgen suppression for prosta-
te cancer with high metastatic risk: 10-year results of an
EORTC randomised study. Lancet Oncol. 2010;11(11):10661073.
6. Bolla M, van Poppel H, Tombal B, et al; European Organisation
for Research and Treatment of Cancer, Radiation Oncology
and Genito-Urinary Groups. Postoperative radiotherapy after
radical prostatectomy for high-risk prostate cancer: long-term
results of a randomised controlled trial (EORTC trial 22911).
Lancet. 2012;380(9858):2018-2027.
7. Swanson GP, Thompson IM, Tangen C, et al. Update of SWOG
8794: adjuvant radiotherapy for pT3 prostate cancer improves metastasis free survival. Int J Rad Oncol Biol Phys. 2008;
72:S31.
8. Lawton CA, DeSilvio M, Lee WR, et al. Results of a phase II
trial of transrectal ultrasound-guided permanent radioactive implantation of the prostate for definitive management
of localized adenocarcinoma of the prostate (radiation therapy oncology group 98-05). Int J Radiat Oncol Biol Phys.
2007;67(1):39-47.
9. Long JP, Bahn D, Lee F, Shinohara K, Chinn DO, Macaluso JN
Jr. Five-year retrospective, multi-institutional pooled analysis
of cancer-related outcomes after cryosurgical ablation of the
prostate. Urology. 2001;57(3):518-523.
10. Thüroff S, Chaussy C. Evolution and outcomes of 3 MHz high
intensity focused ultrasound therapy for localized prostate
cancer during 15 years. J Urol. 2013;190(2):702-710.
© 2015 Wichtig Publishing
U
Urologia 2015; 82 (Special Issue 1): S11-S15
DOI: 10.5301/uro.5000152
ISSN 0391-5603
PROSTATE CANCER, SINTESI DELLE LINEE GUIDA EAU 2015
Terapia di blocco androgenico nel tumore prostatico
metastatico
Alessandro Sciarra
Unità Prostatica, Dipartimento di Scienze Urologiche, Università Sapienza e Policlinico Umberto I, Roma - Italy
Terapia del paziente metastatico
Fattori prognostici
Attualmente la sopravvivenza mediana dei pazienti con
nuova diagnosi di metastasi da tumore prostatico (PC) è di
42 mesi (1). La popolazione dei pazienti metastatici (M1) è
eterogenea e i fattori prognostici più significativi indicati dallo
studio SWOG 8894 (2) sono: sede delle metastasi (ossa assiali
fino a viscerali), performance status (<1 vs ≥1), Gleason score
(<8 vs ≥8) e PSA (<65 vs >65 ng/ml).
Pazienti con solo metastasi ossee assiali, performance status <1, Gleason score <8 hanno una sopravvivenza mediana di
54 mesi; al contrario pazienti con metastasi viscerali, performance status ≥1 e PSA >65 ng/ml hanno una sopravvivenza
mediana di 21 mesi.
Terapia di prima linea
La terapia standard è rappresentata dal blocco androgenico (ADT). Non vi sono evidenze di livello 1 per scegliere fra
ormone rilasciante l'ormone luteinizzante (LHRH) agonisti o
antagonisti, né dati significativi che dimostrino una superiorità di un trattamento sull’altro.
Iniziando con LHRH agonisti è importante prevenire un
flare-up del testosterone iniziando il trattamento con un antiandrogeno associato; questo dato è particolarmente importante in pazienti sintomatici o quando il flare potrebbe
generare complicanze nel paziente. Generalmente l’antiandrogeno è continuato per 4 settimane.
I dati riportati dagli studi sul confronto blocco androgenico totale (BAT) e monoterapia ADT sono non univoci.
Lo studio più ampio randomizzato su 1286 casi M1 non ha
Accepted: September 3, 2015
Published online: October 16, 2015
Corresponding author:
Alessandro Sciarra
Unità Prostatica, Dipartimento di Scienze Urologiche
Università La Sapienza e Policlinico Umberto I
Viale Regina Elena 366
00161 Roma, Italy
[email protected]
© 2015 Wichtig Publishing
trovato differenze fra la castrazione chirurgica associata a
Flutamide versus castrazione da sola (3). In generale, review sistematiche mostrano che il BAT produce un minimo
vantaggio di sopravvivenza (<5%) rispetto alla monoterapia
(LHRH agonisti o castrazione) (4). Al contrario l’utilizzo del
BAT aumenta significativamente costi ed effetti collaterali.
La monoterapia con antiandrogeni non steroidei per il PC
metastatico produce risultati significativamente inferiori in
termini di sopravvivenza rispetto alla castrazione farmacologica. Non è dimostrato un suo vantaggio in termini di qualità
di vita (Tab. I).
L’utilizzo intermittente della terapia ADT (IAD) potrebbe
ritardare la formazione di cloni cellulari resistenti alla castrazione. Inoltre la IAD potrebbe produrre vantaggi in termini
di qualità di vita ed effetti collaterali rispetto alla terapia ADT
continua. La IAD può essere utilizzata nei pazienti con PC metastatico e questo dato è supportato da diversi studi clinici randomizzati di fase III (5). I risultati mostrano una non inferiorità
della IAD rispetto alla ADT continua in termini di overall survival
e un beneficio minimo in termini di qualità di vita complessiva,
anche se alcuni effetti collaterali si riducono. Lo SWOG 9346 è
lo studio randomizzato su IAD in M1 più ampio. Sottolinea che
circa il 50% dei casi M1 risultavano candidati alla IAD all’inclusione. Statisticamente lo studio è non conclusivo in termini di
risultati su overall survival perché un confidential limit risulta
oltre il limite specificato di 1,2 (HR 1,1; CI 0,99-1,23).
Potenziali vantaggi a lungo termine della IAD sono una
migliore protezione contro la sindrome metabolica ed eventi
ossei oltre a un vantaggio in termini di costi (Tab. II).
Terapia ADT associata alla chemioterapia
Due ampi studi randomizzati sono stati condotti confrontando ADT da sola versus ADT associata a Docetaxel come terapia primaria nei pazienti metastatici (6). I risultati relativi
alla sopravvivenza sono in conflitto e differenti, così che al
momento non è possibile produrre alcuna raccomandazione
sull’utilizzo di tale associazione come prima linea di terapia.
Terapia nel paziente anziano
Con una età mediana alla diagnosi di 68 anni, il PC è una
patologia in genere dell’uomo >70 anni e il 71% delle morti
correlate al PC occorrono dopo i 75 anni. In contrapposizione
a questi dati, solo il 41% dei pazienti con età >75 anni con PC
Terapia di blocco androgenico nel tumore prostatico metastatico
S12
TABELLA I - Raccomandazioni per la terapia ADT in M1
Raccomandazione
Livello di evidenza
Castrazione farmacologica come terapia
standard con LHRH agonisti o antagonisti
1b
Castrazione farmacologica associata
a chemioterapia come terapia primaria
non raccomandabile con dati disponibili
1b
In M1 sintomatici, immediata ADT deve
essere offerta come palliativa dei sintomi
e per ridurre il rischio di complicanze
1b
In M1 asintomatici, immediata ADT deve essere
offerta per ritardare la progressione a uno
stadio sintomatico e prevenire complicanze
1b
In M1 il ruolo degli antiandrogeni è di ridurre
il rischio di flare-up durante ADT
2a
In M1, la monoterapia con antiandrogeni
non è considerata
1a
In M1 asintomatici la IAD può essere offerta in
pazienti motivati con una significativa risposta
sul PSA durante il periodo di induzione
1b
TABELLA II - Criteri pratici per eseguire una IAD
Farmaci da utilizzare
LHRH agonisti o castrazione
farmacologica
Terapia utilizzata nei trial
clinici randomizzati
Prevalentemente BAT
Durata periodo iniziale
di induzione
Generalmente 6-9 mesi
Criteri per interrompere
la fase on
PSA <4 ng/ml
Criteri per interrompere
la fase off e passare
nuovamente alla on
PSA >10-20 ng/ml;
progressione clinica
Durata delle fasi on
3-6 mesi
Fattori prognostici di
buona risposta alla IAD
Nadir del PSA durante il primo ciclo
e durata della fase off al primo ciclo
a rischio intermedio o alto riceve un trattamento con intento
curativo (88% nei pazienti di età 65-74 anni).
Fattori per scelta terapeutica nell’anziano
Nella patologia localizzata una aspettativa di vita >10 anni
è necessaria per ottenere benefici da trattamenti locali.
La presenza di comorbidità è il maggiore predittore di
morti non-cancro specifiche nel PC localizzato. Il Cumulative
Illness Score Rating-Geriatrics (CIRS) (7) è considerato il metodo migliore di valutazione del rischio di mortalità non PC
correlato.
Il livello di dipendenza nelle attività giornaliere influenza
la sopravvivenza nel paziente anziano e può essere valutato
con l’Activities of Daily Living scale (ADL).
Lo stato di nutrizione o malnutrizione influenza la mortalità nell’anziano.
Un peggioramento delle capacità cognitive è associato
con un rischio più elevato di mortalità come anche con maggior rischio di complicanze post-trattamento.
La società internazionale di Geriatric Oncology Prostate
Cancer Working Group, raccomanda che il trattamento negli
anziani debba essere stabilito su una valutazione del loro stato di salute. Il G8 Health Status Screening Tool, il Karnofsky
e l’ECOG score sono tutti raccomandati. Pazienti con un G8
score >14 devono essere trattati come i pazienti non anziani. Pazienti con un G8 score ≤14 devono essere sottoposti a
valutazione geriatrica, livello delle comorbidità, stato di nutrizione, funzioni fisiche e cognitive, per determinare la scelta.
Sulla base del G8 score i pazienti anziani possono essere
classificati in 4 gruppi:
1) anziani in salute devono ricevere il trattamento standard;
2) pazienti vulnerabili potrebbero ricevere il trattamento
standard dopo risoluzione dei problemi geriatrici;
3) pazienti fragili devono ricevere trattamenti adattati alla
loro condizione;
4) pazienti in condizioni troppo scadenti dovrebbero ricevere solo trattamenti palliativi.
Opzioni terapeutiche nell’anziano
1. Sorveglianza attiva (AS): anziani con significative comorbidità hanno migliore aspettativa di vita corretta sulla
base della qualità di vita, utilizzando sorveglianza attiva
versus chirurgia.
2. Prostatectomia radicale (PR): il vantaggio in termini di
sopravvivenza della chirurgia rispetto alla vigile attesa, si
riduce significativamente negli uomini >65 anni. Tuttavia
l’utilizzo della chirurgia negli anziani riduce il rischio di metastatizzazione e uso di ADT. Il rischio di complicanze a lungo termine (incontinenza urinaria e impotenza erigendi) è
significativamente aumentato in relazione all’età.
3. Radioterapia (RT): in relazione all’età, la radioterapia e
chirurgia producono risultati simili in termini di sopravvivenza e controllo della neoplasia. L’indicazione ad associare ADT alla radioterapia nell’anziano si basa sulla
valutazione cardiologica dello stesso o presenza di comorbidità.
4. Terapie mini-invasive: non sono presenti dati sufficienti
per produrre raccomandazioni nell’anziano.
5. ADT: beneficio nell’uso dell’ADT immediata nell’anziano solo nei PC localmente avanzati con PSA >50 ng/ml
e PSA-DT <12 mesi. Nella patologia metastatica, ADT è
il trattamento standard di prima linea. Non è raccomandata l’associazione standard di Bifosfonati o Denosumab
per prevenire eventi scheletrici.
6. Trattamento del tumore prostatico resistente alla castrazione (CRPC): Docetaxel è la terapia standard in
anziani in buona salute o vulnerabili. Cabazitaxel, Abiraterone, Enzalutamide e Sipuleucel T migliorano significativamente la sopravvivenza negli anziani sia pre- che
post-chemioterapia (Tab. III).
© 2015 Wichtig Publishing
Sciarra
S13
TABELLA III - Raccomandazioni per il trattamento del paziente anziano
Trattamento per categoria
Livello evidenza
Anziani in salute o vulnerabili con aspettativa
di vita >10 anni dovrebbero ricevere la terapia
standard
2b
Pazienti fragili o in condizioni scadenti: ADT
da utilizzare solo come palliativa dei sintomi
1b
Terapie mini-invasive non rappresentano
terapia standard nell’anziano
3
Raccomandata valutazione sullo stato
di mineralizzazione e rischio di fratture
nel paziente ad alto rischio
2b
Nuovi agenti ormonali (Enzalutamide,
Abiraterone) o nuove chemioterapie
(Cabazitaxel) possono essere utilizzate nei
pazienti in buona salute o vulnerabili
1b
Qualita di vita (QL) post-trattamento
La qualità di vita del paziente riflette l’impatto della patologia e dei trattamenti sullo stato di salute fisico, emozionale e sociale del paziente e sulla sua capacità di affrontare
le attività giornaliere. QL viene valutata attraverso specifici
questionari che permettono una valutazione più obiettiva. La
QL specifica per il PC si basa su risultati che includono anche
la funzione urinaria, intestinale e sessuale del paziente. La QL
generale si basa sullo stato di salute, vitalità, affaticamento,
dolore e soddisfazione del paziente.
Sorveglianza attiva e watchful waiting
La sorveglianza attiva (AS) produce un impatto sulla QL
del paziente e può aumentare lo stress psicologico. In genere
tale stress aumenta dopo i primi 9 mesi di sorveglianza attiva.
L’effetto negativo della AS sullo stress psicologico aumenta
in relazione al valore del PSA, numero ridotto di prelievi alla
biopsia, mancanza di un partner, stato fisico deteriorato.
Un confronto diretto (8) del watchful waiting (WW) con la
chirurgia ha mostrato incidenze di depressione e stress psicofisico simili nei due gruppi a 8 anni di follow-up.
Prostatectomia radicale
La prostatectomia radicale (RP) ha significativi effetti negativi su vari aspetti della QL, in particolare correlati con la funzione sessuale e l’incontinenza urinaria. Nel Prostate Cancer
Outcomes Study (PCOS) a due anni l’8,7% degli uomini non
avevano un controllo della minzione e il 41% riportavano disfunzioni erettive. L’utilizzo di tecniche nerve sparing ha ridotto
l’impatto negativo della chirurgia sulla QL migliorando funzione sessuale e controllo minzionale. Al momento il confronto
delle diverse tecniche laparoscopiche o robotiche di RP sulla
QL non è realizzabile per scarsi dati. La valutazione dei risultati post-RP dovrebbe sempre includere oltre ai dati oncologici,
quelli correlati ad aspetti funzionali e QL (pentafecta).
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Radioterapia
Radioterapia esterna (RT) e brachiterapia possono causare alterazioni della funzione sessuale, urinaria e intestinale e
quindi avere un impatto negativo sulla QL. A 1-2 anni dopo
brachiterapia la presenza di incontinenza urinaria è riportata
nel 4-6% dei casi e a 1 anno il 18% nel gruppo trattato con
brachiterapia e l’11% con radioterapia esterna riferiscono
alterazioni generali dei sintomi minzionali.
Radioterapia esterna e brachiterapia interessano significativamente la QL correlata all’intestino e al retto. Questi sintomi possono permanere anche a lungo dopo il trattamento
(9% a 1 anno).
Un deterioramento della QL può permanere anche nel
lungo termine dalla brachiterapia e RT con impatto sui sintomi urinari, intestinali, attività fisica e sessuale.
Associare ADT alla radioterapia aumenta l’impatto negativo sulla QL (aspetti sessuali, vitalità e funzione intestinale).
Ultrasuoni focalizzati ad alta intensità (HIFU) e crioterapia
Una delle maggiori complicanze dell’HIFU è la ritenzione
urinaria con un intervallo di insorgenza tra 12 e 35 giorni dal
trattamento. Incontinenza urinaria si verifica nel 12% dei casi
e impotenza erigendi nel 55-70%. Dopo crioterapia la QL ritorna a valori pre-trattamento dopo 12 mesi. I dati presenti in
letteratura sono ancora limitati.
ADT
I dati sull’impatto della ADT sulla QL son ancora insufficienti.
In uno studio randomizzato su pazienti M1, il BAT rispetto alla monoterapia con castrazione produceva un maggior
impatto negativo sulla QL dei pazienti nei primi 6 mesi.
Con ADT si presenta un peggioramento della funzione
sessuale, della funzione cognitiva e stress psicologico.
Non è dimostrato un vantaggio in termini di QL della
monoterapia con antiandrogeni non steroidei rispetto alla
castrazione farmacologica.
I dati sulla IAD e sul suo impatto sulla QL sono insufficienti; in genere viene descritto un vantaggio complessivo sulla
QL con IAD rispetto a terapia continua.
Effetti collaterali legati alla ADT sono ben noti e descrivibili su: funzione sessuale, hot flushes, aumentato rischio di
demineralizzazione ossea, sindrome metabolica, morbilità
cardiovascolare.
In generale lo sviluppo di una sindrome metabolica è più
frequente durante trattamento con ADT.
ADT produce un aumentato rischio di eventi cardiovascolari e infarto miocardico, non correlati con la durata della terapia e comunque non associati a un aumento significativo
della mortalità cardiovascolare (dati RTOG 92-02 o successive
metanalisi) (9). Un aumento della mortalità cardiovascolare
durante ADT è stata riportata nei casi con precedente scompenso cardiaco, infarto miocardico o sindrome metabolica.
Non sono presenti dati convincenti e metodologicamente
corretti a dimostrare un vantaggio degli LHRH antagonisti rispetto agli LHRH agonisti sul rischio cardiovascolare.
S14
Trattamento della progressione del PSA dopo
terapia primaria
In una percentuale compresa fra il 27% e il 53% dei pazienti sottoposti a RP o RT come trattamento con intento
curativo, si sviluppa una progressione del PSA. Bisogna informare il paziente che una progressione del solo PSA non è un
indice necessariamente correlato alla sopravvivenza e metastatizzazione e che la sua storia naturale potrebbe essere
estremamente prolungata prima di produrre manifestazioni
cliniche e impatti sulla QL e sulla sopravvivenza.
Definizione
Il livello di PSA che definisce una progressione e un fallimento dopo trattamento primario varia fra RP e RT. Dopo RP
una progressione biochimica del PSA è definita per valori >0,2
ng/ml e crescenti. Dopo RT il fallimento biochimico è definito
per valori >2,0 ng/ml rispetto al nadir raggiunto dopo trattamento.
Storia naturale della progressione del PSA
Alla progressione del PSA dopo terapia primaria, è importante definire se tale dato indica un fallimento locale o
sistemico della patologia. Tale valutazione, in particolare se il
paziente è stato sottoposto a RP, si basa sui dati patologici del
tumore (stadio T, Gleason score, margini chirurgici).
Non tutti i soggetti con fallimento biochimico produrranno anche un fallimento clinico durante la loro vita (dopo RP
solo il 34% sviluppano una progressione clinica e solo il 5,8%
arrivano a morte PC correlata). Questi dati rendono difficile
stabilire se e quando iniziare una terapia per una progressione solo biochimica dopo terapia primaria.
Utile la valutazione di fattori prognostici che possano indicare quali casi con progressione del PSA siano a maggior
rischio di sviluppare una successiva progressione clinica o
metastatizzazione. I fattori prognostici negativi maggiormente riconosciuti sono rappresentati da: PSADT <3 mesi, invasione delle vescicole seminali, Gleason score 8-10, tempo alla
progressione del PSA <3 anni.
Valutazione strumentale successiva a progressione del PSA
Lo standard richiesto per valutare la presenza di metastasi
in caso di progressione del PSA è rappresentato dalla scintigrafia ossea e dalla TC addome-pelvi. Tuttavia la probabilità
di esami strumentali positivi in casi con progressione del PSA
post-RP è <5% se il PSA è <7 ng/ml.
Un più recente metodo strumentale per valutare la metastatizzazione del PC è rappresentato dalla PET-TC con colina. Tuttavia molti dei dati presenti nella letteratura si basano
su valutazioni retrospettive (sensibilità 55-96% e specificità
57-100%). L’accuratezza del PET con colina dipende dai valori
del PSA e un cut-off considerato per eseguire l’esame varia
tra 1 e 2 ng/ml.
Promettenti risultati sono riportati per la valutazione precoce della recidiva locale post-RP o RT, utilizzando la risonanza magnetica multiparametrica (mRM) con tecnica di diffusione e dinamica.
Terapia di blocco androgenico nel tumore prostatico metastatico
Trattamento della progressione del PSA
La scelta della modalità e del tempo per il trattamento di
una progressione del PSA post-terapie con intento curativo
rimangono ancora molto controverse.
In generale l’osservazione dei pazienti con sola progressione del PSA fino allo sviluppo di una progressione clinica
rappresenta una valida opzione, in particolare per i casi a basso rischio (PSA DT >12 mesi, tempo alla progressione >3 anni,
Gleason score fino a 7 e stadio fino a T3a). Similmente in casi
con una aspettativa di vita inferiore a 10 anni.
L’utilizzo della radioterapia precoce post-RP può consentire la cura del paziente con progressione del PSA postchirurgia. Più del 60% dei casi trattati con un PSA fino a
0,5 ng/ml ottengono nuovamente un PSA non dosabile e
l’80% rimangono liberi da progressione a 5 anni. Un’analisi
retrospettiva in pazienti con progressione di PSA post-RP,
mostrava che l’utilizzo della RT entro 2 anni aumentava di 3
volte la sopravvivenza PC specifica.
L’associazione della ADT alla RT di salvataggio post-RP non
comporta un significativo vantaggio in termini di sopravvivenza PC specifica, ma solo vantaggi in termini di sopravvivenza
libera da progressione biochimica a 5 anni. Di conseguenza in
casi selezionati per una RT post-RP con linfonodi negativi non
sussistono raccomandazioni per associare una ADT.
Alcuni trial hanno confrontato l’utilizzo della RT adiuvante
versus RT di salvataggio post-RP (10). La RT adiuvante produce un vantaggio in termini di bNED (non evidenza biochimica
di patologia) ma non in termini di sopravvivenza globale. Ulteriori studi randomizzati sono in corso.
Una ADT di salvataggio viene spesso utilizzata nei pazienti con progressione del PSA ma non esistono dati da studi
randomizzati che possano determinarne significativamente
l’efficacia. Studi retrospettivi sostengono un ritardo della progressione clinica nei soggetti trattati precocemente con ADT
post-progressione biochimica. Un’analisi multivariata (11) sostiene che la ADT di salvataggio può produrre un vantaggio
in termini di sopravvivenza se corretta per fattori di rischio
(PSA DT, Gleason score, età). Relativamente al timing dell’ADT,
studi clinici non hanno dimostrato un vantaggio significativo
dell’ADT adiuvante rispetto all’ADT a progressione del PSA a
10 anni di follow-up.
Nel caso si decida per una ADT di salvataggio, l’uso di una
IAD è un’opzione interessante, considerando il rapporto benefici-effetti collaterali o impatto sulla QL (Tab. IV).
Una RP di salvataggio è un’opzione terapeutica per proTABELLA IV - Opzioni terapeutiche per progressione PSA post-RP
o radioterapia (RT)
Opzioni post-RP
Opzioni post-RT
Radioterapia
RP di salvataggio
ADT
Crioterapia
IAD
Brachiterapia
Osservazione
ADT
IAD
Osservazione
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Sciarra
S15
TABELLA V - Livelli di evidenza per i trattamenti locali di salvataggio
Bibliografia
Trattamento locale di salvataggio
1.
In pazienti con progressione del PSA post-RP e
fattori prognostici favorevoli la sorveglianza e una
RT differita di salvataggio sono le opzioni da offrire
In pazienti con progressione del PSA post-RP la RT
di salvataggio è una opzione da offrire a un valore
di progressione del PSA <0,5 ng/ml
Casi selezionati con recidiva locale istologicamente
documentata post-RT, possono essere trattati
con RP di salvataggio in Centri di riferimento
HIFU, crioterapia o brachiterapia di salvataggio per
progressione del PSA post-RT sono delle opzioni
terapeutiche in casi non metastatici e con tumore
residuo istologicamente confermato
In casi asintomatici con progressione del PSA
post-terapia primaria, ADT non dovrebbe essere
eseguita come standard
Pazienti con PSA-DT >12 mesi non devono essere
trattati con ADT
Se si inizia una ADT di salvataggio, la IAD dovrebbe
essere presa in considerazione come valida opzione
Livello di
evidenza
3
2
3
3
3
3
1b
gressione del PSA post-RT. Le controversie sul suo utilizzo si
basano soprattutto sugli effetti collaterali e sulle complicanze
che risultano aumentate rispetto ai casi non sottoposti a RT. La
sopravvivenza globale a 5 e 10 anni con RP di salvataggio varia
fra 70-83% e 54-89% rispettivamente, con valori condizionati
dal PSA pre-trattamento e Gleason score del PC, insieme anche
allo stato dei margini chirurgici, vescicole seminali e linfonodi.
In generale la RP di salvataggio dovrebbe essere considerata
post-RT solo nei casi con bassa comorbilità, aspettativa di vita
>10 anni, valore di PSA pre-RT <10 ng/ml, Gleason score fino a
7, linfonodi negativi e stadio clinico T1-T2.
In caso di fallimento biochimico post-RT, un’altra opzione è rappresentata da brachiterapia, crioterapia o HIFU di
salvataggio. La crioterapia è proposta come alternativa alla
RP di salvataggio, presentando minore morbilità e simile efficacia in termini di controllo della malattia e sopravvivenza.
Tuttavia uno studio di confronto diretto RP versus crioterapia
di salvataggio post-RT, mostrava una superiorità in termini di
sopravvivenza globale a favore della chirurgia (95% a 5 anni)
versus crioterapia (85% a 5 anni) (12) (Tab. V).
Disclosures
Financial support: This special issue has been supported by an
unrestricted educational grant provided by Astellas SpA.
Conflict of interest: The Author does not have conflict of interest.
© 2015 Wichtig Publishing
James ND, Spears MR, Clarke NW, et al. Survival with newly diagnosed metastatic prostate cancer in the “Docetaxel Era”: data
from 917 patients in the control arm of the STAMPEDE Trial
(MRC PR08, CRUK/06/019). Eur Urol. 2015;67(6):1028-1038.
2. Glass TR, Tangen CM, Crawford ED, Thompson I. Metastatic
carcinoma of the prostate: identifying prognostic groups using
recursive partitioning. J Urol. 2003;169(1):164-169.
3. Eisenberger MA, Blumenstein BA, Crawford ED, et al. Bilateral
orchiectomy with or without flutamide for metastatic prostate
cancer. N Engl J Med. 1998;339(15):1036-1042.
4. Akaza H, Hinotsu S, Usami M, et al; Study Group for the Combined Androgen Blockade Therapy of Prostate Cancer. Combined androgen blockade with bicalutamide for advanced
prostate cancer: long-term follow-up of a phase 3, doubleblind, randomized study for survival. Cancer. 2009;115(15):
3437-3445.
5. Sciarra A, Salciccia S. A novel therapeutic option for castrationresistant prostate cancer: after or before chemotherapy? Eur
Urol. 2014;65(5):905-906.
6. Gravis G, Fizazi K, Joly F, et al. Androgen-deprivation therapy
alone or with docetaxel in non-castrate metastatic prostate cancer (GETUG-AFU 15): a randomised, open-label, phase 3 trial.
Lancet Oncol. 2013;14(2):149-158.
7. Parmelee PA, Thuras PD, Katz IR, Lawton MP. Validation of the
Cumulative Illness Rating Scale in a geriatric residential population. J Am Geriatr Soc. 1995;43(2):130-137.
8. Bill-Axelson A, Garmo H, Holmberg L, et al. Long-term distress
after radical prostatectomy versus watchful waiting in prostate
cancer: a longitudinal study from the Scandinavian prostate
cancer group-4 randomized clinical trial. Eur Urol. 2013;64(6):
920-928.
9. Nguyen PL, Je Y, Schutz FA, et al. Association of androgen deprivation therapy with cardiovascular death in patients with prostate cancer: a meta-analysis of randomized trials. JAMA. 2011;
306(21):2359-2366.
10. Boorjian SA, Karnes RJ, Crispen PL, Rangel LJ, Bergstralh EJ, Blute
ML. Radiation therapy after radical prostatectomy: impact on
metastasis and survival. J Urol. 2009;182(6):2708-2714.
11. Choueiri TK, Xie W, D’Amico AV, et al. Time to prostatespecific antigen nadir independently predicts overall survival
in patients who have metastatic hormone-sensitive prostate
cancer treated with androgen-deprivation therapy. Cancer.
2009;115(5):981-987.
12. Pisters LL, Leibovici D, Blute M, et al. Locally recurrent prostate
cancer after initial radiation therapy: a comparison of salvage
radical prostatectomy versus cryotherapy. J Urol. 2009;182(2):
517-525.
U
ISSN 0391-5603
Urologia 2015; 82 (Special Issue 1): S16
DOI: 10.5301/RU.2015.15181
PROSTATE CANCER, SINTESI DELLE LINEE GUIDA EAU 2015
Conclusioni
L’elevata incidenza che la pone al primo posto delle neoplasie dell’uomo, e il conseguente trattamento, fanno sì che
la neoplasia prostatica rappresenti una patologia di notevole impatto socio-economico soprattutto negli ultimi anni come
conseguenza della diagnosi precoce resa possibile dal PSA che ha permesso di diagnosticare la malattia nelle fasi iniziali,
ma – inevitabilmente – ha fatto incrementare in maniera esponenziale il numero di trattamenti in uomini giovani e in piena
attività lavorativa.
I pazienti con malattia localizzata vengono attualmente trattati con approcci a intento curativo quali chirurgia e radioterapia, ottenendo degli ottimi risultati sia in termini oncologici sia funzionali. Esiste tuttavia un rilevante numero di pazienti che
si presenta alla diagnosi con malattia avanzata, a livello sistemico o a livello locale, in cui questi approcci risultano inutili, o
insufficienti, e vanno in contro a progressione di malattia dopo un trattamento con intento curativo.
La terapia ormonale con LH-RH analoghi, da decenni utilizzata in quei pazienti con malattia sistemica, negli ultimi anni
svolge un ruolo rilevante anche come terapia adiuvante a trattamenti con intento curativo quali chirurgia e soprattutto radioterapia in pazienti con malattia localmente avanzata, ottenendo risultati oncologici soddisfacenti.
Nello scenario attuale per un approccio multimodale alla neoplasia prostatica, l’introduzione di nuove formulazioni di
somministrazione semestrale degli LH-RH analoghi – che permettono un mantenimento stabile della castrazione con valori
di testosteronemia sotto i 20 ng/dl – e di nuove terapie ormonali quali LH-RH antagonisti, abiraterone ed enzalutamide ha
fornito allo specialista sicuramente delle armi ancora più efficaci nel controllo locale e sistemico di questa patologia.
Pier Francesco Bassi
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