Fondazione CARIPLO
Bandi 2005
PRE-PROPOSTA PER IL BANDO
“PROMUOVERE LA RICERCA SCIENTIFICA E TECNOLOGICA
IN TEMA DI SALUTE E SCIENZE DELLA VITA”
TEMA DI RICERCA:
studi sperimentali basati su metodologie che prevedano l’utilizzo delle
cellule staminali, escluse quelle staminali embrionali umane, in relazione
alla riparazione tessutale
TITOLO DEL PROGETTO:
TRAPIANTO AUTOLOGO DI CELLULE STAMINALI EMOPOIETICHE PER IL
TRATTAMENTO DELLA MALATTIA DI CROHN GRAVE, REFRATTARIA ALLE
TERAPIE CONVENZIONALI E INOPERABILE
SETTORI DISCIPLINARI DEL PROGETTO:
MED 12 - MED 15 - MED 04
RESPONSABILE SCIENTIFICO:
PROF. GABRIELE BIANCHI PORRO,
PO, GASTROENTEROLOGIA - MED 12 - UNIMI
[email protected]
ALTRI PARTECIPANTI UNIMI:
GIORGIO LABERTENGHI DELILIERS
PO, MALATTIE DEL SANGUE - MED 15 - UNIMI
CLERICI MARIO SALVATORE
PO, PATOLOGIA GENERALE - MED 04 -UNIMI
PARTECIPANTI DI ALTRI ENTI:
NESSUNO
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DURATA DEL PROGETTO:
DUE ANNI
COSTO COMPLESSIVO DEL PROGETTO:
250.000 EURO
IMPORTO RICHIESTO ALLA FONDAZIONE:
200.000 EURO
PUBBLICAZIONI RECENTI DEL GRUPPO DI RICERCA:
Ardizzone S, Maconi G, Sampietro GM, Russo A, Radice E, Colombo E, Imbesi V,
Molteni M, Danelli PG, Taschieri AM, Bianchi Porro G. Azathioprine and mesalamine for
prevention of relapse after conservative surgery for Crohn's disease.
Gastroenterology 2004; 127:730-40.
Ardizzone S, Colombo E, Maconi G, Bollani S, Manzionna G, Petrone MC,
Bianchi Porro G. Infliximab in treatment of Crohn's disease: the Milan experience.
Dig Liver Dis 2002; 34:411-8.
Soligo D, Ibatici A, Berti E, Morandi P, Longhi E, Venegoni L, Corbellino M, Annaloro C,
Robbiolo L, Della Volpe A, Alessi E, Lambertenghi Deliliers G. Treatment of advanced mycosis
fungoides by allogeneic stem-cell transplantation with a nonmyeloablative regimen.
Bone Marrow Transplant. 2003; 31:663-6.
Pruneri G, Bertolini F, Baldini L, Valentini S, Goldaniga M, Soligo D, Carboni N, Viale G,
Lambertenghi-Deliliers G. Angiogenesis occurs in hairy cell leukaemia (HCL) and in NOD/SCID
mice transplanted with the HCL line Bonna-12.
Br J Haematol. 2003; 120:695-8.
Trabattoni D, Saresella M, Biasin M, Boasso A, Piacentini L, Ferrante P, Dong H, Maserati R,
Shearer GM, Chen L, Clerici M. B7-H1 is up-regulated in HIV infection and is a novel surrogate
marker of disease progression.
Blood. 2003; 101:2514-20.
DESCRIZIONE DEL PROGETTO
La malattia di Crohn (CD) è una patologia infiammatoria cronica dell’intestino ad eziologia ignota
con andamento cronico e recidivante. Sebbene non si conosca la causa della malattia, è noto che i
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meccanismi responsabili dell’infiammazione intestinale dipendono da un disordine immunitario con
attivazione di cellule ematopoietiche (soprattutto linfociti T) e dalla produzione di citochine
proinfiammatorie.
Non conoscendo la causa primaria responsabile dello squilibrio immunitario, le attuali terapie
mirano a modulare le varie fasi del processo infiammatorio. Corticosteroidi, salicilati e antibiotici
sono comunemente usati, ma nessuno di essi è definitivamente curativo. Inoltre, il 10-40% dei
pazienti sviluppa cortico-dipendenza o cortico-resistenza. In tali casi è introdotta la terapia
immunosoppressiva (azatioprina o 6-MP), ma il 20% dei pazienti è refrattario anche a tale
trattamento. In tali casi è disponibile la terapia biologica che blocca selettivamente particolari
citochine (TNF alfa o infliximab). Nei casi refrattari anche a questa terapia si ricorre alla chirurgia,
talvolta non accettata dal paziente, e comunque non curativa.
Considerata la possibilità d'insuccesso delle attuali terapie sono auspicabili nuove strategie volte a
migliorare la modulazione della risposta immunitaria, la quale vede nelle cellule immunitarie i
principali protagonisti, in senso diretto e indiretto attraverso la produzione di citochine. Potrebbe
essere utile quindi “resettare” il sistema immunitario alterato non più distruggendolo o
tamponandone gli effetti, ma sostituendolo con uno nuovo, dotato di tolleranza all’ignota causa.
Tale prospettiva può essere fornita dal trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSC)
autologhe, trattamento già consolidato per numerose neoplasie ematologiche e segnalato come
possibile terapia nei pazienti con CD refrattario.
Il trapianto di HSC autologo nel CD è stato effettuato in 2 studi pilota (su un numero esiguo di
pazienti) con risultati confortanti in termini di efficacia e tollerabilità.
Questi dati hanno stimolato la collaborazione tra le unità di Gastroenterologia dell’Ospedale Sacco
di Milano (direttore prof. G. Bianchi Porro) e di Ematologia dell’Ospedale Maggiore Policlinico di
Milano (direttore prof. G. Lambertenghi) dell'Università di Milano al fine di avviare un protocollo
di studio prospettico di fase I-II con lo scopo di valutare l'efficacia del trapianto di HSC autologhe
in almeno 20 pazienti affetti da CD grave (Crohn's Disease Activity Index > 250) refrattario alle
terapie convenzionali e inoperabile. L’occasione permetterebbe di approfondire lo studio
dell'assetto immunologico pre e post-trapianto ai fini eziopatogenetici e terapeutici. Ciò sarà
effettuato con la collaborazione della Cattedra di Immunologia del DISP di Vialba (direttore prof.
M. Clerici).
Obiettivi dello studio
Obiettivi primari
1. Valutazione di fattibilità e tossicità del trapianto autologo di HSC dopo condizionamento ad
intensità ridotta nel CD grave.
2. Valutazione dell'efficacia terapeutica del trapianto autologo di HSC in termini di:
a. induzione della remissione completa (CDAI< 100) o parziale del CD
b. durata della remissione
c. miglioramento della qualità della vita
Obiettivi secondari
1. Valutazione della mobilizzazione delle HSC
2. Valutazione della correlazione tra attività clinica della CD e parametri immunologici
3. Valutazione delle variazioni del pattern citochinico dopo trapianto di HSC
4. Valutazione della ricostituzione immunologica
