Mazzucchelli L. Helicobacter 25 anni dopo, 12 gennaio 2010.

Helicobacter pylori 25 anni dopo
L. Mazzucchelli
Istituto cantonale di patologia
Locarno
Fattori limitanti per la colonizzazione della
mucosa gastrica da parte di microorganismi
Robin Warren
Barry Marshall
Ambiente acido
Peristalsi
Accesso a elementi
nutritivi
Risposta immunitaria
dell‘ospite
Competizione con altre
popolazioni batteriche
Prima pubblicazione scientifica 1983
Premio Nobel per la medicina 2005
Adattamento di H.p. alla mucosa gastrica
Urease batterica
(Urea NH3)
Proteine di membrana
interagiscono con cellule
epiteliali gastriche
Forma a spirale con
flagello polare
Adattamento processi
metabolici ad ambienti
acidi
Nicchia biologica ideale
Adattamento di H.p. alla mucosa gastrica
Contatto senza invasione della
mucosa gastrica
Riduzione della risposta
immunitaria dell‘ospite (LPS
batteriche vengono
riconosciute come auto-Ag)
Flagello non viene riconosciuto
da TLR5
Inclusione di colesterolo e
plasminogeno nella membrana
cellulare batterica riduce le
proprietà antigeniche
1
H.p. causa sempre una gastrite cronica attiva
Effetto di terapia antibiotica
Helicobacter pylori
Effetto di terapia antibiotica
Granulociti neutrofili (infiammazione attiva)
Effetto di terapia antibiotica
Cellule mononucleari (infiammazione cronica)
Infezione da H.p. in 170 probandi sani
(Berna 1990)
Malattie causate da infezione cronica con H.p.
40
Gastrite acuta/
Gastrite cronica/
Gastrite atrofica
35
30
Ulcera gastrica
25
20
Adenocarcinoma
gastrico
(non – Cardias)
15
10
Ulcera duodenale
5
0
18-29
30-39
40-49
50-59
60-69
70-81
Linfoma della zona marginale (MALT)
2
Plasticità del genoma di H.p.
Perchè la maggior parte
(>80%) degli individui con
infezione da H.p. è e rimane
asintomatica?
Eterogeneità batterica
Eterogeneità dell‘ospite
Colonizzazzione della
mucosa gastrica
Fattori individuali
Evasione della risposta
immunitaria
Fattori ambientali
Ureasi
Flagello unipolare
Molecole di adesione
LPS
Modulazione chemiochine
e linfociti T
Produzione di muco
Secrezione di acido
Risposta immunitaria
Età
Alcol
Nicotina
Dieta?
Danno della mucosa
gastrica
Sequenza genica di numerosi geni molto diversa
(omologia inferiore al 90%)
Contenuto genico può variare (numero e tipo del gene)
25% di 1531 geni in 56 sottotipi di H.p. è assente in
almeno un ceppo batterico (PLoS Gent, 2005)
Mancanza di geni per riparare il DNA (MMR)
Capacità di ricombinazione elevata
Adattamento al microambiente
Ogni individuo con infezione da H.p. è colonizzato da
numerosi sottotipi di H.p. in equilibrio tra di loro che
permettono l‘adattamento ai cambiamenti „ambientali“
durante il tempo
La popolazione di H.p. che colonizza la mucosa gastrica
di un individuo con gastrite è eterogenea, dianmica e
„personalizzata“
Vacuolating cytotoxin A (VacA)
Estrema variabilità della
sequenza genica
Si distinguono forme
attive e passive della
proteina
Aumenta la permeabilità
della membrana cellulare
e mitocondrica
Induce apoptosi di
epitelio gastrico
VacA
CagA
Nature, August 1997
Cytotoxin associated antigen A (CagA)
1.7 milioni di
nucleotidi
1600 geni
Pathogenity
island (PAI)
Circa 40 geni
CagA
La virulenza di H.pylori é estremamente
variabile
Stimola la risposta
infiammatoria
Altera il citoscheletro di
cellule epiteliali
È associta allo sviluppo di
complicanze
Nei paesi industrializzati il
rapporto CagA+/CagAcorrisponde a 50:50
3
Maastricht II-2000 Consensus Report
Raccomandazione
Chi trattare?
Quale test?
Come trattare?
Evidenza
scientifica
Grado di
raccomandazione
Ulcera gastrica/duodenale
1a
A
Linfoma tipo MALT
1c
A
Gastrite atrofica
2a
B
Dopo resezione gastrica per
carcinoma
3b
B
Parenti di primo grado di pazienti
con carcinoma gastrico
3b
B
Desiderio del paziente
5
A
H. Pylori e dispepsia
Raccomandazione
H.pylori e dispepsia con o senza ulcera
H. pylori e linfoma
H.pylori e reflusso gastro-esofageo (GERD)
H.pylori e IPP
H pylori e AINS
H.Pylori e GERD
Raccomandazione
Evidenza Grado di
scientifica raccomandazione
Pazienti con dispepsia non ulcerosa
investigata
1a
A
„test and treat“ in pazienti con
dispepsia non investigata
1a
A
Effetto di „test and treat“ è basso in
popolazioni con bassa prevalenza di
H.p. In queste situazione trattamento
empirico con anti-acidi è un‘opzione
valida
2a
B
H. pylori e AINS
Evidenza
Grado di
scientifica raccomandazione
Eradicazione di H.p. non causa
GERD
1b
A
Eradicazione di H.p. non diminuisce
l‘effetto di PPI in pazienti con GERD
1b
A
Test per H.p. non è indicato in
pazienti con GERD
1b
A
Test per H.p. è indicato in pazienti
che ricevono PPI per lungo tempo
2b
B
Esiste una relazione inversa tra H.p e
GERD in Asia di natura sconosciuta
2b
B
Raccomandazione
Evidenza Grado di
scientifica raccomandazione
Pazienti con AINS per lungo tempo e
ulcera gastrica/duodenale, IPP
prevengono sanguinamenti meglio di
eradicazione di H..pylori
1b
A
Eradicazione di H. pylori è indicata in
pazienti con AINS per lungo tempo ma
non previene completamente gli effetti
secondari di AINS
1b
A
In pazienti che iniziano trattamento
con AINS, l‘eradicazione di H.pylori
previene complicanze
1b
A
4
Biopsia: il campionamento è
importante
Quale test?
13C-urea breath test
Test delle feci (antigene)
Sierologia
Accurato in più del 95% dei
pazienti
Accurato ma laborioso
CLO-test
Nessuna applicazione
pratica
Accurato e permette di
escludere altre patologie
Accurato
Colture batteriche
Laborioso?
Biopsia gastrica
% sensitività in pazienti con
infezione da H.p. confermata
!
Biopsia: il campionamento è importante
$%
"
#
&
No-Hp
Gastrite cronica attiva
1993: “Anche solo pochi granulociti neutrofili indicano
infezione da H. pylori
” (Genta et al., Modern Pathol, 6:281)
1994 – 2000: “ un solo granulocita neutrofilo e indicativo di
infezione da H. pylori “ (Genta, Dixon, Correa, Yardley, etc.)
Oggi:
'
Genta, Liestal 2008
5
Gastrite cronica attiva Hp-negativa
Errore diagnostico del patolologo
Campionamento insufficente
Trattamento recente con Ab
Malattia di Crohn
Totale
Ruolo di IPP nei casi rimanenti (10%)?
3%
5%
1%
2%
10% - 12%
Quale percentuale dei tuoi pazienti riceve
IPP al momento della gastroscopia?
Effetto mascherante di IPP su tests per H.p.
Falso-negativo UBT da 2.2% (pantoprazolo)
a 16.6% (lansoprazolo)
%*+
( )
+
+
#
Omeprazolo causa diminuzione della densità
di H. pylori
1/3 di 56 biopsie antrali diventano negative
"
%*+
+
+
#
La sensitività della biopsia per la diagnosi di gastrite da
H. pylori è molto elevata
L‘ UBT può essere utilizzato come test non-invasivo
nella strategia „test and treat“
Il CLO-test è sufficente per iniziare un trattamento
L‘UBT è indicato per il follow-up dei pazienti (controllo
dell‘eradicazione)
Non è necessaria una tipizzazzione di H.pylori
IPP possono causare risultati falsi negativi
La sierologia non ha applicazioni pratiche
“Tutti”
“Circa 70%”
“Metà…?...”
“Pochissimi, interrompo la
terapia 3 settimane prima”
Assumiamo = 30%
In 30% di questi individui H.
pylori non viene
evidenziato
10% dei pazienti infettatti
risultano falsi negativi
alla biopsia
Le colture batteriche necessitano di esperienza
e training del gastroenterologo e del laboratorio
di analisi
Indicate in caso di resistenza a clarithromicina
>20% della popolazione
Indicate in caso di fallimento di due trattamenti
Indispensabili per il monitoraggio alle resistenza
di antibiotici
6
Trattamento di prima linea
Clarithromicina
Amoxicillina/metronidazolo
IPP alto dosati
7-14 giorni
Eradicazione in 85-90% dei casi
Trattamento di seconda linea
IPP-clarithromicina-metronidazolo
IPP-claritromicina-levofloxacina (100%)
IPP- tetraciclina-metronidazolo
Quadri-terapia con citrato di Bismuth
altri
Se resistente al trattamento di seconda linea sono
consigliabili colture batteriche con antibiogramma
Ci sono anche brutte sorprese!
Potenziali benefici di H. pylori
GERD
Incidenza
GERD
Adenocarcinoma
del cardias
Asma e allergie
Malattie infettive
Infezione da H.p.
1900
2000
Disturbi del
matabolismo
Diminuzione dell‘acidità gastrica
Modulazione di ormoni gastrici
Effetto su altri microorganismi
Modulazione della risposta immunitaria
di linfociti T
Modulazione di ormoni gastrici
Produzione di peptidi antibatterici
Stimolazione del sistema immunitario
Nessuna selezione contro H.p. nel corso
di migliaia di anni
Modulazione di ormoni gastrici (leptina)
può indurre cambiamenti metabolici
Conclusione
La scoperta di H. pylori 26 anni fa ha radicalmente
cambiato la pratica medica
Il tasso di falsi negativi nella diagnosi di infezione da
H.pylori è destinato ad aumentare
Dobbiamo aspettarci un aumento della resistenza di H.
pylori a trattamento con antibiotici
La diminuzione di incidenza di H.pylori nelle popolazioni
industrializzate è un fenomeno senza precedenti e con
conseguenze ancora sconosciute
7