Neurofisiologia

Neurofisiologia
Lezioni del Prof. A. Sadile
INDICE
1. LA MEMBRANA CELLULARE E I CANALI IONICI
10-04-08
2. IL NEURONE E LA TRASMISSIONE NEURONALE I
14-04-08
3. IL NEURONE E LA TRASMISSIONE NEURONALE II
15-04-08
4. IL NEURONE E LA TRASMISSIONE NEURONALE III
17-04-08
5. LE SINAPSI
21-04-08
6. IL SISTEMA MONOAMINERGICO
22-04-08
7. LA SOSTANZA RETICOLARE
28-04-08
8. IL SISTEMA DELLA RICOMPENSA (REWARD SYSTEM)
29-04-08
9. I RECETTORI SOMESTESICI
05-05-08
10.
I SISTEMI SOMESTESICI
06-05-08
11.
L’ARCO RIFLESSO E LE FIBRE MUSCOLARI INTRA ED EXTRA
FUSALI
07-05-08
12.
IL SISTEMA PIRAMIDALE
12-05-08
13.
IL SISTEMA EXTRAPIRAMIDALE
13-05-08
14.
LA VISIONE
21-05-08
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15.
L’UDITO
26-05-08
16.
IL GUSTO
28-05-08
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Lezione 2 (14/04/2008)
“ Il neurone e la trasmissione neuronale”
(Le punte da calcio o “calcium spikes” costituiscono la capacità di alcune cellule
fortemente inibite di emettere segnale, questa capacità è posseduta da alcuni neuroni
quali i neuroni GABAergici). Nel sistema nervoso si stimano 50 – 100 miliardi di neuroni e per
ogni neurone esistono 5 – 10 cellule di natura gliale. Questi neuroni posseggono dal punto
di vista istologico uno o più nuclei e tutti gli organuli intracellulari (lisosomi, mitocondri,
ribosomi) che appartengono a qualsiasi altra cellula. Il DNA di una cellula nervosa è
identico a quello di tutte le altre cellule. Un epatocita, ad esempio, ed un neurone
differiscono nella quota di DNA che viene espresso. Inoltre una cellula epatica esprime i
geni per produrre le proteine plasmatiche ma una cellula piramidale della corteccia
possiede ugualmente i geni per produrre le proteine plasmatiche ma essi non vengono
espressi. Mentre in tutte le cellule dell’organismo viene espresso circa il 10 % del DNA, in un
neurone ne viene espresso il 20 o 30 % a causa della complessità dello stesso neurone. Un
neurone in più rispetto a una qualsiasi altra cellula possiede dei prolungamenti in ingresso
e in uscita. I prolungamenti in ingresso sono i dendriti (d. primari, secondari, terziari etc.)
che costituiscono un’arborizzazione tridimensionale molto densa, molto fitta. Il dendrite
capta, riceve informazioni dall’ambiente tridimensionalmente. I prolungamenti in uscita
sono detti assoni o neuriti o cilindrassi. Le cellule comunicano tra di loro attraverso
proteine di superficie (ad esempio le CAM – cell adhesion molecules). Nel punto di
contatto tra due membrane le cellule, anche non nervose, sviluppano delle
specializzazioni funzionali dette giunzioni o gap junctions o sinapsi elettriche. La sinapsi, nel
sistema nervoso, è la giunzione, il punto di articolazione tra due neuroni o tra un neurone
ed una cellula effettrice (es. una fibrocellula muscolare liscia, una cellula ghiandolare o
una fibra muscolare scheletrica). Nel sistema nervoso esistono vari tipi di sinapsi: sinapsi
asso – somatica (tra assone e corpo cellulare), asso – assonica, asso – dendritica, dendro
– dendritica. La sinapsi tra un alfa motoneurone spinale e una fibra muscolare scheletrica
è diversa in quanto non coinvolge due neuroni, ma un neurone e un effettore periferico: è
una sinapsi o giunzione neuromuscolare, detta anche placca motrice o motoria. La
sinapsi neuromuscolare è visibile anche ad occhio nudo o a piccolo ingrandimento. Essa
è di tipo chimico. In una sinapsi (di tipo chimico) sono distinguibili una porzione pre sinaptica, una porzione post – sinaptica, e un vallo intersinaptico. La sinapsi
neuromuscolare è una sinapsi stretta ovvero “tight”, in cui il vallo intersinaptico occupa
uno spazio di 10 o poco più Angstrom. Alcune sinapsi tuttavia sono lasse. Il terminale pre sinaptico nella giunzione neuromuscolare appartiene all’alfa motoneurone che
appartiene al corno grigio ventrale del midollo spinale. Questo motoneurone emette
potenziali d’azione ad una certa frequenza, da frazioni di Hertz fino a un massimo di 100
Hertz, che rappresenta una frequenza relativamente bassa rispetto a un semplice
apparecchio elettronico. La parte del neurone che emette il potenziale d’azione è il
monticolo assonico (axon hillock). Il motoneurone riceve informazione dai dendriti e da
varie parti, integra le informazioni e prende la sua “decisione” nel monticolo assonico ove
esistono canali per il Na+ voltaggio dipendenti. Il potenziale d’azione, una volta generato,
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deve arrivare all’effettore. L’assone può essere sia mielinizzato, sia nudo. Il rivestimento
dell’assone nel caso del motoneurone citato è costituito di mielina e non è continuo ma
interrotto dai “nodi di Ranvier”, dove l’assone manca di mielina ma è pieno di canali
voltaggio dipendenti per il Na+. Il segnale generato a livello del monticolo assonico
apparentemente “salta” da nodo a nodo (di Ranvier) ma in realtà il fatto elettrico si
diffonde attraverso i liquidi extracellulari dal monticolo assonico, al primo, poi al secondo
nodo di Ranvier etc. Ponendo elettrodi a livello dei nodi possiamo misurare la velocità
della conduzione dell’impulso. Il rivestimento di mielina è costituito da lipidi complessi
(sfingomieline) che vengono sintetizzati dalle cellule di Schwann (nel SNP) e dagli
oligodendrociti (nel SNC). In alcune malattie, errori congeniti nel metabolismo delle
sfingomieline fanno sì che questi lipidi non vengano sintetizzati o sintetizzati con una
velocità differente. Nelle malattie demielinizzanti la conduzione viene rallentata perché la
conduzione non sarà più saltatoria ma avverrà per contiguità, ossia l’eccitazione viaggia
lungo l’assone nudo come viaggia la fiamma in una miccia di dinamite. Nel terminale pre
– sinaptico c’è la continuazione del citoscheletro, in questa maglia di proteine fibrose si
trovano vescicole sinaptiche, alcuni mitocondri, alcuni ribosomi che effettuano una sintesi
proteica locale. Queste vescicole sinaptiche sono contenitori costituiti di membrana
cellulare e contengono neurotrasmettitori. Nella giunzione neuromuscolare le vescicole
sinaptiche contengono il neurotrasmettitore acetilcolina (nei vertebrati) o glutammato
(negli invertebrati). In una specifica vescicola esiste un solo tipo di neurotrasmettitore. I
neurotrasmettitori sono in numero di 10:
1. Acetilcolina
2. Dopamina
3. Adrenalina
4. Noradrenalina
5. GABA
6. Glicina
7. Serotonina
8. Glutammato
9. Aspartato
10. Istamina.
Nel SNC i terminali sinaptici contengono oltre al mediatore chimico (uno dei dieci
sopraelencati) alcune vescicole, opache al microscopio elettronico, che contengono
sostanze di natura peptidica (più di un centinaio) tra le quali encefaline, endorfine,
sostanza P, VIP, gastrina, secretina etc. Nel SNC possiamo trovare vescicole che arrivano
a contenere anche tre di questi peptidi definiti neuro - modulatori; ad esempio possiamo
trovare la dopamina (trasmettitore principale) con associati ad essa: VIP, CCK e
bombesina. Nelle vescicole possiamo trovare anche come co – trasmettitori (o neuro
modulatori) angiotensina, vasopressina od ossitocina, sostanze che normalmente
esplicano la funzione di ormoni, infatti la vasopressina agisce sulle funzioni di
riassorbimento nel tubulo collettore del rene.
TRASMISSIONE SINAPTICA
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Nella terminazione sinaptica esistono i neurotrasmettitori cosiddetti “principali” e i
neuromodulatori. Quando il potenziale d’azione raggiunge il terminale sinaptico, il
potenziale d’azione depolarizza la membrana cellulare che va a -55 mV, si aprono i
canali voltaggio – dipendenti ed entra il Ca2+. Possiamo usare degli antagonisti di questi
canali e il Ca2+ non entra più e la trasmissione si blocca o possiamo neutralizzare il Ca2+
entrato grazie a sostanze che chelino il calcio (ossia lo sottraggano all’ambiente): EDTA
ed EGTA. Il Ca2+ entrato nel terminale attiva delle chinasi che fosforilano le sinapsine che,
una volta attivate, muovono le vescicole. Le vescicole si fondono con la membrana e
liberano il neurotrasmettitore (ad es. acetilcolina) nel vallo sinaptico. La membrana post –
sinaptica contiene recettori per l’acetilcolina che sono di due tipi: recettori nicotinici e
muscarinici. I recettori nella giunzione neuromuscolare sono di tipo nicotinico. I recettori
nicotinici sono complessi macromolecolari, posseggono uno ionoforo (dal greco feromai
= trasportare), ossia un varco per il Na+. Dopo che l’acetilcolina si è legata al suo
recettore nel sito isosterico (che lega il trasmettitore principale)
il Na+ entra
depolarizzando la membrana (fino a -55 mV). [I siti allosterici invece legano “altro”, i siti
allosterici possono essere positivi o negativi: i positivi aumentano il numero di siti per il
trasmettitore principale, i negativi diminuiscono il numero di siti per il trasmettitore
principale]. Al livello di – 55 mV abbiamo un evento locale, senza soglia, graduato in
ampiezza (più Na+ entra più ampio è l’evento). Nel muscolo questa depolarizzazione
prende il nome di “potenziale di placca”. Quando i potenziali di placca sono legati alla
liberazione casuale di pacchetti (quanta) di acetilcolina, questi eventi vengono detti
MEPS (miniature enplate potentials, potenziali di placca in miniatura); quindi c’è una
graduazione: potenziale in miniatura, potenziale di placca e apertura dei canali per il
Na+ voltaggio – dipendenti che genera il potenziale d’azione. Quando si genera il
potenziale d’azione l’eccitazione si propaga lungo tutta la membrana sarcolemmatica; si
depolarizzano anche le membrane cellulari delle strutture intracellulari che contengono il
Ca2+ (cisterne sarcoplasmatiche). Se le membrane di queste cisterne si eccitano si
aprono canali per il Ca2+ voltaggio – dipendenti ad alta capacitanza che permettono la
fuoriuscita del Ca2+ il quale permette la contrazione muscolare ossia lo scivolamento di
actina e miosina (proteine fibrose). Il Ca2+ esce dai depositi perché l’eccitazione apre
questi canali chiamati canali rianodici. Esistono diverse isoforme di questi canali
rianodinici, esistono farmaci che bloccano alcune forme e non altre etc. Il Ca2+ deve
rientrare nelle cisterne permettendo rilasciamento, completando così il processo
muscolare. Se non c’è rilasciamento la contrazione muscolare diventa una contrattura.
Un muscolo si può contrarre nuovamente solo se si è rilasciato. Nella trasmissione di tipo
chimico, di cui il prototipo è la giunzione neuromuscolare, la liberazione del
neurotrasmettitore (acetilcolina) determina a livello post – sinaptico prima degli eventi
locali, lenti, (gli ionofori che si trovano nel recettore nicotinico permettono il passaggio di
poco Na+) mentre a -55 mV devono aprirsi i “grossi cancelli del Na+” per determinare la
punta del potenziale di azione. Nel muscolo questo si traduce in liberazione del Ca2+
dalle cisterne, nello scivolamento di actina su miosina, nella contrazione muscolare. Nel
SNC non c’è l’effettore che determina l’azione del potenziale d’azione, si chiama
ugualmente potenziale d’azione anche se l’evento non porta all’ azione (contrazione)
ma porta ad altro.
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Lezione 3 (15/04/2008)
“ Il neurone e la trasmissione neuronale” (II parte)
Le sinapsi sono di due tipi: elettriche e chimiche. La sinapsi elettrica si può avere tra tutte
le cellule (tra due cellule dell’epitelio intestinale, tra cellule di glia, del fegato). Le due
membrane, addossate l’una all’altra, sviluppano specializzazioni funzionali, di tipo
molecolari che permettono il passaggio di cariche elettriche legate a ioni: ioni H+, K+ etc.
Se le cariche passano dalla cellula A alla cellula B, indifferentemente in entrambi i sensi le
sinapsi si dicono non rettificate. Se le cariche passano da una cellula A ad una cellula B la
sinapsi si dice rettificata, cioè a “senso unico”. Le specializzazioni funzionali sono complessi
molecolari formati da monomeri che si chiamano connessine. Il passaggio di cariche
attraverso una sinapsi elettrica è un passaggio non puntuale di cariche, non è discreto e
perciò diffuso, riguarda una miriade di cellule. Le sinapsi di tipo elettrico sono
filogeneticamente antiche, sono rappresentate in Anfibi, Pesci, ma permangono anche
nel cervello umano, ove tuttavia sono più diffuse quelle di tipo chimico. Anche nel SNC
umano ci sono sinapsi elettriche: tra i fotocettori della retina e nella corteccia limbica
oltre ad altre ancora; esse servono a sincronizzare popolazioni numerose di cellule
nervose in una certa modalità, cioè modificano l’eccitabilità in un numero elevato di
neuroni, li preparano a rispondere di più; esercitano un’azione diffusa. Le sinapsi di tipo
chimico (es. placca motrice) presentano una porzione pre, una post ed un’altra
intersinaptica. La porzione pre – sinaptica appartiene, nel caso della giunzione
neuromuscolare ad un α – motoneurone spinale, il quale a livello del muscolo si sfiocca in
diramazioni e prende contatto con la fibra scheletrica la quale è multinucleata (a causa
della fusione dei mioblasti fetali). Al terminale assonico di un motoneurone spinale di
uomo ci sono tra l’altro vescicole contenenti acetilcolina. Tali vescicole si formano nel
corpo cellulare, o anche solo dei moduli si formano nel corpo cellulare e poi vengono
trasportati al terminale ove vengono assemblati. Questo trasporto si dice “flusso assonico”.
Esiste un flusso assonico di tipo lento, uno di tipo rapido. Il lento riguarda grosse molecole
(pezzi per costruire mitocondri, vescicole), il rapido riguarda molecole piccole. I motori di
questo flusso sono microtubuli e neurofilamenti. La direzione del flusso è bidirezionale (sia
anterograda sia retrograda), contrariamente al segnale elettrico, che nascendo nella
regione del monticolo assonico, finisce al terminale assonico senza possibilità di ritornare
indietro. La membrana assonica in periferia è rivestita di guaina mielinica, a livello dei nodi
di Ranvier, la membrana assonale è scoperta e ricca di canali per il Na+ voltaggio –
dipendenti, che consentono l’apparente “salto” del segnale elettrico. Quando il segnale
elettrico arriva al terminale pre – sinaptico la membrana a questo livello si depolarizza si
aprono canali per il Ca2+ voltaggio – dipendenti, il Ca2+ attiva delle chinasi che
fosforilano substrati come le sinapsine e le vescicole sinaptiche si sbloccano e rotolano
fino alla membrana cellulare, liberando il loro contenuto per esocitosi. Nel vallo
intersinaptico le molecole di Ach (acetilcolina) si legano ai recettori per l’Ach (nicotinici in
fibre muscolari, muscarinici prevalentemente in SNA e SNP). L’Ach presente nelle
vescicole si forma da colina e acetato attivo, una colino - acetilasi (una sintetasi) acetila
la colina. L’Ach liberata in quanta (e non in maniera non regolata) si lega ai recettori post
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– sinaptici specifici per l’Ach. I recettori nicotinici sono fatti da diverse subunità e
contengono uno ionoforo per il Na+, come ad esempio nel recettore per il GABA esiste
uno ionoforo per il Cl-. Il recettore nel momento in cui lega l’Ach, mostra anche i siti
allosterici dove possono agire sostanze di tipo diverso. Quindi si apre il canale, entra nella
fibra muscolare il Na+, la fibra si depolarizza fin quando non si raggiunge il valore di – 55
mV, valore critico al quale si aprono conduttanze per il Na+ voltaggio – dipendenti.
Questo recettore possiede in un “punto critico” della sua molecola una sequenza breve,
di pochi aminoacidi, che funziona da sensore, cioè è in grado di misurare il potenziale di
membrana,per cui a -55 mV il sensore si modifica, cambia l’assetto tridimensionale, gruppi
fosfato si espongono consentendo la formazione di un binario costituito di cariche
negative (PO43-) su cui passa il Na+ anche in accordo col suo gradiente di
concentrazione. A – 55mV si aprono questi canali per il Na+ ad alta capacitanza, entra
molto sodio, e abbiamo la punta del potenziale d’azione. Il potenziale d’azione è un
fenomeno “tutto o nulla” (se si arriva a – 55mV, si supera la soglia ed esso si esprime in
tutta la sua grandezza) se non si raggiunge la soglia non si verifica, non è graduato in
ampiezza, arriva a +35 mV; può essere però graduato in frequenza. Il potenziale d’azione
può diffondersi in tutte le direzioni “senza decremento”; così si diffonde alla membrana
sarcolemmatiche e alle membrane delle cisterne sarcoplasmatiche, che eccitate
consentono l’apertura di conduttanze voltaggio – dipendenti per il Ca2+ (canali
rianodinici) che consentono la fuoriuscita del Ca2+ con il risultato della contrazione, il
Ca2+ rientra poi nuovamente nelle cisterne attraverso gli stessi canali rianodinici. Se la
sinapsi è tra un terminale nervoso e una cellula ghiandolare (es. del pancreas esocrino), l’
“azione” sarà la secrezione. Se la sinapsi è tra un neurone e una fibrocellula muscolare di
un’arteriola capillare, invece, il risultato sarà la contrazione della stessa fibrocellula liscia.
L’Ach legata al recettore si stacca (perché ha una costante di dissociazione), può essere
degradata
da acetilcolinesterasi. Esistono farmaci che bloccano gli enzimi
acetilcolinesterasici, che bloccano la degradazione e producono come risultato il fatto
che l’Ach rimane di più nel vallo intersinaptico. Uno dei meccanismi per bloccare l’azione
del trasmettitore è quello della degradazione enzimatica. La sinapsi neuromuscolare è
una sinapsi primitiva perché permette depolarizzazione e potenziale d’azione, non può
inibirsi. Nelle sinapsi del midollo spinale si può bloccare il passaggio di un impulso. Da un
singolo assone si sfioccano diversi piccoli assoni, ognuno dei quali va a formare una
piccola placca motrice. Quando si sfioccano le collaterali si ha una moltiplicazione dei
potenziali d’azione condotti. Gli insiemi funzionali di un muscolo sono rappresentati dalle
unità motorie; un’unità motoria è formata da un α – motoneurone, da un assone, dalle
collaterali e dalle fibre muscolari che fanno parte di quell’unità motoria. Il numero delle
fibre muscolari che compongono un’unità motoria dipende strettamente dal muscolo; in
caso di muscoli che permettono motilità fini (muscoli della mano, laringei, estrinseci
dell’occhio) l’unità motoria è costituita anche da una sola fibra muscolare; nel caso dei
muscoli del dorso (gran dorsale ad esempio), un’unità motoria contiene centinaia di fibre
muscolari. Nel muscolo le fibre muscolari possono essere quelle destinate al controllo del
tono muscolare (fibre toniche) e quelle destinate ad attività fasiche (ossia ai movimenti
volontari). Le fibre toniche vengono contratte in maniera continua ma non sono sempre
le stesse, avviene un continuo reclutamento di nuove. Per esempio durante il sonno REM, il
tono muscolare cala, crolla verticalmente e non è possibile eseguire movimenti; i
movimenti in questo caso saranno convulsi. Nel muscolo abbiamo fibre muscolari extra ed
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intra fusali. Le fibre extrafusali sono coinvolte nel tono muscolare e nei movimenti,
(costituiscono Il 70%), il rimanente 30 % ha funzione di sensore, sono recettori di stiramento.
I fusi neuromuscolari sono fibre muscolari, allungate, polinucleate, che hanno sviluppato
la capacità di rispondere all’allungamento (allo stiramento). Nell’ambito di questi
recettori ci sono fibre intrafusali dove i nuclei sono in fila, allineati e le fibre sono dette a
catena nucleare, mentre i nuclei sono ammassati invece nelle fibre a sacco nucleare. Le
fibre a catena nucleare sono sensori di tipo tonico, sono di tipo fasico quelle a sacco
nucleare. Le prime rispondono allo stiramento lento e prolungato, le seconde allo
stiramento brusco e repentino (es. del riflesso patellare). Se mi metto in piedi, la gravità
tende a piegarmi sulle ginocchia, ma ciò non succede perché i quadricipiti vengono
distesi in maniera lenta e prolungata evocando un riflesso posturale che porta alla
contrazione degli stessi muscoli che vengono stirati, cioè i muscoli anteriori (i quadricipiti)
della coscia. La giunzione neuromuscolare è un dispositivo visibile a piccolo
ingrandimento, ma nel SNC questo dispositivo è arricchito da specializzazioni funzionali
che permettono alla sinapsi stessa di fare molte cose. Il meccanismo d’azione dei
neurotrasmettitori è sempre lo stesso, sia che essi siano cosiddetto “eccitatori” sia che
siano “inibitori”. Nel cervelletto le fibre del Purkinje fanno sinapsi coi nuclei profondi
liberando GABA, che si lega ai recettori post – sinaptici. I recettori per il GABA sono di tre
tipi (GABA A,B e C). GABA A GABA B sono recettori di tipo ionotropo (attivano il
passaggio di ioni, sostanzialmente del Cl-, il quale entra secondo gradiente chimico e
contro gradiente elettrico, generando una iperpolarizzazione nella membrana). La
differenza tra i GABA A e GABA B è che il primo lascia passare 10 picoSiemens (pS) di
corrente, mentre il secondo ne lascia passare 20 (pS); GABA C è un recettore
metabotropo, in quanto attiva fatti metabolici intracellulari: mobilizzazione di Ca2+ dai
depositi, mobilizzazione di IP3 (inositol – trifosfato). Oltre a Ca2+ e IP3 conosciamo come
mediatori intracellulari il cAMP, il cGMP e il DAG (diacilglicerolo). Per ogni trasmettitore c’è
una gamma di recettori diversi. Nel sistema nervoso abbiamo recettori nicotinici e
recettori muscarinici per l’acetilcolina. I recettori muscarinici nel sistema nervoso sono 10
(Mu 1 ,Mu2 etc.). La serotonina, ad esempio, è un trasmettitore che si forma dal triptofano
per azione dell’enzima triptofano decarbossilasi e possiede 22 recettori nel sistema
nervoso; ciò significa che la stessa serotonina agendo su recettori diversi può determinare
azioni diverse. L’acido glutammico, neurotrasmettitore, ha di particolare la presenza di
due gruppi carbossilici; i recettori con i quali può agire sono sia ionotropici, sia
metabotropici. Gli ionotropici possono essere di tipo non NMDA (tra cui AMPA,
quisqualato, kainato, indicati collettivamente col nome AMPA, i quali fanno passare
cariche positive, depolarizzano rapidamente la membrana), di tipo NMDA (N-metildiaspartato), i quali posseggono uno ionoforo bloccato dal Mg2+. Per aprirsi il recettore
NMDA deve essere liberato da questo tappo (Mg2+). La depolarizzazione della
membrana attraverso i recettori AMPA toglie il tappo di Mg2+, cosicché se arriva un
secondo impulso attraverso i canali NMDA entra il Ca2+. Le cellule nervose posseggono
dispositivi per rilevare e tenere conto della coincidenza di eventi. Cioè non è un semplice
semaforo, nel senso che arriva un segnale, si libera il tappo di Mg2+ e se arriva un
secondo impulso, il Ca2+ può entrare nella cellula. Il calcio entrando nella cellula agisce
fosforilando substrati ed è come se la cellula scrivesse in codice biochimico l’evento. I
recettori per il glutammato sono sofisticatissimi. I recettori ionotropi lasciano passare
direttamente o indirettamente ioni; i recettori metabotropici, attraverso modificazioni
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metaboliche intracellulari determinano modifiche a lungo termine nelle conduttanze
ioniche stesse. Il mediatore che viene liberato può legarsi a diversi recettori (altamente
specifici) per lo stesso neurotrasmettitore. Bastano quantità minime per far interagire il
trasmettitore coi suoi recettori in quanto essi sono altamente specifici. La giunzione
neuromuscolare è una sinapsi sempre eccitatoria, mai inibitoria. Nel SNC, i coni e i
bastoncelli della retina sono a contatto sinaptico con le cellule bipolari, le quali sono a
contatto con le cellule gangliari, i cui assoni formano le fibre del nervo ottico. Tra il
fotocettore e la cellula bipolare c’è una sinapsi che funziona ad acido glutammico.
Parlare di sinapsi esclusivamente eccitatoria e di sinapsi esclusivamente inibitoria è un
termine riduttivo. Lo stesso glutammato al buio ha una funzione eccitatoria, alla luce,
inibitoria. Al buio se ne libera molto che agendo sugli AMPA fa entrare Na+ nella cellula
bipolare, la quale si depolarizza. Se la luce colpisce la retina, si libera meno glutammato
perché il fotocettore si iperpolarizza e lo stesso glutammato, legandosi a recettori di tipo
metabotropici attiva conduttanze per il K+ che esce dalla cellula bipolare la quale quindi
si iperpolarizza. Non esiste una sinapsi eccitatoria o inibitoria; dipende tutto dal
neurotrasmettitore, dal trasduttore, dal recettore e anche da altri fattori. Il sistema
nervoso, in ultima analisi, controlla tutte le attività del corpo umano, non ci sono esempi di
funzioni che non sono sotto il controllo del sistema nervoso.
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Lezione 4 (17/04/2008)
“ Il neurone e la trasmissione neuronale” (III parte)
La liberazione del neurotrasmettitore, qualunque esso sia, nello spazio intersinaptico è
causata dall’ingresso di Ca2+ nel terminale pre – sinaptico ma a provocare l’entrata di
calcio è il potenziale d’azione che, depolarizzando il terminale, fa aprire canali voltaggio
– dipendenti per questo ione, il quale può così entrare. Ma perché in un quiz la risposta
giusta è “l’ingresso del calcio nel terminale”? Perché il potenziale d’azione può arrivare e
il calcio non entra se abbiamo bloccato i canali con dei loro antagonisti, oppure il canale
si apre, il calcio entra ma esso può essere chelato da sostanze chimiche quali EDTA o
EGTA. Quindi la risposta giusta alla domanda “Cosa fa liberare il neurotrasmettitore?” è
“l’ingresso del calcio nella cellula nervosa”. Il GABA, formatosi dal glutammato per opera
di una GAD (acido glutammico decarbossilasi) e la glicina, aminoacido di piccole
dimensioni, sono due neurotrasmettitori “classicamente” inibitori. Se un trasmettitore ha un
effetto eccitatorio o inibitorio non dipende solo dalla sua natura ma anche da altre cose;
dipende: 1) dal tipo di recettore cui si lega il trasmettitore, 3) dal co - trasmettitore o neuro
modulatore, 3) dal trasduttore (dal sistema che trasduce ossia mette in atto la risposta).
[Tutto ciò perché Il glutammato si può legare a un suo recettore e non succede nulla a
meno che quel recettore non è esso stesso un trasduttore o è collegato, attraverso le
proteine G, ad un trasduttore.]; dipende altresì dai secondi messaggeri e dai terzi
messaggeri.
Il concetto di terzo messaggero nasce dall’oncologia sperimentale. Studiando tumori
sperimentali, i patologi trovarono dei geni che controllano la moltiplicazione cellulare,
siccome questi geni erano associati a virus oncogeni, li definirono oncogeni. La cosa
interessante per la fisiologia è che geni simili esistono in tutte le cellule . Nel nucleo di tutte
le cellule esistono interruttori molecolari di sintesi proteica chiamati ad esempio fos, jun, zif.
Se ad esempio su un neurone un input fa attivare un fos, poi un altro input ne fa attivare
un altro (fos) si formano due mRNA che, nel citoplasma, fanno sintetizzare la proteina fos.
Queste proteine tendono a dimerizzarsi. Se dimerizzano C – fos e Fra – 1 (appartenente
alla famiglia di fos) attivano la sintesi proteica. Se dimerizzano invece C- fos e fos – b, il
dimero rientra nel nucleo e si va a legare in un certo punto del DNA (es. nel sito AP1) e
determina il blocco della sintesi proteica. Oltre agli oncogeni virali esistono anche gli
oncogeni cellulari ( o proto – oncogeni o geni ad attivazione immediata).
I COTRASMETTITORI
In una sinapsi possiamo avere oltre a un trasmettitore principale (es. dopamina) anche
dei co – trasmettitori (fino a tre). In alcune sinapsi è presente dopamina come
trasmettitore principale e insieme ad essa e in vescicole di forma diversa, opache al M.E.,
possono esserci sostanze di natura peptidica quali CCK (frammenti diversi della sequenza
aminoacidica del CCK), il VIP (peptide intestinale vasoattivo) e la bombesina. In altre
sinapsi possiamo trovare la somatostatina come co – trasmettitore. I co – trasmettitori sono
in numero circa di 100. I co – trasmettitori sono co - localizzati con un trasmettitore
principale e possono essere co – rilasciati in alcune situazioni particolari quali l’alta
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frequenza di scarica. Un recettore NMDA è costituito da siti isosterici (per il glutammato) e
una serie di siti allosterici (per altre sostanze). I siti allosterici sono una decina. In uno di
questi siti si può legare la glicina. Vi sono siti per i protoni (H+), siti per i glucocorticoidi, siti
per la spermina, la spermidina etc. I cotrasmettitori possono interferire con la trasmissione
sinaptica agendo come ligandi in siti allosterici sia positivi (siti che legano peptidi che
modificano la conformazione tridimensionale del recettore che fa esporre più siti isosterici)
sia negativi (siti che legano peptidi che determinano modificazioni conformazionali tali da
nascondere i siti isosterici). I neuromodulatori possono agire con legame a siti allosterici
positivi e negativi. Esistono una decina di meccanismi con cui si può spiegare l’azione dei
cotrasmettitori, la quale è essenzialmente un’ azione neuromodulatrice: possono, cioè, sia
aumentare sia diminuire la risposta al neurotrasmettitore (principale). La possibilità di
partecipazione di questi tre “coattori” (i tre neuro modulatori) esercita un effetto nella
neurotrasmissione, essi possono essere rilasciati in tempi diversi e la loro liberazione inoltre
dipende da quello che è successo un poco prima, un giorno prima o molto tempo prima.
La neuromodulazione sarebbe anche un altro strumento che usa la sinapsi per “tenere
conto” di quanto è successo prima. In alcune sinapsi il recettore e il trasduttore sono
entità distinte e separate (il trasduttore può essere un canale voltaggio - dipendenti per il
Ca2+, le due entità sono legate con proteine G che accoppiano le due entità) il co –
trasmettitore quindi può legarsi al canale ionico o può disaccoppiare il canale dal
recettore o si può legare a questa proteina (canale ionico) e occluderla o bloccarla in
apertura. Nella membrana pre – sinaptica esistono trasportatori di neurotrasmettitori che
sottraggono il neurotrasmettitore liberato dal legame col recettore: es. DAT (per la
dopamina), SERT ( per la serotonina); NAT o NET (per la noradrenalina o norepinefrina). Se
si prolunga l’azione del neurotrasmettitore sul recettore (bloccando una DAT, o
bloccando la ricaptazione) accade che il recettore post – sinaptico si modifica e
risponde di meno (disaccoppiandosi dai trasduttori, traslocando anche orizzontalmente
nella membrana). Prolungandosi nel tempo, questo evento causa la diminuzione del
numero dei recettori. In presenza di uno stimolo dopaminico costante, accade che
vengono sintetizzati meno recettori per la dopamina. Il rilascio del neurotrasmettitore
informa l’elemento post – sinaptico che deve modificare l’espressione genica. In presenza
di stimolo dopaminergico costante, l’espressione genica rallenterà nell’elemento post –
sinaptico con conseguente diminuita produzione di recettori. Esiste dunque un interplay
(uno scambio di informazioni) tra il livello pre – sinaptico e il post sinaptico. Questo
interplay è mediato dal rilascio da parte dell’elemento post – sinaptico di “fattori
neurotrofici”. [Cohen negli anni ’70 stava studiando un veleno di serpenti che
promuoveva l’arborizzazione dendritica, da questi studi si è giunti alla scoperta del NGF
(nervous growth factor)]. Ma NGF è solo il capostipite di una famiglia, cui appartengono
anche le neurotrofine. Le neurotrofine vengono captate dal terminale pre – sinaptico, il
quale le manda al neurone da cui origina quel terminale, e ritornano al corpo cellulare
per flusso retrogrado rapido. I fattori neurotrofici, giunti al corpo cellulare, agiscono sui loro
propri recettori. I substrati per questi recettori sono della TRAK chinasi (chinasi in tirosina). Il
fattore neurotrofico si va a legare alle Trak chinasi che, come una penna, attaccano in
punti diversi di una proteina gruppi fosfato, producendo così proteine diverse. Il concetto
è che la sinapsi non è un circuito stampato è struttura labile, instabile, plastica, che se
viene usata sopravvive, se non lo è decade. C’è un scambio continuo di informazioni tra il
pre e il post- sinaptico. Il post, ricevuti i segnali dal pre, produce più o meno recettori, il
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post, d’altro canto, invia informazioni al pre attraverso le neurotrofine etc. Uno dei
meccanismi coinvolti nell’azione dei neuro modulatori è il blocco della ricaptazione del
mediatore. DAT è normalmente bloccata da farmaci psicostimolanti e da droghe
d’abuso (tra cui cocaina). Bloccando DAT, la cocaina blocca la ricaptazione della
dopamina che resta più tempo nel vallo intersinpatico e agendo sui recettori produce i
suoi effetti (euforia, iperattività). Poco dopo, per quelle modificazioni plastiche a breve
termine, ci vuole sempre più cocaina altrimenti la risposta si riduce. Con l’uso prolungato
di questa droga d’abuso si provoca oltre che la dipendenza, l’aumento di dopamina,
che si auto ossida, produce radicali liberi i quali portano a morte cellulare coi meccanismi
dell’apoptosi (con livelli medi di dopamina), a livelli maggiori di dopamina le cellule
muoiono per necrosi. Nell’apoptosi muoiono pochi elementi, nella necrosi c’è una morte
massiva di elementi. Vanno a morte perché si perdono proprietà della cellula, la cellula si
gonfia e esplode, versando il suo contenuto all’esterno tra cui anche il calcio (presente in
calcium stones, in reticolo endoplasmatico, in mitocondri) che in forma libera è
potentissimo, è un potente mediatore cellulare, può attivare chinasi, enzimi, infatti per
mobilizzare il calcio dai depositi ci sono dei sistemi di controllo a IP3, le calmoduline etc.
che prevengono un’intempestiva liberazione dello ione. Anche i mediatori sono
estremamente tossici per i neuroni circostanti se vengono liberati extracellularmente;
inoltre essi hanno azione chemiotattica, fanno inbibire i tessuti cellulare perché i detriti
attirano acqua. I macrofagi attirati attivano la proliferazione di elementi gliali che
lasciano in situ una cicatrice. I cotrasmettitori possono bloccare la ricaptazione del
neurotrasmettitore. Oltre a DAT è molto importante anche SERT (soprattutto per l’utilizzo
relativo a psicofarmaci, i cosiddetti SSRI, farmaci che bloccano la ricaptazione della
serotonina per elevare il tono dell’umore ed alleviare i segni della depressione). La
dopamina può essere demolita dalle MAO A e B (mono - amino ossidasi), dalle COMT
(catecol – ossi – metiltrasferasi). Ci sono sistemi complessi per demolire queste sostanze e
naturalmente il cotrasmettitore, bloccando o facilitando, l’enzima (che distrugge il
trasmettitore) può modificare il livello di quel dato trasmettitore e modificare la
neurotrasmissione. L’ossido di azoto (NO) è un messaggero retrogrado. Si forma per azione
di enzimi detti NO sintasi (di cui esistono varie isoforme). Esso si foma dall’arginina; è
prodotto dal post – sinaptico, è captato dal pre – sinaptico e facilita il rilascio di sostanze
di vario tipo. Anche gli endocannabinoidi (cannabinoidi endogeni, tra cui i derivati dalla
Cannabis indiana, dalla Cannabis sativa) sono neuro modulatori. L’alcool ha influenza
sulla neurotrasmissione poiché fludifica la membrana e incide sul rilascio del trasmettitore.
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Lezione 5 (21/04/2008)
“ Le sinapsi ”
La sinapsi è un’articolazione tra due neuroni o tra un neurone e un effettore. Esse possono
essere o elettriche o chimiche. La direzione del flusso di informazioni nella sinapsi è
unidirezionale (non a doppio senso) e ortodromico, cioè “in avanti”. Le sinapsi sono in un
numero strabiliante rispetto ai neuroni. Quanti input sinaptici contattano ad esempio una
cellula piramidale della corteccia visiva ? Sono 30.000. Questi ingressi sinaptici sono sul
corpo cellulare, sull’assone o sui dendriti ( di primo, secondo e terzo ordine). Ognuno di
questi ingressi sinaptici “non fa niente”: determina, su un pezzo di membrana cellulare,
liberando un trasmettitore eccitatorio o inibitorio, una depolarizzazione o
iperpolarizzazione locale. Il neurone integra tutti questi ingressi sinaptici, e facendo l’
“algebra” di tutti questi ingressi può cambiare la frequenza di scarica. Se questi input non
sono sufficienti a cambiare la frequenza di scarica non succede niente. Ci sono alcuni
neuroni dotati di conduttanze ioniche tali che si esprimono a bassa frequenza (1/2 Hz cioè
un ciclo ogni due secondi). Alcuni altri neuroni sono capaci di esprimersi a frequenza
elevata (100 Hz). Un neurone che già di base si esprime a livelli elevati ha molto spazio per
ridurre la frequenza di scarica, viceversa un neurone che si esprime a bassa frequenza
(1/2 Hz) ha un “vasto campo” di possibilità (da ½ Hz a 100 Hz) per aumentare la frequenza
di scarica. Nella retina i coni e i bastoncelli sono collegati tramite delle cellule cosiddette
“bipolari” alle cellule gangliari, i cui assoni costituiscono le fibre del nervo ottico. In
condizioni di riposo (al buio), le cellule gangliari della retina si esprimono a livelli
elevatissimi, perché, per le loro proprietà intrinseche, sono dotati di conduttanze ioniche
sofisticate che sparano ad alta frequenza (al buio). I fotoni che cadono sulle cellule
gangliari possono ridurre la loro frequenza di scarica. Dunque la luce abbassa la loro
frequenza di scarica. Un simile paragone può essere fatto per le cellule dei nuclei profondi
del cervelletto. La corteccia cerebellare è più semplice di quella cerebrale (è fatta di soli
tre strati). L’entrata nella corteccia cerebellare è rappresentata da fibre muscoidi e fibre
rampicanti. L’uscita è rappresentata dagli assoni delle cellule del Purkinje (pron. Purkigné).
Questi assoni contattano i neuroni dei nuclei profondi del cervelletto, e li inibiscono
attraverso la liberazione di GABA. GABA A e GABA B sono recettori ionotropici, attraverso
di loro passa corrente legata allo ione cloro, che entra nella cellula secondo gradiente
chimico e contro gradiente elettrico e la cellula si iperpolarizza. In condizioni di base (in
caso di riposo dell’individuo) questi nuclei (profondi del cervelletto) sono molto attivi,
(come le cellule gangliari della retina). Quando la cellula del Purkinje manda potenziali
d’azione che fanno liberare con meccanismo calcio - dipendenti il GABA, entra il cloro, il
neurone si iperpolarizza e la sua frequenza di scarica cambia. L’informazione consiste
nella variazione della frequenza di scarica. Quando una cellula è fortemente inibita essa
“sta zitta”, ma alcuni neuroni posseggono conduttanze per il calcio voltaggio –
dipendenti che a -120 mV fanno depolarizzare il neurone che così emette “punte da
calcio”. Questi segnali (potenziali d’azione) rappresentano il messaggio elementare nella
comunicazione tra le cellule nervose. Sono come dei “bigliettini bianchi” che viaggiano
da neurone a neurone. Dovremmo capire come un potenziale d’azione che viaggia ad
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esempio da un alfa motoneurone spinale a un muscolo significa “contrazione di certe
unità motorie”, uno che invece viaggia lungo le fibre ottiche significa informazione visiva
e così via. Se guardassimo queste fibre con un microscopio virtuale non vedremo nulla
che differenzia un tipo di fibre da un altro. Se non vi fossero sinapsi, sarebbe come una
circolazione “senza semafori”. Siccome le vie nervose sono fitte, dense, c’è bisogno di
“regolare il traffico”. Quando il segnale parte da un alfa motoneurone spinale e arriva alle
fibre muscolari di una certa unità motoria succedono diversi eventi: arriva il potenziale
d’azione al terminale, entra calcio nel terminale, si ha l’esocitosi, si libera acetilcolina, si ha
il potenziale di placca, si ha il potenziale d’azione, si libera il calcio dalle cisterne
sarcoplasmatiche, si ha lo slittamento dell’actina sulla miosina, poi si ha la contrazione.
Ognuno di questi eventi biochimici dura millisecondi, ma la somma di tutti questi
tempuscoli genera il “ritardo sinaptico”. Quando il segnale arriva al terminale pre –
sinaptico, esso si deve fermare, deve aspettare, perché se passasse liscio ci sarebbe il
caos. La sinapsi chimica introduce il ritardo nella circolazione unidirezionale in avanti,
questo ritardo dura un tempo variabile, che dipende dall’esperienza della sinapsi, cioè da
quello che è successo prima nella sinapsi. Le sinapsi sono in grado di tenere conto di ciò
che è successo poco prima, un’ora prima, un giorno prima e così via. Ognuno di questi
elementi sinaptici ha la capacità di memorizzare, di tenere conto dell’esperienza.
Questa sinapsi è un dispositivo in grado di introdurre un ritardo variabile. Se noi stimoliamo
una sinapsi ad alta frequenza, succede che le vescicole rilasciano per esocitosi tutto il
loro contenuto, cioè si liberano i quanta dei neurotrasmettitori. Le vescicole sono vuote, a
un certo punto quella sinapsi non risponde più, si dice che quella sinapsi si è abituata.
Questi fenomeno si chiama abitudine. Se dopo un certo tempo, le vescicole si sono
ricaricate di trasmettitore e andiamo a stimolare quella stessa sinapsi con un singolo
impulso nervoso, succede che quella stessa sinapsi risponde a quella stimolazione bassa in
maniera esagerata rispetto al livello di stimolazione. Se stimoliamo due sinapsi, (una che
ha avuto un’esperienza di scarica di impulsi e una che non ha avuto scarica d’impulsi) lo
stesso evento produrrà un piccolo effetto in quella che non ha fatto questa esperienza e
un grosso effetto in quella che ha fatto l’esperienza. Si dice, cioè, che la risposta della
sinapsi che ha fatto esperienza sarà potenziata. Questo fenomeno, non irreversibile, si
chiama potenziamento a lungo termine (PTL) o LTP (long term potentiation), questo a
dimostrazione del fatto che questa sinapsi è un dispositivo in grado di variare (abbassare
ed aumentare)la sua efficacia, tant’ è vero che se la stimoliamo notevolmente a distanza
di un giorno o una settimana è come se ricordasse, come se avesse memorizzato. Per
questa scoperta Paul Greengard, Arvid Carlson ed Eric Kandel hanno ricevuto nel 2000 il
Premio Nobel per la Medicina e Fisiologia. La sinapsi è in grado di variare la sua efficacia
perché possiede una serie di meccanismi biochimici che glielo permettono: sono
meccanismi sia presinaptici sia postisinaptici sia eterosinaptici. Un trasmettitore si può
legare a recettori post-, pre- ed etero- sinaptici. Se il neurotrasmettitore si lega al recettore
pre – sinaptico, quest’ultimo regolerà il rilascio del trasmettitore (meccanismo di feedback
che serve a controllare la quantità di trasmettitore che si libera). I recettori possono stare
anche sulle cellule di glia e sui vasi sanguigni (recettori etero – sinaptici). Quando una
sinapsi è stretta (tight), il trasmettitore si lega a livello post – sinaptico e, se abbondante, a
livello pre – sinaptico ed etero – sinaptico (sulle cellule di glia ad esempio). Nel SNC la
maggior parte delle sinapsi sono lasse: il terminale pre – sinaptico è libero e con
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meccanismo Ca2+ dipendente libera trasmettitori che finiscono nello spazio intercellulare,
nei liquidi extracellulari, diffonde, potendosi così legare a recettori su neuroni, su cellule di
glia e sui vasi. Sui recettori presenti sui vasi i neurotrasmettitori mediano il flusso sanguigno
e la permeabilità cambiando il calibro dei vasi. Nel tronco dell’encefalo c’è un numero
limitato di neuroni che costituiscono il locus coeruleus (LC), struttura bilaterale costituita
da un numero limitatissimo di neuroni (1.800 per lato nel roditore in cui sono stati contati).
Essi sono in grado di innervare tutto il prosencefalo ossia il cosiddetto forebrain (corteccia
cerebrale, corteccia limbica, corpi striati, talamo, ipotalamo) e anche il midollo spinale.
Ciò avviene perché questi neuroni posseggono assoni (formati da una branca ventrale e
una dorsale) con un branching (ramificazione) molto esteso. I terminali sono beanti (non
sono a contatto stretto coi neuroni) liberano noradrenalina che agendo sui vasi provoca
vasocostrizione, sulle cellule gliali (es. astrociti) attiva la glicogenolisi (liberazione di
glucosio); sulle cellule nervose, attraverso i vari tipi di recettori della noradrenalina,
controlla gli ingressi sinaptici, aumentando il rapporto segnale/rumore. (immaginate la
nostra aula come una popolazione di neuroni: il docente è al numeratore, gli alunni al
denominatore; se gli alunni stanno zitti, il docente pur parlando a bassa voce è in grado
di fornire un rapporto numeratore/denominatore efficace; se il denominatore si alza
come anche il numeratore succede che questo rapporto diminuisce). La noradrenalina
agisce su questo meccanismo di base aumentando il rapporto segnale/rumore. Questo è
il meccanismo elettrofisiologico alla base dei processi dell’attenzione. Aumentando il
rapporto segnale/ rumore i neuroni che devono elaborare delle informazioni operano
meglio. Nelle sinapsi di tipo lasso i neurotrasmettitori agiscono con funzione vasocostrittrice
sui vasi, con funzione metabotropica sulle cellule gliali. La sinapsi è un meccanismo
capace di adattarsi nel breve e nel lungo termine. Dei 22 recettori della serotonina, sono
tutti trasduttori o recettori collegati a trasduttori del segnale. Esistono diversi livelli di
trasduzione del segnale perché nelle reti nervose questi dispositivi sono in grado di tener
conto dell’esperienza. Questi meccanismi spiegano funzioni più complesse come il
linguaggio, l’apprendimento, la memoria, il carattere, la morale etc. Quando come nella
malattia di Alzheimer, si perde la memoria, non solo si perde l’identità, la propria
esperienza, ma si perde anche la morale, il sé. Per ognuno di questi neurotrasmettitori
esistono dei farmaci che antagonizzano il mediatore sul recettore, altri farmaci che
bloccano la ricaptazione, altri ancora che bloccano o facilitano la sintesi. Il livello di
sofisticazione di cui dispone un singolo neurone è stato già trattato. Esistono farmaci che
bloccano il NAT o NET (trasportatore della noradrenalina), bloccando la ricaptazione
della noradrenalina, farmaci quali la reboxetina e la tomoxetina che vengono usati nella
sindrome da disattenzione con iperattività la quale colpisce i bambini. Ognuno di questi
trasmettitori è importante per capire come funzionano i farmaci. Nelle sinapsi
dopaminergica, la proteina DAT sta nel plasmalemma e risucchia la dopamina nel
terminale, nelle vescicole sinaptiche che contengono dopamina esiste un’altra proteina
in grado di rimpacchettare la dopamina nelle vescicole del terminale pre – sinaptico: si
chiama V-MAT (trasportatore vescicolare delle mono – amine che trasporta anche
noradrenalina, serotonina etc.). L’isoforma V-MAT 2 è presente nel cervello (nelle sinapsi
del SNC). V-MAT 1 sta nella ghiandola midollare del surrene (in cellule cromaffini). V-MAT 2
è il bersaglio delle anfetamine e delle anfetamine modificate (crack, exstasy). Queste
sostanze bloccano l’ingresso di monoamine nelle vescicole, le fanno rimanere citosoliche
e quindi possono più facilmente uscire dal terminale. Queste sostanze con un
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meccanismo in parte noto portano a morte i neuroni, venendo meno le funzioni sottese
da questi neuroni. Molti di questi neuroni mediano il piacere, con la morte di questi
neuroni si ha la cosiddetta anedònia (incapacità di provare gioia, piacere). Il “piacere”
ha componenti corticali e sottocorticali (neuroni dopaminergici del mesencefalo
mediale: VTA area tegmentale ventrale; oltre ad altri neuroni serotoninergici,
noradrenergici etc.). Ma il piacere è un risultato di operazioni che implicano anche la
corteccia. Perché il piacere sia integrato da funzioni di ricordo etc. è necessario il
rapporto di questi neuroni con la corteccia.
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Lezione 6 (22/04/2008)
“ Sistema nervoso centrale: sistemi monoaminergici ”
Alla base del cervello ci sono delle strutture notevoli e importantissime che passano quasi
inosservate, tra cui dei gruppi dei neuroni che hanno delle funzioni chiave. Andando
dall’avanti all’indietro, alla base del cervello, c’è il nucleo baso - cellulare di Meynert,
costituito da un gruppo limitato di neuroni che innervano la corteccia cerebrale, la
corteccia limbica e varie strutture prosencefaliche. Il trasmettitore usato da questi neuroni
(gruppo colinergico baso – cellulare di Meynert) è l’acetilcolina. L’acetilcolina che opera
in questa regione è più sofisticata, può interagire con diversi recettori. Nella placca
muscolare il recettore per l’acetilcolina è di tipo nicotinico (possiede uno ionoforo per il
sodio). Nel SNC sono presenti oltre a recettori nicotinici, vari recettori muscarinici (10 tipi) e
recettori metabotropici. I neuroni del gruppo baso – cellulare di M. innervano molto a
causa della loro ricca arborizzazione; ci sono delle tossine, tra cui mostarde azotate che,
iniettate in questi neuroni, distruggono questi neuroni. Nei roditori sono stati costruiti
modelli genetici per lo studio genetico della malattia di Alzheimer dove soprattutto i
neuroni colinergici sono distrutti. Questi neuroni (colinergici) sono molto importanti per le
funzioni superiori, le funzioni cognitive. Procedendo in senso rostro – caudale abbiamo,
alla base del cervello, due gruppi di neuroni: uno mediale e uno laterale, quelli laterali
(substantia nigra) (di tipo dopaminergico) sono famosi perché se degenerano
causerebbero il morbo di Parkinson, essi innervano lo striato dorsale. La porzione dorsale
del corpo striato corrisponde a nucleo caudato, putamen e globo pallido. Le funzioni che
sovrintendono questi nuclei sono implicate nel tono muscolare, nei movimenti e
nell’attenzione motoria. Attenzione motoria è quell’esercizio superiore che ci permette ad
esempio di intagliare un veliero su di una piccola superficie. La porzione ventrale degli
striati (nucleus accumbens = che è sdraiato al di sotto dello striato dorsale) ha una
funzione limbica, ove per limbico si intende la motivazione, il piacere legato ad un atto
motorio, la gratificazione, la pregnanza emotiva di un atto. Lo striato (dorsale e ventrale)
è fatto da neuroni mediamente spinosi e GABAergici. Questi neuroni, prevalentemente di
proiezione proiettano al mesencefalo, al globo pallido e da qui al talamo, dopo sinapsi
con altri neuroni GABAergici. La minima parte costituita dai neuroni rimanenti è costituita
da interneuroni di vario tipo. Questi neuroni GABAergici di proiezione, hanno un corpo
cellulare grande, un’arborizzazione dendritica notevole, assoni che fuoriescono dallo
striato, ma sull’arborizzazione dendritica arrivano input a glutammato dalla corteccia
frontale, molti ingressi modulatori a dopamina, a serotonina. In questi neuroni GABAergici,
coesistono anche neuromodulatori diversi: met – enkefalina, leu – enkefalina, dinorfine,
endorfine (morfine endogene, ne esistono del tipo α, β, γ) casumorfine (peptidi oppiacei
derivati dal latte) etc. (Le endorfine agiscono sui recettori di tipo Mu, le enkefaline
agiscono su recettori di tipo δ ed ε, le dinorfine su recettori di tipo κ). Il concetto è che
queste sostanze modulatrici, nello striato, agiscono sulla trasmissione a glutammato in
vario modo, con sostanze diverse, agendo su recettori diversi etc. Il 90% dei neuroni
striatali sono neuroni mediamente spinosi a GABA con un’arborizzazione dendritica
estesissima su cui c’è un interplay, un concorso di influenze di vario tipo, che serve a
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controllare queste uscite verso il mesencefalo e lo striato. I neuroni dopaminergici della
substantia nigra interagiscono con la parte dorsale dello striato; la neurodegenerazione di
questi neuroni, sulla cui natura non si è del tutto d’accordo, detti meso - striatali
(mesencefalo - striatali), porta al Parkinson, questi neuroni interagiscono coi neuroni
GABAergici dello striato dorsale permettendo di modulare finemente il tono muscolare, i
movimenti volontari e l’attenzione motoria. La lesione dei questi neuroni porta al
Parkinson, perché la morte dei neuroni porta alla degenerazione degli assoni e dei
terminali, quindi assenza di dopamina, ma i recettori per la dopamina presenti sui neuroni
GABAergici dello striato, in assenza del mediatore, si up- regolano (si regolano verso l’alto,
aumentano). La neurotrasmissione regola attraverso i fattori neurotrofici l’espressione
genica delle proteine che costituiscono i recettori. In assenza di dopamina, si sintetizzano
più recettori per la dopamina, così la membrana dei neuroni GABAergici diventa super sensibile alla dopamina. Una delle terapie più utilizzate nella terapia del Parkinson è
l’impiego di di-iidrossi-fenilalanina, precursore della dopamina, substrato della Dopa –
decarbossilasi. La dopamina somministrata per os, per via parenterale, o endovenosa,
non potrà attraversare la barriera emato – cerebrale; la dopamina data perifericamente
dà effetti collaterali cardio-vascolari, la dopamina è substrato di un altro enzima che
porta alla noradrenalina che ha effetti vasocostrittori sulle arteriole precapillari, ed ha
anche effetti cardiaci. Diversi decenni or sono è stata ideata una strategia facendo
aumentare la dopamina in cervelli di parkinsoniani, utilizzando la DOPA, che oltrepassata
la barriera emato - cerebrale viene trasformata in dopamina e agisce sui recettori
dopaminergici up- regolati che si abbassano di numero e la situazione si regolarizza. Non
solo si dà la DOPA che attraversa la barriera emato – cerebrale ma bisogna utilizzare un
farmaco che perifericamente non trasformi la DOPA in dopamina, per evitare i suoi effetti
cardio – vascolari. La dopamina, somministrata in tal modo, ha anche altre funzioni
(funzione neurotrofica); agendo su cellule astrocitarie induce la formazione di fattori
neurotrofici. Questo è anche il motivo del grande successo di un’altra terapia:
l’inserimento nello striato di minipompe, costituite da cellule cromaffini della midollare del
surrene, che poste nella teca cranica a livello degli striati, possono produrre dopamina,
dopo essere state modificate grazie all’ingegneria genetica. L’utilizzo di cellule staminali a
tal fine, ha soppiantato questa pratica. Nel mesencefalo, nella parte laterale esiste un
gruppo di neuroni che innervano lo striato; nella parte più mediale c’è la VTA (formata da
neuroni dopaminergici che innervano il nucleus accumbens, il nucleo della banda
diagonale del Broca, e la corteccia prefrontale). I neuroni della VTA (area tegmentale
ventrale) costituiscono il sistema meso – cortico (corteccia prefrontale) – limbico
(porzione ventrale dello striato). Questi neuroni controllano i movimenti e le funzioni
cerebrali superiori. Procedendo verso dietro troviamo i neuroni del rafe, essi utilizzano la
serotonina, sono delle strutture filogeneticamente molto antiche, che quindi svolgono
delle funzioni essenziali. Ognuno dei 22 recettori per la serotonina è esso stesso un
trasduttore o è collegato con un sistema di trasduzione. Sistema colinergico baso –
cellulare di Meynert, sistema dopaminergico dell’area tegmentale ventrale, sistema
serotoninergico, sistema noradreneregico (del locus coeruleus). Tutti questi gruppi sono
alla base del cervello, sono filogeneticamente antichi e molto protetti da urti e insulti. Il
quinto gruppo, che non sta alla base del cervello ma un po’ più sopra, è costituito da
neuroni che originano dalla parte posteriore dell’ipotalamo ove esistono neuroni
istaminergici, che utilizzano istamina, mediatore che si forma dall’istidina per azione
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dell’enzima istidin – decarbossilasi. Altri gruppi sono sotto indagine, perché non tutti sono
d’accordo che questi neuroni che controllino le attività cerebrali come quelli
appartenenti ai cinque gruppi summenzionati. Tutti questi sono neuroni sono molto
controllati all’origine e a livello di terminale; dall’assone si staccano collaterali che vanno
a fare sinapsi sul corpo cellulare o sui dendriti, potendo inibire a feedback negativo lo
sparare di questi neuroni, alcune proteine di membrana servono a stoppare l’attività di
questi neuroni: DAT, NAT, SERT, per l’acetilcolina ne esistono diverse di proteine. Per
ognuna di queste proteine esistono farmaci o droghe d’abuso che agiscono su di essi.
C’è un altro sistema dello sparare di questi neuroni e sta sul terminale: quando la
serotonina viene liberata a livello dei terminali, questa serotonina può venire fermata, non
interagire col recettore, venendo captata dal recettore pre – sinaptico (feedback
presinaptco). Un altro sistema è rappresentato dagli endocannabinoidi (cannabinoidi
endogeni); si pensava che essi fossero i recettori per i TCH (cannabinoidi sintetici). Gli
endocannabinoidi sono sostanze quali l’anandamide, che si formano dall’acido
arachidonico. Si chiamano endocannabinoidi perché si uniscono agli stessi recettori per i
cannabinoidi sintetici (CB1, CB2 e CB3). Quando si libera dopamina essa agisce anche sui
recettori presinaptici, attiva cascate biochimiche, attiva enzimi per cui si ritaglia
anandamide dall’acido arachidonico e così si riduce il rilascio della dopamina. Questo
meccanismo è stato verificato anche per altri trasmettitori (serotonina etc.). Le droghe
d’abuso agiscono su recettori al posto di sostanze che il nostro organismo produce di per
sé: i cannabinoidi sono prodotti dal cervello, dai testicoli etc. Le droghe d’abuso
provocano un meccanismo di gratificazione che è stampato nel cervello di tutti i
mammiferi.
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Lezione 7 (28/04/2008)
“ La sostanza reticolare ”
Alla base del cervello ci sono dei gruppi dei neuroni, poco numerosi, ma strategici: sono il
gruppo colinergico baso cellulare di Meynert; il gruppo dopaminergico dell’ATV; il gruppo
serotoninergico del rafe e quello noradrenergico del locus coeruleus. La substantia nigra è
coinvolta nel controllo motorio. Dalla parte posteriore dell’ipotalamo originano un gruppo
di neuroni che utilizzano istamina. Tutti questi neuroni innervano tutto il prosencefalo e il
midollo spinale grazie al loro “branching”. Tali neuroni sono inseriti in quella che si chiama
sostanza reticolare (substantia reticularis), già conosciuta alla fine dell’800 da Ramon y
Cajal e Camillo Golgi. I nuclei della sostanza reticolare non sono cosi ben visibili come
quello di Edinger Westphal o del Becthrew o altri. Nel tronco dell’encefalo ci sono nuclei
(porzioni di sostanza reticolare) che controllano il respiro o il circolo (centro cardio acceleratore, cardio - inibitore, vasomotore etc.) non così ben visibili come quelli di
Edinger – Westphal, di Bechtrew etc. A occhio nudo questi nuclei di sostanza reticolare
non si vedono, si è scoperta la loro esistenza osservando gli effetti prodotti dopo
stimolazione di queste zone. In questa sostanza reticolare oltre a questi neuroni, esistono
neuroni serotoninergici, colinergici, ad aceticolina etc; essi sono incorporati (enbedded)
nella sostanza reticolare essi però non hanno nulla a che vedere con la sostanza
reticolare. Questi neuroni (della sostanza reticolare) utilizzano glutammato e dopamina.
Cinquant’anni dopo le scoperte di Golgi e Cajal, i quali individuarono l’anatomia di
questa sostanza reticolare, Giuseppe Moruzzi e Orazio Magoun (nel 1948) diedero
spiegazione della fisiologia della sostanza reticolare. Moruzzi e Magoun avevano calato
un elettrodo stimolante in quella che poi fu chiamata sostanza reticolare di un animale
anestetizzato e posto in un apparecchio stereotassico, e con una breve corrente
continua, osservarono, dopo aver posto elettrodi a livello della corteccia, che la qualità
dell’attività elettrica cerebrale cambiava. Si abbassò l’ampiezza delle onde ma aumentò
la frequenza. Fenomeno detto desincronizzazione (tipica della veglia e del sonno con
sogni). Moruzzi e Magoun osservarono che la stimolazione della sostanza reticolare aveva
svegliato l’animale. Moruzzi e Magoun capirono che la sostanza reticolare stimolata
elettricamente, trasmetteva informazioni alla corteccia attraverso un nodo, un relais (i
nuclei intralaminari del talamo). Facendo lesione irreversibile dei nuclei intralaminari del
talamo, facendo passare una corrente con una certa caratteristica, essi si coagulano. La
stimolazione della sostanza reticolare, coi nuclei intralaminari lesi, non porta a
desincronizzazione nell’EEG; oppure si può iniettare nei nuclei intralaminari sostanze che
bloccano reversibilmente la trasmissione degli impulsi: la TTX o la procaina (anestetico
locale); in questi animali che ricevono stimolazione della sostanza reticolare non si ha
desincronizzazione corticale. Il talamo possiede nuclei a proiezione aspecifica (i nuclei
intralaminari del talamo: proiettano a tutta la corteccia indistintamente); i nuclei a
proiezione specifica: corpo genicolato laterale il quale trasmette alla corteccia visiva; il
corpo genicolato mediale che proietta alla corteccia uditiva; il nucleo ventro – postero –
mediale (NVPM) e il nucleo ventro – postero – laterale (NVPL ) i quali proiettano alla
circonvoluzione post- rolandica informazioni sulle sensibilità generali. Il talamo possiede
dei relais che ricevono informazioni sensitivo - sensoriali e le proiettano a zone specifiche
della corteccia cerebrale, specializzate ad elaborare quella data modalità sensitivo –
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sensoriale. Esistono nuclei a proiezione specifica, aspecifica e anche nuclei limbici, che
ad esempio ricevendo informazioni sul gusto le proiettano alla corteccia limbica
(costituita di allocortex: corteccia a tre strati). Ognuno dei sei strati della corteccia
cerebrale (neocortex: visiva, uditiva, motoria, delle sensibilità etc.) dà un contributo
cellulare, neuronale a delle strutture verticali dette colonne. Queste colonne sono visibili
con tecniche di imaging funzionale. Se stimoliamo la cute di un polpastrello di un
macaco, nella post – rolandica contro laterale, si accendono strutture verticali
corrispondenti alla zona stimolata. La corteccia motoria (pre – rolandica) contiene
rappresentate le unità motorie (l’area corrispondente ai muscoli grandi dorsali è poco
rappresentata a differenza ad esempio dei muscoli laringei o degli estrinseci dell’occhio;
infatti un unità motoria dei muscoli estrinseci dell’occhio è formata da una singola fibra
muscolare. La colonna diventa l’elemento di una struttura più complessa detta modulo:
più colonne si possono attivare o disattivare attraverso connessioni pre - sinaptiche
preesistenti: queste connessioni sono i moduli. Le colonne sono come gli elementi di un
team, i quali comunicano tra di loro, cioè i giocatori si passano la palla per esempio. La
palla non si passa all’avversario, la palla se la passano metaforicamente tra di loro certe
colonne; ossia quelle che controllano quelle unità motorie che permettono un certo
movimento. Le colonne che controllano un certo movimento si passano delle
determinate informazioni. Le colonne sono formazioni verticali, statiche ma da sole non
spiegano nulla. Più colonne si possono assemblare e disassemblare in un tempuscolo sia
per permettere il movimento sia per permettere l’elaborazione delle immagini, del gusto
etc. Un altro principio generale che ci permette di capire come controlliamo i muscoli e le
informazioni in ingresso è rappresentato dal fatto che nella corteccia cerebrale ci sono
delle mappe (corrispondenza tra il centro e la periferia) che generalmente vengono
definite somatotopiche. Se stimoliamo con la superficie cutanea e possiamo registrare i
potenziali evocati dalla corteccia possiamo ripercorrere la mappa. Si vede ad esempio
che nel lobo parietale (circonvoluzione post – rolandica) di entrambi i lati c’è la mappa
somatotopica che è una mappa deformata, nel senso che ad esempio un cm2 di dorso
presenta una minore densità di recettori (numero di recettori per unità di superficie)
rispetto a quelli presenti nei polpastrelli; inoltre il potere di risoluzione (capacità di
discriminare due punti distinti) dei recettori dei polpastrelli è maggiore di quello presente
nei recettori del dorso. Nell’area visiva primaria (area V1 o area 17 di Brodmann) c’è la
mappa delle retine. I coni che permettono la visione fotopica (la visione dei colori) e la
discriminazione di due punti sono nella porzione centrale della retina; i bastoncelli, situati
nelle porzioni laterali della retina, ci permettono la visione crepuscolare (scotopica) e ci
permettono di raccogliere informazioni visive dai campi laterali. I fotocettori retinici sono
rappresentati nell’area visiva primaria e senza la corteccia non saremmo in grado di
discriminare. La corteccia uditiva (in lobo temporale; circonvoluzione temporale
superiore) contiene la mappa delle lunghezze d’onda perché vengono recepite
nell’orecchio interno dalla coclea. Nella corteccia uditiva del lobo temporale viene
rappresentata la coclea (tubicino che si avvolge su se stesso): formata da una rampa
vestibolare e da una rampa timpanica, divise da una lamina su cui poggiano le cellule
cocleari (interne ed esterne), che muovendosi verso l’alto vanno a contattare la
membrana tectoria: così si genera il segnale. Il DO e il SI fanno entrare in massima
risonanza alcuni punti della coclea in maniera diversa l’una dall’altra. Questo è il modo
con cui quale suono attiva quali neuroni. Anche le onde sonore diventano quale tipo di
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neurone viene stimolato. Nella corteccia ci sono aree specifiche dove colonne e moduli
specifici raccolgono informazioni da varie modalità sensitivo- sensoriali e controllano certe
unità motorie. Queste mappe sono: sproporzionate (ad es. nella mappa retinotopica la
parte centrale è rappresentata di più). Queste mappe non sono circuiti fissi, ma sono
dinamici, plastici; nel senso che sono neuroni che si attivano o si disattivano con delle
connessioni sinaptiche, la cosa più effimera che c’è in quanto sono costituite da proteine.
Se un orecchio si allena a distinguere le note, le mappe uditive saranno molto elaborate,
raffinate e perciò plastiche. Se un soggetto viene colpito da un colpo apoplettico
(emorragia cerebrale, infarto cerebrale) viene meno l’apporto di ossigeno e glucosio e
migliaia e migliaia di neuroni muoiono; si perde la capacità del linguaggio; ma essa non è
una cosa irreversibile; poiché le mappe motorie, sensitive etc. non sono uniche ma sono
multiple, e in caso di lesione vengono reclutate mappe accessorie che si trovano in altre
parti. In caso di paresi, i muscoli della mano non mandano segnali alle cellule nervose; ciò
che il medico può fare è attivare passivamente i muscoli della mano lesa. Il fatto che
queste mappe siano plastiche si basa sulla conoscenza dello scambio di fattori
neurotrofici in rapporto alla trasmissione sinaptica. Moruzzi e Magoun scoprono che la
sostanza reticolare comunica attraverso i nuclei intralaminari con tutta la corteccia
cerebrale. I neuroni colinergici, istaminergici, serotonergici, dopaminergici etc
comunicano con la corteccia cerebrale ma non attraverso i nuclei intralaminari del
talamo. Mentre la sostanza reticolare accende in maniera diffusa la corteccia cerebrale
e la prepara a lavori specifici e alle risposte motorie, i sistemi dopamergico,
noradrenergico, istaminergico, se vengono stimolati, non fanno sì che si desincronizzi la
corteccia cerebrale. Da un lato la sostanza reticolare sveglia la corteccia cerebrale, ma
come tiene conto delle informazioni dall’ambiente? C’è nel cervello un orologio di rete.
Le cellule del nodo SA di Keith e Flack sono in grado di emettere segnale, per cui se
tagliamo tutte le fibre nervose del cuore, mettendolo in opportune condizioni, questo
cuore non perde la capacità di eccitarsi. Queste cellule mio – epiteliali sono organizzate
sotto forma di sincizio e queste cellule sono collegate da sinapsi di tipo elettrico, ma
posseggono un corredo di conduttanze ioniche piuttosto sofisticato. Questa capacità di
segnare il passo, di fare da pace – maker è legato ad un equilibrio tra conduttanze
ioniche per qualche ione: potassio, sodio, calcio, magnesio. E’ un equilibrio dinamico
variabile nel tempo. Questo è legato a proprietà intrinseche, non sono proprietà di rete. Di
rete significa che più elementi devono cooperare perché certi neuroni facciano il
segnapassi. Un circuito elementare è fatto da un neurone A e un neurone B. Se il secondo
neurone ha una collaterale che ritorna sul primo neurone o su un interneurone inibitorio;
questi segnali vanno a inibire il primo neurone. Questa è una tipica proprietà di rete. Il
secondo che risponde inibisce il primo. Nel talamo e nella corteccia cerebrale ci sono
elementi organizzati in rete per cui vi è un clock talamo - cortico - talamico che gira a 40
Hz (40 cicli al secondo) che permette il sonno, la veglia, l’attenzione. Questo clock è
attivo sempre, quando dormiamo e quando stiamo svegli. Le alterazioni di questo clock
sono associate a psicosi, a depressioni endogene, a grosse alterazione dell’elaborazione
delle informazioni. Oltre a questa gabbia (nuclei) fatta di fibre in cui ci sono neuroni
reticolari che comunicano con la corteccia attraverso i nuclei intralaminari del talamo,
c’è questo clock di rete talamo – cortico – talamico. Questi consentono di elaborare
informazioni in ingresso, in uscita, per esercitare l’attenzione sensitivo – sensoriale e
l’attenzione motoria.
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Lezione 8 (29/04/2008)
“ Sistema della ricompensa”
Già nei disegni a matita di Ramon y Cajal si evidenzia l’aspetto della sostanza reticolare
che è quello di un reticolo di fibre nelle cui maglie sono localizzati neuroni che utilizzano
alcuni glutammato, alcuni dopamina. Alla fine degli anni ’40 Giuseppe Moruzzi e Orazio
Magoun scoprirono una delle funzioni fondamentali della sostanza reticolare. Inserendo
elettrodi stimolanti nella sostanza reticolare e facendo passare una corrente continua
osservarono che l’attività elettrica corticale cambiava aspetto. La stimolazione della
sostanza reticolare produceva desincronizzazione dell’attività elettrica corticale.
Quest’effetto era mediato dai nuclei intralaminari del talamo, essi sono nuclei a
proiezione aspecifica (proiettano su tutta la corteccia cerebrale indistintamente e
prevalentemente queste fibre fanno sinapsi coi i neuroni del IV strato della corteccia).
L’attivazione della corteccia cerebrale è solo la funzione principale della sostanza
reticolare. (RAS = sostanza reticolare ascendente). Alla base del cervello, incorporate
nella sostanza reticolare esistono gruppi di neuroni (locus coeruleus, gruppo colinergico
baso – cellulare di Meynert etc.). Su alcuni testi è riportato che tutti questi nuclei fanno
tutt’uno con la sostanza reticolare, ma ciò non è vero. La sostanza reticolare agisce sulla
corteccia cerebrale attraverso i nuclei intralaminari del talamo. Facendo lesione sui nuclei
intralaminari del talamo, Moruzzi e Magoun facevano scomparire quest’effetto della
sostanza reticolare sulla corteccia. Tutti i neuroni citati prima, anche se “en passant”
fanno sinapsi coi nuclei intralaminari del talamo, hanno un arborizzazione estesissima,
innervano la corteccia cerebrale, la limbica e anche il talamo. Il fatto che ci siano delle
sinapsi en passant coi nuclei intralaminari del talamo non significa che i neuroni
serotonergici, dopaminergici, noradrenergici etc. operino attraverso i nuclei intralaminari
del talamo. Se disponiamo di una serie di neurotossine relativamente specifiche (la 6
idrossidopamina, le mostarde azotate nei neuroni colinergici) con cui possiamo ledere in
maniera specifica questi neuroni, facciamo morire tutti questi neuroni e tutto il resto
rimane integro, possiamo quindi vedere il contributo specifico di quel sistema. La sostanze
reticolare rimane integra anche se leviamo neuroni dopaminergici. Il fatto che la
sostanza reticolare e questi neuroni alla base del cervello sono separati è una cosa
importantissima, non è una cosa di poco momento. Alla base del cervello ci sono diversi
gruppi di nuclei noradrenergici; il LC, nel ratto, non è l’unico dei nuclei noradrenergici (è
fatto da 3.600 neuroni in totale). Il LC innerva tutto il nevrasse (corteccia cerebrale,
corteccia limbica, striato, talamo, ipotalamo, midollo spinale). Questo LC innerva tutto il
prosencefalo grazie al fatto che gli assoni si dividono in un fascio ventrale e in un fascio
dorsale e con l’arborizzazione terminale contattano neuroni, cellule di glia e vasi
sanguigni attraverso delle sinapsi di tipo lasso, per cui la noradrenalina, non venendo a
contatto coi recettori post - sinaptici immediatamente, naviga, si diffonde nello spazio
intercellulare, ha effetti su cellule di glia e sui vasi. Sui vasi la noradrenalina media la
vasocostrizione, agisce sui recettori noradrenergici di vario tipo, utilizzando vari trasduttori,
regola il calibro dei vasi, regola il flusso, l’apporto di glucosio, ossigeno etc.; anche la
dopamina, liberata dai sistemi meso – striatali e meso – cortico - limbico ha effetti sul
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calibro dei vasi e sul flusso. Sugli astrociti la noradrenalina attiva la glicogenolisi (per cui si
mobilizza glucosio utilizzato dalla cellula gliale e anche dalla cellula nervosa). Per quanto
riguarda la noradrenalina, dipende dai recettori e dai trasduttori quale effetto produce.
Fa cose diverse ma sostanzialmente aumenta il rapporto segnale/rumore. Diminuendo il
rumore al denominatore, anche rimanendo costante il segnale che sta al numeratore,
questo rapporto migliora e quindi il neurone può elaborare le informazioni in ingresso con
maggiore efficienza. I neuroni noradrenergici del LC svolgono funzioni diverse. I nuclei
noradrenergici desincronizzano l’attività elettrica cerebrale è vero ma i nuclei
noradrenergici non sono il LC. Il LC è uno dei nuclei noradrenergici ma fa parte di quei
gruppi di neuroni della base del cervello. La sostanza reticolare è compenetrata da questi
neuroni che utilizzano trasmettitori particolari. C’è un altro argomento forte per dire che la
sostanza reticolare è una cosa e questi nuclei sono un’altra. Le fibre di tutti questi neuroni
viaggiano per giungere alla corteccia cerebrale, ammassati in una struttura anatomica
quale è il medial forebrain bundle (fascio prosencefalico mediale). In esso non viaggiano
fibre della sostanza reticolare. Quali sono le funzioni di questi nuclei che stanno alla base
del cervello ? Molte di queste funzioni sono argomento di ricerca perché in questi neuroni
ci sono molte proteine bersaglio di alcuni farmaci coinvolte nella cura della depressione. Il
grande interesse verso questi neuroni è datato a metà degli anni 60. (1964). All’università
di California, uno psicologo chiamato James Olds fa una scoperta per caso quando ad
occidente si studiava il comportamento operante, ad Est, il condizionamento classico alla
Pavlov. Studiando i ratti albini, aveva inserito, nel cervello degli elettrodi stimolanti per
studiare il comportamento. Sulla parete della gabbia erano poste delle luci, per dare dei
segnali e una o due leve; se l’animale poneva la zampetta sulla leva, otteneva acqua o
cibo. Avendo inserito l’elettrodo nel fascio prosencefalico mediale, fa passare un po’ di
corrente (auto stimolazione, sistema di ricompensa), dopo la quale l’animale si eccitava.
Se l’animale poneva la zampa su di una levetta si chiudeva un circuito e passava
corrente attraverso la medial forebrain bundle; per caso l’animale batte sulla leva, poi
successivamente avviene tutto questo con una frequenza elevatissima. Significa che
l’animale impara che battendo sulla leva riceve stimolazione alla medial forebrain
bundle. Olds apre uno squarcio su un campo enorme: l’animale batte con una frequenza
tale per cui si disinteressa completamente di qualsiasi altra cosa: se l’animale per
accedere alla leva deve passare attraverso un pavimento fatto da barrette di metallo
attraverso cui passa la corrente che genera dolore in lui, supera questo ostacolo pur di
autostimolarsi. Questo fenomeno è stato definito self - stimulation (ICSS = intra cranial self
stimulation). Se ci sono delle femmine in calore, vicino a questa levetta, l’animale si
disinteressa anche di questo pur di autostimolarsi, fintanto che l’animale muore o per
inedia o per ictus cerebrale. Olds si interrogò se questa cosa riguardava solo i gatti od
anche altri mammiferi. Un neurobiologo spagnolo, José Delgado, a metà degli anni
Sessanta, opera sotto anestesia un toro inserendo degli elettrodi senza fili nel fascio
prosencefalico mediale. L’animale durante un corrida è pronto per attaccare, ma
ricevuto il segnale da parte di Delgado, il toro cambia idea, rallenta, si piega sulle
ginocchia, si sdraia, come se stesse in sollucchero, ciò causa reazioni neurovegetative nel
toro. Questa è la prova che anche nel cervello del toro questo sistema di stimolazione
attiva il sistema neurale della gratificazione (reward sistem). Ciò interessa anche l’uomo.
Un neurochirurgo, Giuseppe Amantea, facendo operazioni neurochirurgiche per
l’epilessia, utilizzò dei microelettrodi senza anestesia in alcuni punti del medial forebrain
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bundle, facendo stimolazione con questi elettrodi, riceveva risposte dai pazienti quali:
sento delle musiche belle, vedo bei colori etc. Dopo quarant’anni di ricerche circa
possiamo concludere che nel cervello di tutti gli animali, nella profondità del cervello, ci
sono delle strutture la cui stimolazione evoca il senso del piacere. Ma per stimolare questo
sistema bisogna ricorrere all’impiego di questi elettrodi ?. Questi elettrodi sono stati
utilizzati per evidenziare un sistema, così come lo Sherrington scoprì con la rigidità da
cerebrazione il sistema gamma. Se questo sistema reward sta nel cervello di tutti noi,
come viene stimolato? Fisiologicamente può essere stimolato con stimoli sensitivo –
sensoriali “normali”. Noi possiamo essere contenti leggendo un bel libro, guardando un
bel panorama, sentendo una bella musica. Questa gioia è mediata da questo sistema.
Stimoli di natura diversa possono direttamente e indirettamente, stimolare il sistema della
ricompensa, ad esempio evocando la memoria. Anche attingendo all’esperienza,
semplicemente pensandoci possiamo evocare il piacere. Questo sistema si attiva durante
questi ricordi. Durante l’esposizione a questi stimoli questo sistema si accende, consuma
più ossigeno, più glucosio, si attiva il sistema di ossido – riduzione, tutti processi che
possiamo rilevare con la PET, con la NMR etc. ovvero con sistemi non invasivi. Le zone di
cervello che consumano molto ossigeno vengono colorate in rosso, bianco, quelle
consumano meno vengono colorate in giallo, blu etc. Questo sistema ha dei punti chiave
alla base del cervello. Questo sistema reward ha dei ruoli chiave in questi nuclei. Il più
importante è quello a dopamina, il quale innerva il nucleus accumbens (la branca meso –
limbica) e la corteccia prefrontale. Se al macaco facciamo vedere un’immagine di
banana o di mela, questi neuroni da un ciclo al secondo, fanno delle sparate di potenziali
d’azioni “fasiche”, cioè non in maniera continua. Utilizzando neurotossine specifiche
l’animale diverrà anedonico, apatico, abulico. Ciò accade negli uomini quando
utilizzano miscele di anfetamine, quali exstasy, crac, che hanno come bersaglio il VMAT –
2 (quello presente nel cervello= trasportatore vescicolare di monomine). VMAT – 1 è
presente nelle cellule cromaffini della midollare del surrene. Normalmente nelle vescicole
dei terminali sinaptici a monoamina questa proteina risucchia la monoamina nelle
vescicole, che una volta rimpacchettata può essere riutilizzata, se invece blocchiamo
con queste anfetamine questa proteina non si ha più il risucchio nelle vescicole, questa
sostanza diviene citosolica e diffonde al di fuori del terminale, in secondo luogo è tossica
e porta a morte prima per apoptosi poi per necrosi questi terminali. Per cui questi soggetti
sono anedonici, apatici etc. Queste strutture sottocorticali da sole non bastano, bisogna
accedere alla corteccia ove sono presenti i “cassetti della memoria”. I ricordi sono
distribuiti non c’è un posto del cervello ove si conservano le memorie; per provare piacere
a cose vissute, viste, bisogna accedere a gran parte del cervello. L’accensione del
sistema del reward avviene alla base del cervello attraverso i nuclei colinergici,
serotoninergici ma dopaminergici principalmente, tuttavia bisogna accendere tutto il
cervello (non solo la neocorteccia ma anche la limbica: allocorteccia dell’ippocampo;
corteccia rinale, peririnale, cingolata, piriforme, prepiriforme). Il sistema della ricompensa
ha delle componenti essenziali senza delle quali non si può accendere e queste strutture
sono localizzate alla base del cervello; per l’espletamento di questa funzione c’è bisogno
del nucleus accumbens, della corteccia limbica e di zone nella corteccia cerebrale. Una
funzione principale è l’attivazione della gioia. Questo sistema riguarda anche la tristezza:
sono due aspetti dello stesso fenomeno. Mentre nell’animale la struttura essenziale è
quella che sta alla base del cervello, è filogeneticamente antica, è protetta, nell’uomo
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c’è bisogno di più, non solo di questi pochi neuroni. Come fanno gli stimoli, visivi, gustativi
ad attivare il sistema del piacere ? Attraverso la sostanza reticolare, perché i sistemi
comunicano tra di loro. Funzioni di questi gruppi di neuroni sono argomento di ricerca. Il
nostro cervello non è un computer, perché non si comporta con tutto alla stessa maniera.
Nel cervello umano non c’è solo l’aspetto cognitivo delle informazioni, ci sono gli aspetti
emotivi, motivazionali, di cui un computer non è in grado di tener conto. Il cervello umano
può ad esempio mentire, a differenza di un computer. Se dieci persone guardano una
foto, avranno tutte una risposta diversa a quell’impressione. Quali sono i sistemi che
permettono al cervello di analizzare in maniera “umana” le informazioni ?. 1. il sistema
dell’attenzione per cui noi possiamo non considerare le cose, ad esempio dicendo non mi
interessa guardando una foto. 2. Ci sono delle strutture limbiche in grado di valutare gli
aspetti non cognitivi dell’informazione: la paura, l’ansia, l’emotività, l’interesse. Se ho un
interesse focalizzato questo guiderà la mia ricerca.
N.B. Lo striato ventrale (nucleus accumbens) è coinvolto in questo sistema. Lo striato
ventrale ha un “guscio” di natura limbica e un “nocciolo” di natura motoria. Il pallido
ventrale è coinvolto nelle uscite motorie. Esso ha neuroni di tipo GABAergico che
proiettano al talamo (circuito fronto – striato- talamo- pallido- corticale) coinvolto
nell’attivazione ed inibizione dei movimenti.
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Lezione 9 (05/05/2008)
“ Recettori somestesici”
Nella profondità del nostro cervello, nella profondità delle strutture di tutti gli esseri viventi,
è “embedded” un meccanismo che ci muove, ci fa operare verso l’allontanamento del
dolore o la ricerca del piacere. Un essere vivente alla base della scala filogenetica sarà
mosso solo dalla ricerca del cibo, a differenza dell’uomo. L’uomo è più sofisticato che
oltre a un obiettivo visibile, si muove per un obiettivo, non visibile, futuro. Questa è una
ricompensa mentale, sono obiettivi non visibili, dei progetti, e ciò accade in tutte le
culture. Il sistema del reward ci fa capire le basi biologiche delle tossicodipendenze.
Queste sostanze tossiche agiscono su recettori che noi possediamo in gonadi, cervello,
intestino. Se abbiamo i recettori vuol dire che essi sono stati costruiti per ricevere sostanze
che sono normalmente presenti nel nostro organismo. I THC agiscono sui recettori CB1,
CB2 e CB3 su cui agiscono gli endocannabinoidi (tra cui l’anandamide, che deriva
dall’acido arachidonico). Le basi biologiche delle tossicodipendenze si fondano
sull’esistenza del sistema neurale del piacere e sul fatto che sono presenti recettori per
sostanze che abbiamo nel nostro stesso organismo e che si combinano con le sostanze
tossiche. Come fa il nostro cervello a rendersi conto delle variazioni dell’ambiente esterno
e interno ?. Nel nostro cervello ci sono dispositivi in grado di rilevare variazioni
dell’ambiente esterno e interno. Questi dispositivi sono i recettori sensoriali (cosa diversa
dai recettori molecolari che legano, mediatori chimici, quali ormoni, interleuchine etc.).
Questi recettori sono strutture sensoriali. Noi possediamo una miriade di corpuscoli
microscopici in grado di rispondere allo stimolo adeguato. Il termocettore risponde alla
variazione di temperatura, il barocettore alla variazione pressoria. (corpuscoli di Pacini,
Meissner, Krause etc.). Il recettore è polarizzato a riposo (differenza di potenziale circa -70
mV). Cosa succede quando lo stimolo adeguato colpisce il recettore ?. I recettori si
dividono in tre tipi: I, II e III tipo. In un recettore di I tipo (Pacini), la struttura recettoriale e la
fibra che convoglia i segnali elettrici sono un tutt’uno. Nel muscolo il 70% delle fibre
muscolari sono extra – fusali, cioè strutture polinucleate che servono al tono muscolare e
ai movimenti. Il 30 % rimanente ha una funzione di recettore, di sensore; esse sono fibre
intrafusali, stanno all’interno dei fusi neuromuscolari, queste fibre sono in grado di
rispondere allo stimolo adeguato che è lo stiramento. La fibra a riposo è polarizzata a -70
mV ma se noi stiriamo questa fibra, la membrana è fatta in modo tale per cui con lo
stretching entra sodio, e la fibra si depolarizza. Ci sono due tipi di fibre intrafusali : le fibre a
catena e le fibre a sacco nucleare. La fibra intrafusale è allungata e polinucleata. I nuclei
sono posti in serie, se i nuclei sono ammassati, la fibra è a sacco o a valigetta nucleare. La
fibra a sacco risponde allo stiramento brusco e repentino; quella a catena nucleare
risponde allo stiramento lento e prolungato. La fibra a sacco nucleare è fasica, quella a
catena nucleare è tonica. Se vengono stirate entra sodio nella fibra e a livello della fibra
intrafusale si genera un fatto elettrico locale, graduato in ampiezza, si propaga con
decremento e può essere sommato ed è chiamato depolarizzazione. Nella giunzione
neuromuscolare è chiamato potenziale di placca, PPSE, sono tutti sinonimi. A livello del
recettore questa depolarizzazione è definita potenziale di recettore o anche potenziale
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generatore. Generatore del potenziale d’azione. Se lo stiramento è debole, non succede
nulla, se lo stiramento è notevole si raggiunge la soglia del – 55mV, entra sodio grazie alle
conduttanze voltaggio – dipendenti nella fibra intrafusale e si genera un segnale, un
potenziale d’azione. Se isoliamo la fibra muscolare intrafusale si genera il potenziale
d’azione. Siccome la fibra intrafusale è avvolta da una fibra nervosa, questa fibra nervosa
raccoglie il segnale elettrico generato e lo trasporta (f. anulospirale), da cui parte una
fibra del gruppo Ia (la classificazione delle fibre nervose più usata tiene conto del
diametro delle fibre, della presenza della guaina mielinica e della velocità di
conduzione). Le fibre nervose che raccolgono il segnale dai fusi neuromuscolari sono fibre
del tipo Ia, queste fibre entrano nel midollo spinale attraverso le radici posteriori, ove c’è
la presenza del ganglio della radice dorsale (corpi cellulari di cellule bipolari, cellule a T). Il
prolungamento periferico di queste cellule raccoglie segnali dalla periferia, l’altro
prolungamento invia segnali al midollo spinale. Le fibre intrafusali sono esempi di recettori
di I tipo. Nei tendini esistono gli organi muscolo tendinei del Golgi. Mentre le fibre intra fusali rispondono entrambe allo stiramento, gli organi muscolo - tendinei del Golgi
rispondono sia alla contrazione sia allo stiramento e sono posti in maniera diversa rispetto
alle fibre extra - fusali. I primi in parallelo, i secondi in serie. Nelle articolazioni ci sono dei
recettori articolari, del I tipo, che sparano a una certa frequenza in maniera tonica,
quando cambia la posizione di questa articolazione altri recettori sparano in maniera
fasica. La posizione di un’articolazione viene segnalata anche dai recettori muscolari e
tendinei (lo spostamento di un’articolazione implica il cambiamento della lunghezza dei
muscoli che quivi si inseriscono). Questi dispositivi sono dei meccanismi microscopici che
rispondono a uno stimolo, la variazione di quello stimolo fa cambiare la frequenza di
scarica. All’estremità del martelletto del medico, è applicato uno spillo, con cui si possono
stimolare i corpuscoli del Pacini, si attivano delle conduttanze ioniche, si depolarizza la
fibra, e il segnale entra nel midollo spinale attraverso il ganglio della radice posteriore del
midollo spinale. Questi dispositivi funzionano come dei trasduttori, trasformano un tipo di
energia in un altro tipo. Il Pacini trasduce l’energia meccanica in un fatto biolettrico:
diventa potenziale d’azione. La fibra intrafusale trasduce lo stimolo in potenziale
generatore poi in potenziale d’azione. Il requisito di tutto questo è la polarizzazione a
riposo, la depolarizzazione locale genera un segnale che entra nel midollo spinale
attraverso le cellule a T del ganglio della radice posteriore. Attraverso vie polisinaptiche
questi segnali raggiungono attraverso vie diverse il cervello. Noi conosciamo i sistemi
somestesici (della sensibilità generale). Questi sono il sistema spino – talamico e il sistema
lemniscale. I due sistemi sono specializzati in cose diverse, hanno due domini distinti. Lo
spino – talamico si occupa della sensibilità tattile, termica e dolorifica, il sistema
lemniscale si occupa di tatto – pressione e di vibrazione. Entrambi sono polisinaptici nel
senso che l’uno e l’altro comprendono quattro neuroni, in cui il primo è comune a
entrambi i sistemi (l neurone a T nel ganglio della radice posteriore); il secondo neurone
sta nel caso dello spino – talamico, nel midollo spinale (nella sostanza grigia dorsale).
Questo secondo neurone ha un assone che si incrocia, passa dall’altro lato e prosegue
verso l’alto fino al talamo. Il 3° neurone sta nel talamo. Nel sistema lemniscale invece il
primo neurone, entrato nel midollo spinale sale lungo i funicoli dorsali fino ai nuclei di Goll
(gracile) e Burdach (cuneato) [2° neurone]; questi nuclei sono il punto di origine dei
lemnischi, da sinistra si va a destra e da destra si va a sinistra (nel talamo). [3°neurone].
Questi due sistemi hanno domini differenti, utilizzano vie polisinaptiche diverse. Il
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lemniscale, giunto al talamo fa sinapsi coi nuclei a proiezione specifica NVPL (per arti e
tronco) e NVPM (per faccia e testa: dominio trigeminale). Le informazioni che vengono
dalla faccia non passano attraverso il midollo spinale ma attraverso il ganglio di Gasser. Il
NVPL e il NVPM proiettano nel lobo parietale, nella circonvoluzione post – rolandica
(parietale ascendente) ove c’è l’area somestesica primaria ovvero mappa somatotopica
ovvero l’homunculus. Questa mappa somestesica è sproporzionata perché le parti del
corpo che hanno una sensibilità maggiore con maggiore densità di recettori sono
rappresentate di più; è caratterizzata da plasticità (le varie colonne si possono
organizzare tra di loro rafforzando o inibendo le sinapsi preesistenti; sono in copie multiple,
nel senso che quelle accessorie possono essere reclutate in caso di bisogno. Le mappe
accessorie vengono reclutate attraverso i meccanismi delle connessioni sinaptiche; le
sinapsi si possono rafforzare, si possono reclutare colonne e moduli che erano silenti. La
metà del corpo di sinistra proietta alla parietale ascendente di destra e viceversa, ma
come facciamo a sentire il nostro corpo un tutt’uno, perché esiste uno scambio di
informazioni tra i due emisferi, che avvengono attraverso le fibre dei neuroni callosali
(neuroni del corpo calloso). I neuroni callosali connettono la corteccia di un lato con
quella dell’altro in maniera specifica. L’area visiva primavia (V1 o area 17) comunica con
la controlaterale attraverso i neuroni callosali, che ci permettono di cucire le due metà
del campo visivo che altrimenti sarebbero separate. Le parti esterne delle retine (le
temporali) finiscono senza incrociare; la nasale di destra va a sinistra e viceversa; c’è un
mosaico, che viene “ricucito” dai neuroni callosali; ciò vale anche per la sensibilità. I
neuroni callosali si sviluppano per plasticità negativa (esempio dello scultore che
togliendo la materia fa emergere la forma).[La plasticità positiva è rappresentata
dall’esempio della plastichina]. I neuroni di un lato sono connessi con quelli dell’altro lato
alla nascita. Dopo la nascita si ha un’azione di cesello per cui gran parte di queste
connessione vengono tagliate, solo alcuni neuroni di un lato si connettono con alcuni
dell’altra parte; viene fuori una rete più povera ma più efficiente. Con l’attività sinaptica i
contatti usati sono quelli che persistono, si rinforzano e sopravvivono, gli utilizzati di meno
sono quelli che recedono. I corpi cellulari muoiono per apoptosi, ma le connessioni che
vengono usate sopravvivono attraverso il meccanismo dei fattori neurotrofici (NT- A;B;C,
NGF, che agiscono su chinasi in tirosina); con questo meccanismo il fattore neurotrofico
viene captato dall’elemento pre – sinpatico, agisce sulle Trak chinasi che effettuano i loro
lavoro. Questo meccanismo (delle connessione callosali nel caso della corteccia visiva) è
stato molto studiato da un fisiologo italiano, Giorgio Innocenti. Riguarda anche
connessioni motorie sensibilità generali etc.
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Lezione 10 (06/05/2008)
“ Sistemi somestesici e odologia ”
L’odologia (dal greco οδοσ = via, cammino) indica il percorso che fanno i segnali per
arrivare al SNC, ed è importante perché in questa maniera, in clinica, lo specialista può
fare un’ipotesi di diagnosi. Abbiamo visto che i sistemi somestesici sono due, il sistema
lemniscale e il sistema spino – talamico, entrambi sono polisinaptici; interessano quattro
sinapsi; il primo neurone è comune, perché quale che siano i recettori specifici che
raccolgono i segnali, per entrare nel midollo spinale incontrano nel ganglio della radice
dorsale le cellule a T; queste cellule a T nel caso dello spino – talamico fanno sinapsi con il
secondo neurone che sta allo stesso livello del midollo spinale nella sostanza grigia delle
corna dorsali; questo neurone ha un assone che va verso l’alto e raggiunge il terzo
neurone nel talamo; [il terzo neurone non è unico, c’è un bersaglio specifico e due
aspecifici]. Abbiamo quindi tre bersagli talamici per le informazioni spino – talamiche: uno
specifico NVPL (tronco e arti), NVPM(bacino trigeminale) e due bersagli aspecifici, nel
senso che i primi sono i nuclei intralaminari del talamo, di tipo aspecifico e a proiezione
che, una volta attivati, accendono tutta la corteccia cerebrale, un altro (nucleo
reticolare del talamo) aspecifico e non a proiezione non proietta alla corteccia cerebrale
ma funziona da regolatore, interruttore, regola il flusso di informazioni che dai relais
talamici specifici vengono proiettate alla corteccia; il nucleo reticolare del talamo
decide, come un vigile, di far passare o bloccare informazioni che vanno dal NVPL alla
parietale ascendente. Nel sistema lemniscale, il 1° neurone è nel ganglio della radice d il
2° neurone non si interrompe nel midollo spinale ma salendo per i cordoni posteriori,
prende sinapsi nei nuclei di origine dei lemnischi (nei nuclei gracile e cuneato); questi
neuroni coi loro assoni incrociano e terminano sinapticamente nel talamo nei nuclei
NVPL; i nuclei VPM, presenti anch’essi nel talamo, raccolgono, invece, informazioni dal
territorio o bacino trigeminale. Il NVPL raccoglie informazioni dal tronco e dagli arti
organizzate somatotopicamente. Entrambi sono nuclei talamici (relais) a proiezione
specifica: proiettano al lobo parietale, circonvoluzione parietale ascendente (post rolandica); c’è un branching minimo: singoli neuroni del NVPL e NVPM proiettano con un
singolo assone a colonne somatotopiche: c’è una corrispondenza molto precisa. Questi
due sistemi hanno due domini differenti: il lemniscale compete tatto, pressione e
vibrazione (detta anche pallestesia); lo spino - talamico ha competenza tattile, termica,
dolorifica. Ci sono pazienti in cui le informazioni tattili giungono al talamo e si fermano lì; se
le informazioni non fossero smistate alla corteccia cerebrale, saremmo in grado di
elaborare un informazione primitiva, grossolana, definita protopatica. La sensibilità
protopatica non sarebbe quindi dominio dello spino – talamico. L’informazione giunge al
talamo attraverso il sistema lemniscale e lo spino – talamico; fermandosi al talamo, il
talamo introduce una elaborazione primitiva e grossolana, per poter affinare questa
sensibilità noi abbiamo bisogno della corteccia cerebrale nell’uno e nell’altro caso; in un
paziente con sindrome talamica, in cui sono interrotte le connessione talamo – corticale,
egli non sarà in grado (per meningioma, infarto cerebrale etc.) di dire che i punti da noi
stimolati sono un unico punto oppure sono due punti diversi. La capacità discriminatoria
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sia spaziale che di intensità è di competenza della corteccia; l’aggettivo utilizzato per
descrivere la capacità discriminante della corteccia è definito epicritico. La funzione
epicritica è una funzione corticale nel caso dell’uno e nel caso dell’altro sistema.
Lemniscale è epicritico. Spino – talamico è protopatico. Non è vero. Protopatico è il livello
talamico; epicritico è il livello corticale. Per testare l’altra funzione del lemniscale si eccita
il diapason e si fanno vibrare i bracci o si prende il piede e lo si fa eccitare vicino a una
sporgenza ossea e si fa vibrare e noi sappiamo distinguere il punto; perché un diapason lo
possiamo eccitare in maniera diversa; oppure quando battiamo il diapason vicino al
braccio in maniera diversa avendo due stimolazioni diverse; possiamo usare il diapason
per avere stimolazione più forte o più leggera; il soggetto sano è in grado di discriminare
due intensità; ciò è possibile a patto che vi sia l’integrità della parietale ascendente
controlaterale. Il talamo quindi è la sede di una prima elaborazione seppur grossolana di
informazioni convogliate sia dal sistema lemniscale sia dal sistema spino – talamico. Nel
caso dello spino – talamico, la competenza è quella della sensibilità tattile, termica e
dolorifica. Due provette riempite con acqua riscaldata a 24 e 40 °C: due livelli di
stimolazione diversa; esploriamo e stimoliamo la cute con due livelli diversi; con un certo
tipo di domande il paziente può dirci quale è il punto stimolato, quale è più caldo: se le
connessioni talamo – corticali sono integre il paziente sarà in grado di discriminare la
diversità. Un paziente con talamo funzionante ma sconnesso da corteccia non sarà in
grado di discriminare la diversità dei due stimoli. I due sistemi somestesici hanno
competenze diverse; hanno percorsi diversi; hanno il livello talamico in entrambi i casi e a
livello corticale entrambi permettono la discriminazione. La cosa importante da dire è che
il sistema lemniscale ha come penultimo neurone il NVPL e il NVPM, l’ultimo appartiene
alla corteccia (colonne somestesiche). Nel caso dello spino – talamico il terzo neurone
talamico non è unico i bersagli sono tre: il bersaglio specifico: NVPL (per tronco e arti) e
NVPM (per il trigemino); quali sono i bersagli non specifici ?. 1. I nuclei intralaminari del
talamo (nuclei talamici a proiezione aspecifica). Il talamo è un complesso di nuclei; il
modo più comunemente utilizzato per suddividere i nuclei talamici è quello di fare
riferimento alle proiezioni: i nuclei a proiezione aspecifica ricevono informazioni e le
proiettano a tutta la corteccia cerebrale es. i nuclei intralaminari del talamo che ricevono
informazioni dallo spino – talamico e dalla sostanza reticolare. Gran parte del talamo è a
proiezione specifica: il NVPL (proietta al lobo parietale: circonvoluzione parietale
ascendente come il NVPM); il genicolato mediale raccoglie informazioni uditive e le
proietta al lobo temporale (circonvoluzione temporale superiore) il corpo genicolato
laterale raccoglie informazioni visive e attraverso le radiazioni del Gratiolet le proietta al
lobo occipitale (area visiva primaria, sui labbri delle scissure calcarine). Ci sono nuclei
limbici che proiettano ad aree di allocorteccia (sia ippocampo che zone diverse di
corteccia libica quale la c. rinale, la c. peririnale, la c. del cingolo, la corteccia piriforme,
prepiforme ed altre). Oltre ai nuclei di proiezione ci sono nuclei che non ricevono
informazioni ma proiettano (nel senso che ricevono da corteccia e proiettano alla
corteccia: nuclei di congiunzione). Il più famoso è il pulvinar: il quale raccoglie
informazioni dalla corteccia occipitale visiva e trasferisce informazioni visive alla
circonvoluzione parietale posteriore (situata al confine col lobo occipitale) la cui
competenza è l’attenzione visuo – spaziale (la capacità del cervello umano di localizzare
gli oggetti nello spazio). Se, con un proiettile, un’emorragia, un angioma o un
meningioma, la parietale posteriore (diversa da destra a sinistra) subisce una lesione, in
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questo soggetto apparentemente tale zona sarà normale, nulla visibile alla NRM, ma per
esempio ad un occhio attento è visibile una zona di necrosi, dovuta a una angioma
calcificato; questa persona potrebbe fare continuamente incidenti stradali. Il talamo
possiede nuclei a proiezione specifica, nuclei a proiezione aspecifica, nuclei limbici (i
quali trasferiscono informazioni a zone della corteccia limbica); altri sono nuclei di nuclei
di congiunzione cortico - corticale di cui ce ne sono diversi, tra cui il pulvinar, e riguardano
l’udito, le sensibilità generali. Se al buio mettete le mani in tasca siete in grado di
riconoscere monete, oggetti, abilità che normalmente non viene utilizzata, ma cosa ci
permette di affinare la sensibilità di questo sistema al punto tale di riconoscere una
monetina da un'altra etc. ? Sono queste connessioni cortico – corticali, la S.R.A. (sostanza
reticolare ascendente) e il complesso delle funzioni attentive. Anche le macchine sono in
grado di fare ciò ma solo il cervello umano è capace di aumentare o diminuire la
capacità discriminatoria. Se siamo bombardati da informazioni dobbiamo evitare di
impegnare il sistema o quando necessario dobbiamo focalizzarci su alcune cose; questo
è compito dell’attenzione. Il sistemi attentivi sono due: uno posteriore che riguarda tutte le
sensibilità sensitivo – sensoriali, l’anteriore riguarda l’attenzione motoria (stare attenti a
come si pronuncia ad esempio certe vocali quando siamo impegnati in una conferenza).
Nuclei intralaminari del talamo sono a proiezione aspecifica; sfiorando la cute del dorso, si
accende tutta la corteccia cerebrale; le informazioni tattili attraverso i nuclei intralaminari
vengono proiettate a tutta la corteccia cerebrale. Allo stesso tempo siamo in grado di
capire che è una mano, che dobbiamo svegliarci. Questa stimolazione aspecifica è
mediata da queste proiezioni che interessano tutta la corteccia cerebrale. C’è un altro
nucleo che riceve le informazioni spino – talamiche ma non le proietta alla corteccia
cerebrale: è il nucleo reticolare del talamo. Qui il termine reticolare non deve far pensare
alla sostanza reticolare. Allora cosa fa il nucleo reticolare del talamo?. Il nucleo reticolare
del talamo è un nucleo talamico: attraverso i relais talamici specifici quali il NVPL, il NVPM
che mandano informazioni alla corteccia parietale ascendente, il CGM che manda
informazioni alla temporale superiore (sono informazioni specifiche che riguardano
modalità specifiche), queste informazioni però non passano alla cortecce specifiche in
maniera continua; se facciamo l’esempio digestivo, dobbiamo introdurre, masticare,
deglutire, non ci abboffiamo. La stessa cosa avviene con le informazioni. Le informazioni
specifiche passano dal talamo alla corteccia lentamente perché devono essere
elaborate, “digerite”. Il nucleo reticolare del talamo regola questa trasmissione dai relais
talamici specifici alle cortecce cerebrali specifiche e come fa? E come se fosse un vigile
che blocca e fa ripartire le informazioni. Il nucleo reticolare talamico è fatto di neuroni
GABAergici che posseggono conduttanze per il calcio voltaggio – dipendenti che,
attraverso un’iperpolarizzazione, normalmente ricevono un blocco del traffico; entra
calcio e partono “calcium spikes” che sono il “go” per il passaggio delle informazioni dai
relais talamici specifici alle cortecce cerebrali specifiche. Il nucleo reticolare talamico è
un interruttore che regola il passaggio dei potenziali d’azione che convogliano
informazioni dai relais talamici specifici alle cortecce cerebrali specifiche. Il nucleo
reticolare talamico fa parte di quel clock di rete talamo – cortico – talamico. E’
importantissimo capire che le informazioni spino – talamiche, raccolte in periferia da
recettori, che percorrono certe strade, si occupano di tre cose importanti. Ci sono 2 livelli
di elaborazione, il livello talamico, il livello corticale e c’è addirittura una diversificazione:
una parte delle informazioni va attraverso il NVPL e il NVPM e vengono elaborate a livello
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della parietale ascendente; altri due imputs ai nuclei intralaminari del talamo, con cui
influenzano l’attività di tutta la corteccia cerebrale, un altro attraverso il nucleo reticolare
talamico con cui influenzano tutte le altre motorietà. Anche in questo caso questi sistemi
hanno due domini: un lato sinistro e un lato destro che vengono integrati dalle
connessioni callosali e da alcune connessioni minori chiamate sistemi commessurali. Il
talamo attraverso al sensibilità protopatica parteciperebbe alla coscienza; il paziente con
sindrome talamica sente dolore ma non è in grado di localizzare il dolore
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Lezione 11 (07/05/2008)
“ Arco riflesso e fibre muscolari intra ed extra fusali”
In realtà il cervello fa molte cose in parallelo, simultaneamente. Il 70% delle fibre muscolari
(extrafusali) partecipano a tono muscolare e movimenti, il 30 % rimanente sono i fusi
neuromuscolari: sono sensori che rilevano la lunghezza dei muscoli. Il 70% sono quindi
organizzate in unità motorie; divisibili in fasiche (muscoli volontari) e toniche (un certo numero
di fibre muscolari sono continuamente in contrazione ma non sono sempre le stesse; le toniche
vengono reclutate continuamente attraverso un turnover continuo). Le unità motorie toniche
non sono sempre le stesse; c’è un ricambio continuo, le fasiche ricevono segnali dal sistema
piramidale e permettono movimenti fasici. Nel muscolo si cono dei sensori (fusi
neuromuscolari). Qui il recettore è la fibra muscolare intrafusale: ce ne sono due tipi a catena
e a sacco o a valigetta nucleare. Essendo fibre muscolari che derivano dalla condensazione
di mioblasti, hanno più nuclei; se i nuclei sono ammassati sono a sacco, se sono uno in fila
all’altro sono a catena. Entrambi questi recettori rilevano come stimolo adeguato lo
stiramento. Qual’ è la differenza?. La fibre a catena nucleare rispondono allo stiramento lento
e prolungato (recettore tonico) la fibra a sacco è un recettore fasico (stiramento brusco e
repentino). Nell’uno e nell’altro caso, dalla polarizzazione a riposo di – 70 mV la
depolarizzazione cambia la struttura di proteine canale le per il sodio, la fibra si depolarizza e si
ha un potenziale locale, graduato in ampiezza, senza soglia, con decremento, può essere
sommato nello spazio e nel tempo e si chiama depolarizzazione o potenziale di recettore
(potenziale locale che si evidenzia, si estrinseca a livello del recettore). E’ potenziale
generatore perché è in grado di generare un potenziale d’azione quando lo stiramento è tale
per cui entra sodio tanto che il potenziale di membrana arriva a -55 mV valore che fa aprire
conduttanze per il sodio voltaggio - dipendenti che portano al potenziale d’azione. Quando il
potenziale d’azione si genera esso si propaga in tutte le direzioni invariato, senza decremento,
si propaga lungo tutta la fibra intrafusale, se questa fibra non fosse avvolta da fibre nervose a
spirale, rimarrebbe localizzato lì. Queste fibre Ia sono di grosso diametro, mielinizzate, fanno
capo a un neurone il cui corpo cellulare si trova nel ganglio della radice posteriore. Se il corpo
cellulare sta nel ganglio della radice posteriore, con queste 2 diramazione a T (una
diramazione periferica va alla fibra intrafusale, l’altra entra nel midollo spinale) si tenderebbe
a dire che la diramazione periferica si comporta come un dendrite, quella che entra nel
midollo si comporta come un assone, invece non è così. C’è questo corpo cellulare dove ci
sono le informazioni per fare tutte le proteine di questo tubicino che raccoglie le informazioni
dal recettore e le convoglia nel midollo spinale. Le cellule a T nel ganglio della radice
posteriore sono eterogenee e polifunzionali: rappresentano il punto comune di ingresso nel
midollo spinale per informazioni di vario tipo: a proposito dei sistemi somestesici ci sono cellule
a T che raccolgono informazioni dal Pacini (potenziali d’azione per il tatto – pressione),
attraverso queste cellule passano informazioni riguardo la sensibilità spino – talamica; nel
ganglio della radice posteriore vi sono altre cellule a T con altre funzioni (per esempio le
informazioni che vengono dalle fibre intrafusali passano per il ganglio della radice posteriore
vanno allo stesso livello spinale, e la diramazione della cellula a T che entra nel midollo spinale
fa sinapsi allo stesso livello midollare nella sostanza grigia nella parte anteriore dove troviamo
gli alfa motoneuroni). Nel midollo spinale c’è una rete di elementi: motoneuroni alfa che
innervano le fibre extrafusali, i motoneuroni gamma che innervano le fibre muscolari intrafusali
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e una serie di interneuroni (internuciali) che con un piccolo corpo cellulare con collegamenti
brevi collegano vari elementi dello stesso livello midollare o tra livello superiore e inferiore. C’è
un network in cui giocano questi 3 attori principali. La fibra che viene dalla cellula a T contatta
il motoneurone alfa, l’assone esce dal midollo spinale per le radici anteriori, va al muscolo, qui
l’assone si sfiocca in diverse collaterali e contatta ogni singola fibra muscolare extrafusale.
(l’insieme di alfa motoneurone, assone e terminale con le varie fibre cui si collega costituisce
l’unità motoria). I muscoli fini ad esempio i muscoli estrinseci dell’occhio (l’oculomotore
comune che innervano il retto superiore, il retto inferiore, il retto interno, l’abducente, il retto
esterno, il trocleare), sono fatti da unità motoria con una sola fibra muscolare. Nella corteccia
motoria (lobo frontale, circonvoluzione prerolandica) le zone più rappresentate sono quelle
con muscoli con molte unità motorie che includono poche fibre muscolari (laringei), poco
rappresentate quelle ad esempio del grande dorsale. La fibra muscolare intrafusale, la fibra Ia
con la cellula a T del ganglio della radice posteriore, l’alfamotoneurone, l’assone che esce, le
fibre extrafusali rappresentano la base elementare, neurale di un fatto essenziale nel controllo
dei muscoli detto riflesso (arco riflesso). (5 componenti). Il gastrocnemio della rana ad
esempio, se viene espunto, tirato, esso si contrae per le sue proprietà elastiche; se il muscolo
sta nel suo contesto (lo stiramento porta alla contrazione del muscolo stesso). Questo è un
riflesso monosinaptico in cui le componenti sono cinque: recettore ossia la fibra intrafusale;
branca afferente che trasporta i segnali generati dal fuso al midollo spinale; gli alfa
motoneuroni; ossia la branca efferente dal midollo alla periferia muscolare (assoni degli alfa);
effettore: traduce le risposta (fibre muscolari extrafusali). Siccome i recettori di stiramento sono
di due tipi, esistono due esempi di riflessi in cui sono coinvolti l’uno e l’altro. Riflesso tonico:
stiramento dei quadricipiti che fanno attivare le fibre intrafusali; partono segnali che entrano
nel midollo spinale, attivano motoneuroni collegati a fibre extrafusali toniche, si ha così che lo
stiramento lento e prolungato dei quadricipite della coscia porta a contrazione dei medesimi
muscoli. Riflesso da stiramento di tipo fasico: riflesso patellare (rotuleo) ma altri ancora. La
rotula è inserita nel tendine del quadricipite della coscia. Stirando il tendine del quadricipite,
stiriamo il muscolo, attiviamo quei recettori di stiramento brusco e repentino (a sacco
nucleare), si generano potenziali locali, che diventano potenziali d’azione e attraverso fibre Ia
entrano nel ganglio, si mettono in contatto con alfa motoneuroni fasici collegati con fibre
muscolari extrafusali del quadricipite della coscia; lo stiramento brusco e repentino porta alla
contrazione brusca e repentina del quadricipite della coscia: si produce estensione della
gamba sulla coscia. I riflessi possono essere di tipo fasico e di tipo tonico, ma ne esistono di
diverso tipo. Lo svelamento di questi riflessi attraverso tecniche (colpo del martelletto)
potrebbe portare alla domanda: ma il riflesso allora non esiste?. Il riflesso nelle diverse persone
ha un diverso livello di espressione (da molto a poco pronunciato). Quello che è importante è
la simmetria; il riflesso dovrebbe essere uguale sia a destra sia a sinistra. Qual è il significato di
questo riflesso? Un riflesso di tipo tonico o fasico è un segmento, fa parte di un tutto che è
molto complesso che ci permette di stare in piedi, di camminare, di ambiare direzione etc.
Durante l’andatura c’è un alternanza di azione di muscoli antagonisti ed agonisti, se si
contraggono gli anteriori della coscia, si rilassano i posteriori della coscia. C’è un meccanismo
spinale, semplicemente midollare che ci consente di camminare. Noi non camminiamo solo
per meccanismo spinale, ma questa è la base elementare. Come si inseriscono i gamma
motoneuroni in questo?. Sia alfa che gamma motoneuroni sono neuroni molto grossi, con
corpo cellulare con molti dendriti disposti nei tre piani dello spazio, su queste “antenne”
convergono informazioni (nel caso degli alfa sono informazioni che vengono dal primo
neurone [della corteccia pre – rolandica]; in realtà è interposta una rete; dalla corteccia
motoria partono in realtà informazioni di rete che non convergono direttamente sull’alfa
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motoneurone, ma in realtà sugli interneuroni). Su questi alfa vengono anche informazioni dai
gamma motoneuroni, da altri alfa motoneuroni attraverso collaterali che terminano su dendriti
etc. Meccanismo a feed – back negativo. Lo stesso segnale lanciato dall’alfa motoneurone
torna indietro perché bisogna scolpire i movimenti, mentre gli alfamotoneuroni mandano
segnali in periferia bisogna ridurre il rumore che origina dagli alfamotoneuroni circostanti. Se
vanno su altri alfamotoneuroni essi vengono inibiti, se vanno sullo stesso motoneurone, significa
che escludono l’ingresso di informazioni da parte di altri alfamotoneuroni. Questo
meccanismo è talvolta mediato da cellule del Renshaw. Questi interneuroni vengono
contattati dalle collaterali assoniche degli alfamotoneuroni. Inibizione di alfa da parte degli
alfa che manda segnali alle fibre motorie può essere diretta o indiretta. I mediatori usati
possono essere GABA oppure glicina. Che ruolo ha il gamma motoneurone? Il gamma
innerva le fibre muscolari intrafusali, l’alfa innerva le extrafusali. Cosa succede in caso del
gamma. Il gamma innerva le extrafusali, se lo stimoliamo non succede nulla; il gamma per le
sue proprietà intrinseche legate all’architettura, al corredo di conduttanze ioniche, al riposo è
molto attivo, per cui se lo espungiamo, lo coltiviamo in condizioni particolari, esso continua a
sparare a frequenze elevate. Se un potenziale d’azione dura una decina di millisecondi (10 ms
circa), possiamo avere 100 Hz al massimo di frequenza in un neurone, alcuni neuroni si
esprimono anche a 1,5 Hz, ma non si va al disopra di 100-200 Hz. Se il gamma motoneurone è
tendenzialmente molto attivo tenderebbe a innervare ripetutamente le intrafusali (quelle a
catena e quelle a sacco nucleare, le toniche e le fasiche), esistono due popolazioni di
motoneuroni: i gamma 1 e i gamma 2. Cosa succede quando il gamma – motoneurone
bombarda la fibra muscolare intrafusale?. Succede che la sensibilità del recettore al suo
stimolo adeguato aumenta. Qual è lo stimolo adeguato per la fibra intrafusale a catena
nucleare? Lo stiramento lento e prolungato. Qual è lo stimolo adeguato per la fibra intrafusale
a sacco nucleare? Lo stiramento brusco e repentino. Sulla base di informazioni di vario tipo
che convergono su di esso, il gamma - motoneurone regola la sensibilità del recettore, fibra
intrafusale, allo stiramento. Se il gamma spara ad alta frequenza i recettori diventano molti
sensibili allo stiramento, se i gamma sparano meno il muscolo diventa poco sensibile allo
stiramento. Occorre un riferimento storico al fenomeno della rigidità da decerebrazione. Lord
Sherrington smascherò il sistema gamma dopo aver anestetizzato un gatto e lo osservò avere
zampe estese, collo in opistotono, coda rizzata: fece tagli al livello dei collicoli: sopra, sotto e a
livello dei collicoli, ove passano fibre che trasportano informazioni che vanno al midollo
spinale che regolano l’equilibrio tra muscoli gravitari e antigravitari. C’è un controllo
sovraspinale sul sistema gamma, Sherrington ne ipotizzò l’esistenza: in conclusione il sistema
gamma, ossia i motoneuroni gamma sono un livello spinale, innervano le fibre muscolari
intrafusali ma il tono gamma è controllato (basti considerare nella patologia umana la
sindrome spastica e tante altre patologie neurologiche) da influenze sovraspinali, duali,
facilitatorie e inibitorie ma non simmetriche (ugualmente facilitatorie e inibitorie) ma
prevalentemente inibitorie. Se noi rimuoviamo con questo taglio i motoneuroni gamma si
liberano dalla inibizione, sparano ad alta frequenza le fibre intrafusali diventano più sensibili
allo stiramento e se questo succede nell’uomo si ha la sindrome spastica: tono muscolare
abnormemente aumentato, incapacità di compiere i movimenti, riflessi esagerati in maniera
abnorme. In patologia umana ci sono molte condizioni diverse che portano allo stesso
risultato. Ci sono strutture che partecipano al controllo sovraspinale sul sistema gamma,
controllo di tipo duplice ma prevalentemente inibitorio e che sono i nuclei della base, la
sostanza reticolare pontina, il cervelletto, alcune zone specifiche corticali (sulle mappe sono
zone + e zone -: ci sono delle zone la cui stimolazione produce una facilitazione sul sistema
gamma e zone che producono un’inibizione sul sistema gamma). Un processo infiammatorio,
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degenerativo, un angioma, un tumore benigno, uno maligno interessa una parte del sistema
nervoso inevitabilmente se si sviluppa in una zona che influenza un’azione facilitatoria sul
sistema gamma quest’azione sarà diminuita cioè si rompe un equilibrio tra forze diverse dove
già normalmente prevalgono quelle inibitorie. Patologie umane di natura complet diversa
portano come ris finale alla sindrome spastica (soggetto, che sta su una sedia, non si può
muovere, è estremamente ipertonica e con riflessi esagerati). In animali da laboratorio, per
dimostrare che questa spasticità è di natura riflessa possiamo tagliare le fibre Ia, succede che
si rompe l’arco riflesso, l’informazione dai muscoli non arriva al midollo spinale, succede che il
tono muscolare cade: i muscoli da che erano ipertonici, si rilassano completamente. Con un
iniezione locale di un anestetico locale in un nervo, si ha blocco parziale, temporaneo,
reversibile della trasmissione degli impulsi e l’animale (anche l’uomo) scioglierà la sua
spasticità, può muovere i muscoli.
Se va bene è merito di Altri, se va male mi inseguono [i familiari]
Longo
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Lezione 12 (12/05/2008)
“ Il sistema piramidale”
Le informazioni che vengono dai muscoli, dai fusi neuromuscolari e dagli organi muscolo –
tendinei del Golgi entrano nel midollo spinale attraverso i gangli delle radici dorsali, fanno
contatto sinaptico con gli alfa motoneuroni e stabiliscono il riflesso; queste informazioni
vanno verso l’alto attraverso i cordoni posteriori e vanno al cervelletto. L’alfa
motoneurone spinale è componente di una rete cui partecipano interneuroni e gamma
motoneuroni; l’alfa motoneurone che innerva le fibre extrafusali (toniche e fasiche),
rappresenta il secondo neurone del sistema piramidale; il primo neurone è rappresentato
dal neurone che sta nella corteccia controlaterale, lobo frontale, circonvoluzione pre –
rolandica; , il secodno o sta nelle corna grigia anteriori del midollo o nei nuclei dei nervi
cranici. Il sistema piramidale è fatto di 2 neuroni. Se dobbiamo muovere i muscoli della
mimica facciale, si devono attivare dei nervi cranici, attraverso il primo neurone che sta
nella corteccia cerebrale. Il primo neurone era formato da alcune migliaia di cellule
giganti dette cellule di Betz; con l’avvento dell’imaging funzionale abbiamo potuto
vedere le cellule di Betz funzionano come avvio, sono il grilletto (trigger), la bacchetta del
direttore d’orchestra. Questa orchestrazione coinvolge diverse aree cerebrali. Quali sono
le zone attivate da questo avvio?. Si accendono I neuroni dell’altro lato, i neuroni della
parietale ascendente che ricevono informazioni, il cervelletto, i gangli della base. Il
sistema piramidale e il sistema extrapiramidale sono descritti separatamente nei testi, ma
simultaneamente, in parallelo nel cervello avvengono cose diverse. Per compiere un
certo movimento volontario c’è bisogno di un tono muscolare, il tono muscolare cade in
casi quali il sonno REM. Se un soggetto è sveglio l’attività elettrica è desincronizzata
(ampiezza bassa e frequenza elevata) idem quando dorme e sogna; durante il sonno non
REM (ad onde lente) l’attività elettrica sarà fortemente sincronizzata (migliaia di neuroni
emettono segnali all’unisono: come se allo stadio un gran numero di persone urlassero
qualcosa: tutti i segnali si sommano e vengono fuori onde di grande ampiezza e bassa
frequenza: onde lente o spindols . Dal tracciato elettrico cerebrale non possiamo
distinguere un soggetto che è sveglio da uno che dorme e sogna; abbiamo bisogno del
tracciato elettrico dell’attività muscolare: che in un soggetto sveglio è molto fitta, mentre
il soggetto che fa sonno REM avrà un tracciato elettromiografico piatto. Il tono muscolare
consiste nell’attivazione di unità motorie toniche (turnover continuo); durante il sonno REM
non si possono compiere movimenti volontari. Perché non sarebbe opportuno parlare
separatamente di sistema piramidale e di sistema extrapiramidale? Perché il controllo dei
movimenti volontari e il controllo del tono sono paralleli, simultanei. Come avviene tutto
questo? E che c’entra il cervelletto?. Quando gli ordini partono dalle cellule
gigantocellulari del Betz, queste informazioni vanno anche ai gangli della base: costituiti
di una parte dorsale che include i nuclei caudato, putamen e pallido; la parte ventrale è
la parte limbica. La dorsale (come d’altronde la ventrale) è fatta per il 95% da neuroni
mediamente spinosi GABAergici, l’altro 5% è costituito da interneuroni di vario tipo. I
GABAergici sono neuroni di proiezione che per l’appunto proiettano al mesencefalo e al
pallido, e dal pallido al talamo. Proiettano al mesencefalo (porzione laterale) ove si
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trovano i corpi cellulari di neuroni dopaminergici; la porzione più laterale è detta
substantia nigra, con corpi cellulari che hanno assoni che fanno sinapsi coi neuroni
mediamente spinosi GABAergici dello striato dorsale (sistema meso-striatale). Se questi
neuroni della substantia nigra che proiettano alla striato dorsale degenerano, abbiamo il
morbo di Parkinson. I mediali dell’ATV proiettano in parte allo striato ventrale e in parte
alla corteccia prefrontale. Abbiamo le 2 branche meso – limbica (accumbens) meso –
corticale (dal mesencefalo alla corteccia). I neuroni GABAergici dello striato sia dorsale
che ventrale proiettano al mesencefalo perché fanno un feedback negativo: da un lato
abbiamo questo input dopaminergico dal mesencefalo allo striato, di ritorno c’è
feedback negativo a GABA. Una parte va al pallido e dal pallido al talamo. C’è un loop
fronto – striato – pallido – talamo – corticale. Dalla corteccia frontale neuroni a
glutammato fanno sinapsi coi neuroni GABAergici dello striato dorsale, questi neuroni
GABAergici, cambiando la loro frequenza di scarica, liberano a livello dei terminali GABA
e determinano iperpolarizzazione, quindi inibizione, siccome questa inibizione si esercita
su un altro neurone GABAergico che sta nel pallido, si traduce in disinibizione, I neuroni
GABAergici del pallido fanno sinapsi con neuroni eccitatori del talamo i quali sparano
sulla corteccia e si apre questo loop. Se non c’è l’input dalla corteccia allo striato, non si
ha questo “circuito”. Continuamente possiamo avere passaggio o blocco di informazioni
in questo loop fronto – striato – pallido – talamo – corticale. Nello striato dorsale ci sono i
moduli motori per controllare il tono muscolare e l’attenzione motoria. Quando le cellule
del Betz lanciano l’avvio questi segnali vanno a varie zone di corteccia e a strutture
sottocorticali, quindi si accende lo striato, alcuni nuclei talamici, e attraverso il ponte si
accende il cervelletto. Perché? Questa è la domanda principale. Le cellule del Betz
lanciano un segnale per attivare le unità motorie ma per fare qualsiasi movimento non
dobbiamo stare continuamente a pensare (esempio di una firma, del camminare, fatto
quasi automatico). Se dalla corteccia prefrontale (dalle cellule del Betz) parte l’avvio per
l’orchestrazione esso finirà per attivare dei moduli motori che stanno stampati in varie parti
del cervello (nella corteccia motoria, nello striato dorsale; in piccolo nel talamo e nel
ponte, stanno soprattutto nel cervelletto). Il cervelletto possiede stampati gli algoritmi [da
Muhammad ibn Mūsā al-Khwārizmī, (in arabo: ‫( ) ﯼمزراوخ ﯼسوم نب دمحم رفعج وبا‬Corasmia o
Baghdad, 780 circa – 850 circa) è stato un matematico, astronomo, astrologo e geografo
persiano.] motori (la sequenza delle istruzioni per potere attivare delle unità motorie). (Nel
computer è la sequenza di informazioni che serve per poter effettuare delle cose). Nello
sport molti movimenti sono automatici, per movimenti volontari si intende l’avvio. Di
volontario c’è l’avvio, una volta avviato tutto procede attraverso queste strutture
altrimenti non saremmo capaci nemmeno di camminare. I segnali per parlare partono
dal piede di una certa circonvoluzione frontale, (da una zona detta area di Broca). Si
accendono questi due centri (del Broca che sono pari) i quali danno l’avvio. A mano a
mano che l’ideazione procede, il Broca traduce, però ugualmente si accende il Broca, si
accende lo striato dorsale, si accende il cervelletto. Con un cervelletto non funzionante
bene si è disartrici. Le mappe motorie sono sproporzionate, la sinistra è più sviluppata
perché gran parte degli homo sapiens sono destrimani, però a sinistra è anche più
sviluppato statisticamente il Broca; ciò accade in nove persone su dieci. Se un paziente
viene alla nostra osservazione perché si sospetta un ictus, non può muovere il braccio
destro, ha dei segni facciali molto chiari, il che indurrebbe a pensare a una lesione a
destra che significa che è interessata la parte sinistra del cervello. Se invece la lesione è a
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sinistra, è aspettabile la lesione del centro del linguaggio, egli potrebbe smentirci, in un
caso su 10, mostrandoci la sua disapprovazione, egli parla, Il soggetto ha quindi il Broca di
destra dominante. Ciò è importante in clinica e in neurochirurgia. Si fanno, in caso di ictus,
interventi di rivascolarizzazione. Si fa uno shunt (una collaterale) con un vaso preso da
un'altra parte del corpo per superare l’ostacolo. Quando il neurochirurgo si prepara a
fare questo ponte deve sapere se il centro del Broca domina a destra o a sinistra; in 9/10
è a sinistra, se per caso opera a sinistra ed è tutto il contrario? Il sistema più semplice, per
ovviare a questa difficoltà è quello di incannulare le 2 carotidi con un butterfly collegato
a siringhe contenenti un tiobarbiturico, un anestetico reversibile ad azione rapida: in 9 casi
su dieci, il soggetto parla perché il Broca è attivo a sinistra e allora si comincia dal lato
destro; si interroga il paziente, si chiede come ti chiami , quale è il tuo numero di telefono,
e si inietta il barbiturico a destra; mentre se, parlando, smette di parlare, significa che egli
parla perché utilizza il Broca di destra, così il neurochirurgo capisce la situazione e come si
deve comportare. Si comincia al lato di destra che statisticamente non è attivo e poi si va
all’altro lato. Il controllo dei movimenti volontari riguarda i muscoli laringei e i faringei per il
linguaggio. Basandosi su esperienze di analisi di Imaging funzionale sappiamo che il Broca
ci permette di articolare il linguaggio. Nel lobo temporale il centro di Wernicke ci
permette di capire il significato delle parole. La lesione del centro di Broca in emisfero
dominante porta ad afasia motoria, cioè il soggetto non parla, non è incapace di
articolare le parole ma comprende però il significato, la lesione del centro di Wernicke
porta ad afasia sensoriale (incapacità di comprendere il significato delle parole, pur in
una certa misura il soggetto è capace di articolare il linguaggio). Il controllo dei
movimenti volontari si esplica attraverso 2 neuroni: il primo in corteccia prefrontale, il 2° o
nei nuclei motori dei nervi cranici o in colonne grigie anteriori del midollo spinale. È
importante ricordare che il 1° ha funzione di avvio che coinvolge strutture corticali,
sottocorticali e cervelletto. Questi sistemi funzionano in parallelo: in parallelo si deve avere
il controllo del tono muscolare e delle attività motorie che ci permettono i movimenti.
Tutto ciò che facciamo lo facciamo come un pilota automatico; un sistema così
complesso deve procedere così altrimenti non potremmo camminare, né parlare etc.
Mentre attiviamo i movimenti dobbiamo controllare altresì l’equilibrio di muscoli
antagonisti ed agonisti (regolazione della postura, del corpo nello spazio). Relazione di
equilibrio tra muscoli gravitari ed antigravitari. Aprendo i due emisferi e guardando la
faccia mediale abbiamo molte zone motorie accessorie (coinvolte nei movimenti), zone
ad esempio utilizzate per pensare a cosa noi facciamo. Un atleta, pensando a cosa fare
(un salto) attiva questa aree motorie accessorie. Nella corteccia cerebrale sono stati
scoperti neuroni “mirror”. In una situazione sportiva un gruppo di atleti si concentra a fare
salto in lungo, quelli che aspettano di entrare in campo pensano ai movimenti che
debbono fare sulla base dei movimenti che l’atleta fa in quel momento. Alcuni neuroni si
accendono quando l’atleta pensa a quei movimenti, non quando li fa. Questi neuroni
sono stati scoperti di recenti da un gruppo di fisiologi di Parma (tra cui Giacomo Rizzolatti).
Nei bambini autistici questi neuroni specchio non funzionano. Per effettuare un
movimento c’è bisogno della volontà di partenza. Come fa la nostra volontà ad attivarle
cellule di Betz?. Se noi andiamo a studiare quali sono le zone di cervello che utilizzano più
ossigeno, più glucosio, le cellule del Betz si attivano prima del movimento, ma non siamo
in grado di dire cosa succede in quelle zone, come accade con l’udito, la visione etc. Per
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avere un’idea di cosa succede in realtà possiamo ricorrere lontanamente a delle
simulazioni al computer.
ALTRI CAPITOLI
[I tre bersagli dello spino - talamico: uno specifico NVPL (tronco e arti), NVPM(bacino
trigeminale); due bersagli sono aspecifici, nel senso che uno sono i nuclei intralaminari del
talamo, di tipo aspecifico e a proiezione che, una volta attivati, accendono tutta la
corteccia cerebrale, un altro (nucleo reticolare del talamo) aspecifico e non a
proiezione, (non proietta alla corteccia cerebrale); funziona da regolatore, interruttore,
regola il flusso di informazioni che dai relais talamici specifici vengono proiettate alla
corteccia; il nucleo reticolare del talamo decide, come un vigile, di far passare o
bloccare informazioni che vanno dal NVPL alla parietale ascendente.]
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Lezione 13 (13/05/2008)
“ IL SISTEMA EXTRAPIRAMIDALE”
Il controllo dei movimenti volontari è permesso dalla compenetrazione di sistemi che
operano in parallelo. Il sistema extrapiramidale è formato da varie aree di corteccia
cerebrale, dai nuclei della base, dalla sostanza reticolare e dal cervelletto. Quello che
opera il sistema extrapiramidale è conosciuto dalla patologia: corea di Huntington,
morbo di Parkinson; senza di queste non ci sarebbe stato quel filone di ricerca che ha
portato a tutto questo. Il morbo di Parkinson è una patologia dal sistema dopaminergico
(componente meso – striatale); nella realtà clinica il processo neurodegenerativo che
colpisce i neuroni della substantia nigra non sempre è così netto per cui il parkinsoniano
oltre ad avere ipertono, tremore, ha anche problemi cognitivi e di memoria; ciò sta a
significare un coinvolgimento di strutture corticali, non innervate dal sistema meso –
striatale (striato dorsale) ma dal meso – corticale che origina dai neuroni dell’area
tegmentale ventrale (VTA o ATV). Se degenerano i neuroni meso – striatali, i terminali
vengono meno e i recettori post – sinaptici per la dopamina, che si trovano sui neuroni
GABAergici mediamente spinosi dello striato aumentano di densità (esempio di upregulation ed esempio di supersensibilità da denervazione, fenomeno per prima osservato
nella giunzione neuromuscolare quando il muscolo denervato sviluppava supersensibilità
all’acetilcolina ossia tutta la membrana diventava affastellata di recettori colinergici
nicotinici per l’acetilcolina. Nel Parkinson, nei neuroni mediamente spinosi GABAergici
dello striato, mancando l’apporto di dopamina, si ha l’up – regulation di questi recettori,
perché aumenta l’espressione genica di queste proteine. Se questa responsività dei
recettori per la dopamina alla stessa aumenta notevolmente questo porta a gravi disturbi.
Gli interventi che hanno avuto successo nelle passate decadi sono: apporto di dopamina
esogena (attraverso la somministrazione di un precursore: L- DOPA, che entrata nel
cervello viene decarbossilata a dopamina; aggiungendo a questa un inibitore che non
passi la barriera emato – encefalica, si impedisce la formazioni di dopamina
perifericamente; la quale sia da sola sia trasformata in catecolamine può avere grossi
effetti cardiovascolari. DBH (dopamina beta idrossilasi) perifericamente trasforma la
dopamina in noradrenalina; ciò ha effetti sia sul cuore sia sui vasi. 2. Introduzione nel
cervello di cellule cromaffini della midollare del surrene, che modificate geneticamente
producono solo dopamina e non catecolammine in un secondo momento. 3. Attraverso
l’utilizzo di cellule staminali. Così l’eccesso di dopamina trasforma l’up – regulation, gli
elementi GABAergici non sono più così tanto responsivi alla dopamina, ma la risposta si
attutisce. L’obiettivo è di ridurre la iper - responsività di questi elementi neuronali su cui i
recettori dopaminergici sono up- regolati. Il sistema extrapiramidale serve a controllare il
tono muscolare e i movimenti automatici. (durante la deambulazione facciamo oscillare
le braccia in maniera ritmica, cosa che non accade in un malato di Parkinson il quale
cammina come un burattino, perché ha perso questa funzione). Altra struttura che fa
parte del sistema extrapiramidale è il cervelletto. Il controllo dei movimenti volontari è un
controllo di avviamento, perché noi non pensiamo secondo per secondo i muscoli da
attivare; le istruzioni per questi movimenti sono in varie parti della corteccia cerebrale, nei
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moduli dello strato dorsale e nel cervelletto. Il cervelletto è una specie di “pilota
automatico”,ma fa qualcosa in più; tra la corteccia cerebrale e il cervelletto, attraverso il
talamo, c’è scambio continuo di informazioni; quando, come risultato della nostra
ideazione, decidiamo di espletare un certo programma motorio succede che dalla
corteccia cerebrale partono sottoforma di segnali elettrici informazioni che vanno al 2°
neurone (nucleo di un nervo cranico o corna anteriori del midollo spinale)
contemporaneamente “per conoscenza” queste informazioni vanno al cervelletto che è
informato degli ordini che vanno in periferia. Cambia la lunghezza dei muscoli quando
questi si contraggono, attraverso i sensori, viene informato il cervelletto. Abbiamo tre
sensori nei muscoli: due sono costituiti dai fusi neuromuscolari tonici e fasici, i quali
rispondono all’allungamento dei muscoli; il terzo sensore è costituito dagli organi muscolo
tendinei del Golgi (allungamento e accorciamento). Le informazioni vanno al midollo
attraverso i gangli della radice posteriore; attraverso i cordoni posteriori vanno al
cervelletto. Nel cervelletto non ci sono i 6 strati come nella corteccia cerebrale, ma tre
strati che ricevono 2 imputs (fibre muscoidi e fibre rampicanti) (mossy and climbing fibers
ing.). Il cervelletto riceve informazioni dalla corteccia e dalla periferia, così ha la visione
diretta immediata di quello che si doveva fare con quello che è stato eseguito: vengono
paragonati gli ordini corticali con l’esecuzione periferica. Il cervelletto fa operazione di
comparazione: se c’è una disparità interviene in maniera “sottrattiva” ovvero dicendo
“no no no!”. Il cervelletto estrinseca le sue decisioni attraverso le cellule del Purkinje, le
quali contattano i neuroni dei nuclei profondi del cervelletto utilizzando GABA (fa entrare
cloro e uscire potassio) si iperpolarizzano i neuroni dei nuclei profondi del cervelletto. La
cellula del Purkinje esprime un no. Il cervelletto o lascia andare o dice no. Se interviene
non può accelerare o decelerare; può semplicemente dire no con l’iperpolarizzazione
mediata dal GABA. Sottrazione nel senso dello scultore, il quale per fare emergere una
figura da un blocco di materia deve sottrarre materia; lo scalpello è l’iperpolarizzazione,
la materia è data dall’elevata frequenza di scarica dei neuroni dei nuclei profondi del
cervelletto, che a riposo, in condizioni di base emettono potenziali d’azione ad alta
frequenza. Lo scalpello è l’IPSP del neurone di Purkinje. C’è uno scambio continuo tra
corteccia cerebrale e corteccia cerebellare. L’invio di informazioni dalla corteccia
motoria alla corteccia cerebellare serve non solo a reclutare gli algoritmi motori (la serie
di istruzioni per reclutare le diverse unità motorie) ma anche a controllare l’esecuzione, la
coordinazione e la finezza dei movimenti. Altrimenti tutto questo non sarebbe possibile. In
clinica per verificare queste funzioni cerebellari ci sono dei test che vengono definiti di
diadococinesia, cioè, per esempio, ad occhi chiusi si dice tocca la punta del naso con la
punta dell’indice, e se il cervelletto non funziona bene uno può infilarsi un dito in un
orecchio ad esempio. Il cervelletto, per fare questo lavoro non ha bisogno solo delle
informazioni che vengono dai muscoli, non bastano, ha bisogno di informazioni multiple,
che vengono dalle articolazioni, il cervelletto non si basa sulle informazioni visive, ha
bisogno a occhi chiusi dell’informazione sulla posizione delle articolazioni. Questi sensori
delle articolazioni rispondono a e trasmettono informazioni sulla posizione delle
articolazioni al cervelletto, il quale conosce la lunghezza dei muscoli, ha informazioni sulla
posizione, tutto ciò non basta, altre informazioni nutrono il cervelletto, dai muscoli del
collo, dall’apparato vestibolare dell’orecchio, il cervelletto ha bisogno di informazioni sulla
posizione del capo sul tronco. Due informazioni dagli apparati vestibolari vengono
trasmesse al cervelletto: accelerazione lineare e accelerazione angolare, ciascuna coi
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recettori che rispondono all’uno e all’altro tipo di accelerazione. Noi abbiamo una serie di
canali semicircolari, canali ossei e canali membranosi in cui circola un liquido. I canali
semicircolari sono strutture pari, sono orientati in senso orizzontale, sagittale e coronale. I
due canali orizzontali rispondono ai movimenti del capo da destra a sinistra e viceversa;
per stimolare i canali coronali, bisogna agitare la testa ad angolo, per stimolare i canali
sagittali, bisogna andare davanti all’indietro e viceversa. Il liquido nei canali, che ha
inerzia, si muove in senso opposto e va stimolare…………………..……In queste strutture ci
sono due recettori, rappresentati da cellule simil - epiteliali in grado di fungere da
trasduttori meccano – elettrici; cioè rispondono allo stimolo meccanico e lo trasformano
in segnale bioelettrico. Ci sono due tipi di recettori, cellule simil - epiteliali con delle cilia
(plur. di cilium) , orientate a scalare, c’è un cilium principale detto chinociglio e una serie
di ciglia più corte che vanno a scalare, quando il liquido, muove in una direzione, sposta
queste ciglia e la deformazione meccanica di queste cilia si trasforma in un fatto elettrico,
prima è evento senza soglia, graduato in ampiezza, potenziale di recettore o generatore,
e può diventare potenziale d’azione, che prende la strada delle fibre del nervo
vestibolare, la prima stazione è rappresentata dal ganglio dello Scarpa, da qui questi
potenziali vanno oltre. Quando si gira la testa si ha accelerazione angolare. Altri recettori,
cellule simil - epiteliali con cilia, simili a questi hanno cilia non libere, incorporate in una
sostanza gelatinosa, in corrispondenza dell’estremità delle cilia ci sono gli otoliti,
concrezioni di carbonato di calcio, sovrastate da una membrana (recettori di
accelerazione lineare). (esempio dell’ascensore che salendo, abbassa la membrana e
porta gli otoliti a stimolare le cilia). Gli otoliti generano un segnale locale, detto potenziale
generatore che può diventare potenziale d’azione. Come fa il potenziale generatore a
diventare potenziale d’azione?. Questo è un esempio di recettore di II tipo (non come il
Pacini ove la stessa struttura che risponde alla pressione si modifica e genera il potenziale
d’azione) Qui gli enti sono due la cellula simil – epiteliale e la fibra nervosa lungo cui
viaggia il potenziale d’azione. Alla base di questi recettori si vedono vescicole sinaptiche
contenenti glutammato. Con meccanismo calcio - dipendente si libera glutammato, i
recettori su cui agisce questo glutammato sono su terminazioni nervose volgarmente
dette terminazioni dendritiche, benché dendritiche non sono, le quali hanno recettori per
il glutammato, l’interazione con il glutammato genera potenziale d’azione che viaggia
lungo delle fibre nervose fino al ganglio dello Scarpa. In questo ganglio ci sono cellule
bipolari col loro corpo cellulare, pertanto questa fibra non è un dendrite, la porzione
periferica raccoglie glutammato e genera segnale, la porzione centrale lo porta ai
neuroni dei nuclei vestibolari, esattamente a quelli dell’altro lato, i segnali vanno in tre
direzione principali: cervelletto, midollo spinale e attraverso il fascicolo longitudinale
mediale (FLM) questi segnali contattano i nuclei oculomotori (III oculomotore comune, IV
trocleare, VI abducente) poiché quando spostiamo la testa per mantenere fisso il campo
visivo sulle retine, bisogna associare i movimenti degli occhi altrimenti non mantengo
costante la visione? Questi segnali vanno in tre direzioni: ai nuclei oculomotori(III, IV, VI) al
nucleo del cervelletto predisposto a questa funzione…………………. e al midollo perché
vanno informazioni per i muscoli del collo. Il cervelletto, ogni istante, attraverso queste
informazioni , viene informato della posizione del capo sul tronco e degli spostamenti in
una o nell’altra direzione. Dipende da in che senso spostiamo la testa (in direzione del
chinociglio o nella direzione opposta); solo in una direzione viene segnalato lo
spostamento, le informazioni che vengono da destra e da sinistra vengono integrate. Il
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cervelletto riceve informazioni dai recettori vestibolari, delle quali tiene conto; riceve
altresì informazioni dai muscoli oculari; i recettori che informano il cervelletto a partire dai
globi oculari sono i recettori muscolari, i fusi neuromuscolari. Il cervelletto ha bisogno di
sapere qual è l’equilibrio tra questi muscoli per capire qual è la posizione dei globi oculari
nelle orbite; il cervelletto riceve informazioni dalla corteccia cerebrale. Il cervelletto viene
continuamente bombardato: (dalla corteccia cerebrale per sapere quali ordini sono
partiti per la periferia muscolare, dai globi oculari, dai recettori vestibolari, dai muscoli del
collo, del tronco, degli arti, il tutto per fare una cosa essenziale: “mantenere la postura”.
Cioè equilibrio tra i muscoli gravitazionari e gli antigravitazionari, gli antagonisti e gli
agonisti. La postura è la posizione del corpo nello spazio come possiamo osservare dai
ginnasti, dai pattinatori, dagli scalatori, che non hanno una posizione verticale. Tutto ciò
come prerequisito per fare i movimenti, senza questo tono e questo equilibrio di tono
faremmo soltanto movimenti inconsulti. Il cervelletto è importante nel linguaggio, gli
algoritmi per modificare la colonna di aria che sale su dai polmoni e ci permette di
parlare stanno nella corteccia cerebrale, nello striato dorsale e nel cervelletto, non
potremmo parlare senza il cervelletto, lo sappiamo da tante patologie nella sclerosi
multipla uno dei primi segni ad apparire è la disartria; il cervelletto possiede il controllo
delle funzioni neurovegetative, è esperienza comune sapere che in barca o in motoscafo
si possono talvolta avere nausea, vomito, conati di vomito. Il cervelletto è la sede
dell’apprendimento motorio. Tutti quanti abbiamo scritto nel DNA la capacità di
camminare, non tutti però sanno calciare come lo sanno fare alcuni individualisti, così
come non tutti sanno suonare il violino come pochi sanno fare. A parte le cose essenziali
per la vita, ci sono le cose che si possono acquisire: alcune cose si possono acquisire con
l’esercizio, queste cose vengono scritte nella corteccia motoria, in varie zone della
corteccia cerebrale, in striato dorsale, in talamo e nel cervelletto. Il cervelletto è la sede
della memoria motoria, inoltre il cervelletto è implicato in funzioni cognitive, di solito
attribuite a strutture filogeneticamente più recenti, quali la corteccia frontale (la quale
occupa nei primati umani i 2/3 della corteccia totale). Su che si basa questo concetto
delle funzioni cognitive del cervelletto?. Dall’imaging funzionale, se a un soggetto
facciamo vedere una chiave e poi vediamo le variazioni del consumo di ossigeno, dei
nutrienti durante questo esercizio, fare vedere la chiave influenza le funzioni della
corteccia cerebellare. Se diamo la chiave ad un soggetto, egli la tocca, sente il peso, la
superficie; la prova che il cervelletto è implicato in funzioni cognitive è che se diciamo la
parola “chiave” il che è un fatto puramente astratto (il soggetto deve pensare e vedere
la chiave), il cervelletto modifica il consumo di ossigeno, di glucosio lo stato di saturazione
di emoglobina. [acquisizione recente di circa quindici anni fa].
N.B. Nella fase REM è come fare girare indietro un nastro, l’attività elettrica della corteccia
è indistinguibile da quella di un soggetto sveglio, per dire se un soggetto dorme e sogna
oppure sta sveglio, lo si può capire solo dall’osservazione diretta o dal tracciato
elettromiografico (basta sentire il tono muscolare). Una delle funzioni attribuite ai sogni è
infatti la rielaborazione delle esperienze precedenti, rielaborazione che serve ad assestare
le conoscenze precedenti, a fare un po’ di “pulizia nei cassetti”, durante il sonno infatti noi
siamo capaci di esercitare una funzione tipica della veglia: l’attenzione.
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Lezione 14 (21/05/2008)
“LA VISIONE”
L’occhio è un sistema diottrico centrato. La luce quando colpisce l’occhio deve superare
una serie di barriere: la cornea (che non è omogenea; ha una superficie anteriore, un
corpo e una superficie posteriore: già contiamo dunque 3 mezzi rifrangenti); l’umor
acqueo, il cristallino (3 strati); il corpo vitreo (fatto di mucopolisaccaridi ed è
immunologicamente sequestrato: gli elementi del corpo vitreo non sono conosciuti alle
cellule immunocompetenti per cui se per qualche motivo si ha un’infrazione del corpo
vitreo gli elementi del corpo vitreo vengono a contatto con le cellule immunocompetenti
e si possono scatenare reazioni autoimmuni). Superato il corpo vitreo la luce va sulla
retina. Gli strati della retina sono una decina. I recettori retinici sono i coni e i bastoncelli. I
coni stanno nella parte centrale, i bastoncelli nella porzione periferica. Essi sono trasduttori
fotoelettrici: trasformano l’energia dei fotoni (dei quanta di luce) in energia bioelettrica. I
coni sono responsabili della visione fotopica, i bastoncelli della scotopica. I coni
permettono la visione dei colori, la lettura e la distinzione di due punti separati, i
bastoncelli sono più sensibili alla luce (sono deputati alla visione crepuscolare). Un cono si
mette in contatto sinaptico con una cellula bipolare, la quale si mette in contatto con
una cellula gangliare. Si dice che i coni hanno le vie “private”: un cono, una cellula
bipolare, una cellula gangliare. Ci sono invece decine di bastoncelli che convergono su
una cellula bipolare (vie comuni). Essi sono recettori del terzo tipo (fotocettore, cellula
bipolare, cellula gangliare). Nei fotocettori ci sono delle proteine coniugate, fatte di una
porzione proteica e di una porzione prostetica chiamate rodopsine; però nei coni ci sono
proteine simili che servono a trasdurre la visione dei colori fondamentali. In condizioni di
base (al buio) le cellule gangliari della retina, che portano i potenziali d’azione alle cellule
nervose scaricano ad alta frequenza. Ci sono cellule gangliari del tipo X, Y e W. Ci sono
cellule che sparano a frequenza elevata, media e bassa. Se le cellule gangliari sparano
continuamente, i fotocettori sono polarizzati a circa – 60 mV (perché c’è una inward
current molto elevata per lo ione sodio; per cui a riposo entra molto sodio nel
fotocettore). Il fotocettore è collegato attraverso una sinapsi chimica con una cellula
bipolare, il mediatore è il glutammato. A riposo c’è un rilascio continuo di glutammato il
quale si legherà a recettori sulla membrana della cellula bipolare (recettori di tipo AMPA).
Il legame coi recettori AMPA, fa entrare sodio nella cellula bipolare, la quale si
depolarizza, in questo modo, siccome la cellula bipolare è collegata alla gangliare, viene
facilitata la frequenza di scarica delle cellule gangliari. A riposo, le cellule gangliari, a
causa delle conduttanze ioniche spara continuamente a riposo, se la cellula bipolare si
depolarizza questo non ostacola la cellula gangliare che continua a sparare come può
sparare potenzialmente. Quando i fotoni colpiscono il fotocettore, avviene una reazione
fotochimica (trasformazione cis – trans del retinale, per cui la conduttanza del sodio, si
blocca o rallenta, rallenta l’ingresso di sodio nel fotocettore, ne consegue che il
fotocettore tende a iperpolarizzarsi). (E’ la prima volta che incontriamo un recettore che
invece di depolarizzarsi si iperpolarizza). Nei recettori incontrati finora polarizzati a riposo a
un livello in media di -70 mV, ma con grosse variazioni da recettore a recettore, la
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depolarizzazione poteva portare a potenziali di recettore, ossia potenziali generatori, e
quindi in grado poi di generare potenziali d’azione. In condizioni di riposo, questo
recettore è polarizzato a -60 mV, la stimolazione, ossia i quanta di luce, iperpolarizzano il
fotocettore. La luce quindi non depolarizza i fotocettori. Se la luce colpisce la retina, il
glutammato si riduce e per ragioni solo in parte note, questo glutammato, cambia
recettore, (non si lega agli AMPA), ma al recettore metabotropico, collegato a
conduttanze per gli ioni potassio. Il potassio esce dalla cellula bipolare e la stessa si
iperpolarizza. L’iperpolarizzazione rappresenta un freno sulla frequenza di scarica delle
cellule gangliari. Abbiamo questo SI, NO. La cellula depolarizzata al buio permette il firing
delle gangliari, la luce iperpolarizzando le cellule bipolari, frena il firing delle stesse. I
potenziali d’azione che viaggeranno lungo gli assoni delle cellule gangliari (lungo le fibre
del nervo ottico) convogliano l’informazione visiva sottoforma di variazione della
frequenza di scarica. Esistono canali di comunicazione orizzontale rappresentati dalle
cellule amacrine, cellule orizzontali, cellule di Bergman etc. Le cellule amacrine della
retina sono 11 (tipi), distinte grazie a vari criteri: 1° criterio (odologico): cosa la cellula
amacrina collega con che cosa (bipolari tra di loro; gangliari tra di loro; recettori con
cellule gangliari; cellule bipolari con cellule gangliari, ma ci sono anche situazioni più
complesse per cui “tutto è collegato con tutto”). 2° criterio: i contati sinaptici possono
essere eccitatori o inibitori (a acetilcolina, a glutammato, a dopamina). 3° criterio: in base
ai neuromodulatori: quale cotrasmettitore coesiste con quale trasmettitore; 4° criterio: si
basa sui recettori; 5° criterio: trasduttore. 6° criterio: terzi messaggeri (proto oncogeni; ossia
interruttori di sintesi proteica). Ciò spiega la varietà delle cellule amacrine: possono
collegare tutto con tutto, e ci sono vari tipi di cellule amacrine. I collegamenti orizzontali e
verticali fanno capire la complessità del network nella retina. E’ schematico dire: la
sequenza: fotocettore, cellula bipolare, cellula gangliare. Non possiamo prevedere se
facciamo cadere un raggio laser su certi fotocettori il risultato generato, non possiamo
capire il risultato nella cellula gangliare il quale dipende dalla elaborazione di rete. Il
meccanismo del bianco – nero e del colore, non è spiegato sufficientemente dalle azioni
della rodopsina (costituto di una porzione proteica: opsina e una parte non proteica:
retinale). Il retinale deriva dalla vitamina A. L’ipovitaminosi A causerà incapacità della
vista, soprattutto per quanto riguarda la visione crepuscolare. Su cosa si basa il
meccanismo elementare della visione: meccanismo dei canali centro on – centro off.
Scandagliando la retina con un fascio di luce laser (fasci molto ristretti), possiamo rilevare
vari punti centro on, nel senso che stimolando questi canali le parti laterali vengono inibite
(con meccanismo della inibizione laterale, mediato dalla popolazione delle cellule
amacrine. Il meccanismo dell’inibizione laterale è presente anche nella corteccia
sensitiva ove per localizzare la stimolazione tatto – pressione di un certo punto, siamo in
grado di distinguere due punti vicini grazie all’inibizione laterale perché la parte centrale
stimolata inibisce le parti laterali. Se scandagliamo la retina con questo fascio laser,
troviamo una serie di punti la cui stimolazione porta alla inibizione delle parti periferiche:
questo è il meccanismo elementare con cui vediamo una stella nel cielo o un punto
bianco su una lavagna nera. La luce riflessa dal punto cade sulle retine e stimola dei
canali centro on che inibiscono le porzioni laterali, in questa maniera vediamo un puntino
con i margini netti, altrimenti vedremo un alone. Possiamo così vedere una linea, una
figura. Nel caso di una linea, essa è fatta da una serie di punti bianchi ognuno dei quali
stimolerà un centro on. Il canale centro off ci permette di vedere un punto nero su uno
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sfondo bianco (la parte centrale non viene stimolata e vengono stimolate le porzioni
periferiche). Sono i canali centro on e centro off il meccanismo elementare della visione.
Ma come facciamo a vedere i colori?. Anche la visione dei colori si basa sui canali centro
on e centro off. La retina è un mosaico molto fitto nella porzione centrale e molto meno
denso nelle porzioni periferiche con tutta una serie di interruttori che ci permettono di
vedere in bianco e nero e a colori. Nei coni, responsabili della visione dei colori, ci sono
dei pigmenti particolari, ognuno dei quali assorbe massimamente a una certa lunghezza
d’onda. Secondo la teoria tricromatica di (Young)-Helmoltz lo spettro comprende tre
bande: onde elettromagnetiche di lunghezza breve, intermedia e lunga; oppure il rosso, il
giallo-verde e il blu. C’è un cono per ogni ambito di lunghezza d’onda. Come è che i
colori si basano sui can centro on centro off?. Ci sono 6 canali per colori e altrettanti per i
centro off:
1. Centro on per il rosso, centro off giallo-verde;
2. Centro on per il rosso, centro off per il blu;
3. Centro on per il blu, centro off per il rosso;
4. Centro on per il blu, centro off per il giallo-verde;
5. Centro on per il giallo-verde, centro off per il rosso;
6. Centro on per il giallo-verde, centro off per il blu;
Quindi abbiamo enumerato 6 canali, poi abbiamo altri sei canali per il centro off. Quindi
abbiamo dodici canali, per il bianco nero solo una coppia di canali. Poi esistono le
innumerevoli gradazioni. L’occhio umano non è molto abile nel rilevare le var. del grigio
Se ci sono questi canali per i colori e il bianco-nero come facciamo noi a vedere? I
segnali dalla retina viaggiano lungo pattern spazio – temporali lungo le fibre del nervo
ottico (che sono assoni delle cellule gangliari). Pattern temporali nel senso di variazioni di
frequenza di scarica nel tempo. Siccome il nervo ottico è un cavo con varie fibre, pattern
significa che quelle fibre che raccolgono segnali da certi punti della retina porteranno i
potenziali d’azione con una certa frequenza, diversa per esempio dalla frequenza lungo
quegli assoni che raccolgono informazioni da punti della retina con diverse coordinate.
La retina non è un recettore, è un mosaico di interruttori on – off, per il bianco-nero ed i
colori, che traducono questi messaggi sottoforma di variazioni di frequenza di scarica. Noi
abbiamo la visione binoculare, il falco o l’aquila controllano i globi oculari
indipendentemente: non scambiano informazioni attraverso il corpo calloso: vedono a
360 °. Noi a 180 °. La base della visione è la citoarchitettura. Come sono rappresentate le
retine nei centri nervosi. La prima struttura nervosa che incontrano sono i CGL, ove già
c’è la rappresentazione retinotopica. Poi c’è l’area V1. Le porzioni temporali (laterali)
proiettano allo stesso lato, le porzioni Interne (nasali), incrociano a livello del chiasma e
proiettano dall’altro lato. Nel CGL e nella V1 abbiamo questa interposizione: dovremmo
vedere a segmenti, vediamo in maniera continua grazie alla cucitura operata dai
neuroni callosali. Il CGL è un relè a 6 strati, grazie alle radiazioni del Gratiolet proietta alla
area visiva primaria. Quando l’immagine cade sulla retina essa cade capovolta, ma
viene raddrizzata perché il sistema è fatto in maniera tale che le porzioni inferiori della
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retina corrispondono alle porzioni superiori di CGL e area V1. Le informazioni che
viaggiano sottoforma di potenziale d’azione in parte vanno a centri nervosi che mediano
il riflesso fotomotore (la pupilla si restringe aumentando la quantità di luce) e
d’accomodazione (arco riflesso che media questi due riflessi). Nella V1 c’è la
rappresentazione retinotopica, la cucitura avviene sulla linea mediana. In area 17, 18, 19
ci sono colonne e moduli (validi per tutta la corteccia). La visione basata sulle aree visive
primarie sarebbe impossibile: mentre scorrono immagini sullo schermo, l’imaging
funzionale ci rivela che si accende tutto il cervello: partecipano alla visione una
cinquantina di aree cerebrali (escluse le aree associative). Dalle cellule gangliari della
retina, c’è un procedimento seriale (in serie, come nel modello digestivo), alle aree visive
primarie, cambia tutto, perché le informazioni sottoforma di potenziali d’azione vanno a
tutto il cervello (corteccia frontale, lobo parietale, lobo temporale, a tutto il cervello).
Perché c’è bisogno di 50 aree ?. Dalla cellula gangliare all’area visiva primaria si procede
in serie, dall’area visiva primaria si procede in parallelo: contrasto, luminanza, brillanza,
movimento; sono vari i componenti delle immagini che vanno analizzate. Ci sono
ensembles di neuroni che contemporaneamente ad altri si occupano di vari aspetti
dell’immagine. Quando si arriva alla V1, tutte le varie componenti dell’immagine
vengono distribuite (si guadagna in velocità: esempio della distribuzione di compiti in un
aula). Simultaneamente si fanno molte cose diverse. Questa è la potenza dell’occhio
umano (non inteso solo come analizzatore periferico ma come tutto il meccanismo della
visione). L’occhio umano è imbattibile rispetto al più veloce dei computer. Reverse
engineering (ingegneria all’incontrario) si fonda sulla potenza dell’occhio umano. Una
parte delle info della V1 attraverso il pulvinar (nucleo talamico di connessione cortico –
corticale) vengono trasferite al lobo parietale (circonvoluzione parietale posteriore) per
l’attenzione visuo – spaziale.
RIASSUMENDO
Occhio come sistema diottrico centrale; fotocettori retinici; canali verticali e canali
orizzontali; la cellula gangliare può aumentare e ridurre la sua frequenza di scarica;
centro on – centro off (meccanismo elementare); percorso dei potenziali d’azione (CGL
e V1); da V1 sottoforma di potenziali d’azione che viaggiano a molte parti del cervello
dove le varie componenti di un’immagine vengono scomposte ed elaborate
simultaneamente con grande velocità; una parte di informazioni vanno a centri nervosi
che spiegano i riflessi alla luce e all’accomodazione; attraverso il pulvinar, le informazioni
vanno alla parietale posteriore permettendo la localizzazione degli oggetti nello spazio .
La visione è una funzione di tutto il cervello (50 aree vengono coinvolte).
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Lezione 15 (26/05/2008)
“La via acustica”
Quando parliamo di udito parliamo di onde sonore. L’onda sonora è caratterizzata da
lunghezza d’onda, da una frequenza e da una ampiezza. Frequenza e lunghezza d’onda
sono due concetti affini. Ad una lunghezza d’onda corta corrisponde una frequenza
elevata. Se usiamo il piede di un diapason, battendolo su un malleolo possiamo valutare
la sensibilità vibratoria (pallestesia) competenza del sistema lemniscale. Se prendiamo un
diapason che emette un DO, questo può essere di ampiezza elevata o di ampiezza corta
(facendo vibrare con maggiore o minor forza un diapason). Nei due casi la frequenza
d’onda è la stessa. I recettori dell’udito non sono come i fotocettori retinici (le onde
luminose attraverso un sistema diottrico centrato cadono sulla retina e stimolano coni e
bastoncelli, ma, nel caso dell’udito c’è un’intermediazione meccanico – idraulica,
perché le cellule recettrici che trasformano le onde sonore in segnali bioelettrici sono le
cellule cocleari del Corti. Ne esistono di due tipi: le cellule cocleari interne e le cellule
cocleari esterne. Le cellule cocleari interne trasformano le onde sonore in segnali elettrici.
Questi recettori sono dei trasduttori meccano – elettrici, perché sono cellule simil –
epiteliali, che somigliano alla lontana ai recettori vestibolari di accelerazione angolare,
cellule simil - epiteliali, fornite di cilia, che se deformate generano un segnale a livello di
cellula cocleare interna che è un potenziale generatore. Come fa il sistema ad attivare
questi sistemi meccanoelettrici. Le onde sonore possono stimolare le cellule cocleari
interne per via aerea e per via ossea (esempio del telefono che si sente sia sull’orecchio
sia appoggiandolo sulla regione mastoidea). Le onde sonore, attraversano il dotto
cocleare e incontrano al fondo del dotto la membrana timpanica, che vibra, la
membrana timpanica trasmette la sua vibrazione alla membrana che chiude la finestra
ovale, attraverso martello, incudine e staffa. La vibrazione della membrana timpanica
può essere modulata, non è una struttura rigida, fissa. Qual è il meccanismo che usiamo
per far si che la membrana timpanica non scoppi? Noi detendiamo, facciamo rilassare la
membrana timpanica. Invece se si è in un ambiente sonoro basso, noi tendiamo
l’orecchio, “appizziamo” l’orecchio, cioè tendiamo la membrana timpanica in modo di
essere in grado di massimizzare la percezione. C’è già un meccanismo periferico a livello
della membrana timpanica in grado di attutire o acuire la percezione dei suoni. Le onde
sonore fanno vibrare la membrana timpanica, che si trasmettono alla membrana della
finestra ovale, tramite la catena degli ossicini. Se c’è un processo di otite media, le
articolazioni sono anchilosate, la catena è fissa e si perde questa possibilità di trasduzione
meccano - idraulica. Quando la membrana timpanica fa vibrare la membrana della
finestra ovale, questa membrana contiene un liquido, esempio del sasso lanciato nel
lago. La vibrazione della finestra ovale crea delle onde nei liquidi dell’orecchio interno
che si trasmettono fino alla coclea (lat. chiocciola), somiglia a una piramide di profilo, la si
può svolgere e viene fuori un condotto che normalmente è avvolto su sé stesso dalla
base all’apice (elicotrema). Le onde lunghe (in ampiezza) arrivano fino all’elicotrema, le
onde brevi si fermano alla base della coclea. C’è una prima distribuzione spaziale delle
onde sonore, non si fermano come onde ma come liquido. Se svolgiamo questa coclea e
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vediamo il dotto, nel dotto individuiamo tre comparti: la rampa vestibolare, la rampa
timpanica e la rampa media; la rampa media contiene le cellule cocleari. Queste onde
(di liquido) si trasmettono alle tre rampe e si crea una condizione di squilibrio tra le due
rampe: vestibolare e timpanica. Ciò deforma la membrana su cui poggiano le cellule
cocleari, la quale sussulta verso l’alto, queste cilia vanno a conficcarsi contro la
membrana tectoria. Qui inizia il fatto meccanico perché le cilia, confliccandosi contro la
membrana tectoria, si deformano e, deformandosi, attivano delle conduttanze ioniche,
per cui, deformandosi, c’è un passaggio di ioni, normalmente le cellule cocleari
interne,come quelle di tutto l’organismo, sono polarizzate a riposo, siccome le cilia delle
cellule cocleari interne pescano nei liquidi della rampa media, e questi liquidi
contengono molto potassio, succede che queste cellule sono normalmente
iperpolarizzate e se registriamo con degli elettrodi tra le fibre del nervo acustico
registriamo dei segnali definiti potenziale microfonico. La trasduzione meccano - elettrica
si traduce in una modulazione di questo potenziale microfonico. Come avviene tutto
questo? Le cellule cocleari interne cambiano la loro polarizzazione, avendo un fenomeno
senza soglia, graduato in ampiezza, cioè un potenziale di recettore, o generatore di
potenziale d’azione. In maniera simile alle cellule vestibolare di accelerazione lineare ed
angolare; come il potenziale generatore fa nascere il potenziale d’azione?. Alla base
delle cellule cocleari interne sono visibili delle vescicole contenenti acido glutammico e
neuromodulatori (il gene collegato alla calcitonina). Il potenziale generatore che si
evidenzia nella cellula cocleare fa liberare glutammato che si lega ai recettori sulle
terminazioni nervose alla base delle cellule cocleari interne, le quali fanno capo a neuroni
bipolari localizzati nel ganglio acustico del Corti. Qui ci sono i corpi cellulari di neuroni
gangliari con due terminazioni (centrale che lungo il nervo acustico va al tronco
dell’encefalo e periferica che in senso lato è dendritica, ma non è dendrite, è come se lo
fosse: raccoglie i segnali elettrici generati a livello delle cellule ciliate interne del Corti
attraverso la liberazione di glutammato, il legame coi recettori del glutammato etc.
Come vengono codificate le onde sonore ? Attraverso un meccanismo spazio –
temporale: se un diapason a un DO crea onde che si fermano all’apice della coclea, e
un diapason che genera un SI genera onde che si fermano alla base della coclea Onde
brevi si fermano alla base, onde lunghe arrivano fino all’apice della coclea con tutte le
tipologie intermedie. La membrana basilare che sta nel dotto cocleare non si eccita
ugualmente per tutte le lunghezza d’onda, ma si eccita massimamente in un ambito
ristretto di lunghezze d’onda. Le onde brevi eccitano massimamente la membrana
basilare che sta alla base della coclea mentre le onde lunghe eccitano massimamente la
membrana basilare all’apice della coclea. Se vengono eccitati punti diversi della coclea
si ecciteranno cellule cocleari che stanno a livelli diversi di questa coclea. I segnali
generati dalle cellule cocleari interne vanno al ganglio del Corti ove c’è la mappa
cocleotopica (punti diversi della coclea eccitano massimamente certi neuroni bipolari
gangliari). La lunghezza o frequenza d’onda ha un codice spaziale che, eccitando punti
diversi della coclea, eccita cellule gangliari differenti. La lunghezza d’onda è codificata in
questa maniera. Come è codificata L’ampiezza. I punti della coclea eccitati
massimamente sono gli stessi. Che cosa cambia ? Cambia la frequenza di scarica che
lungo le terminazioni periferiche delle cellule gangliari del Corti arrivano fino al ganglio poi
lungo il nervo acustico al tronco dell’encefalo. Quindi la codifica è spazio – temporale. Se
stimoliamo un diapason, e lo stimoliamo di fronte, da un lato o dall’altro, eccitiamo
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entrambe le membrane timpaniche: significa che l’audizione e biauricolare. Se una
sorgente sonora è posizionata alla destra entrambi i canali saranno stimolati, ma ci sarà
una sfasatura arrivano prima le onde sonore di destra; il sistema nervoso ha dei
meccanismi per localizzare la sorgente sonora. Come fa il SN? Ci sono dei neuroni che
misurano la latenza, la differenza tra i due segnali che vengono dai lati, ci sono poi dei
riflessi che inducono ad esempio il movimento del capo. Sulla membrana basilare ci sono
cellule cocleari di due tipi: interne ed esterne. Se le cellule cocleari interne hanno funzioni
di trasduttori meccano- elettrici, le cellule cocleari esterne hanno funzione modulatoria,
possono attutire la trasduzione meccano – elettrica o la possono massimizzare, le cocleari
esterne, ci permettono di disinteressarci di quello che sentiamo. Entrambe poggiano sulla
membrana basilare e sono sovrastate dalla membrana timpanica. Se accorciamo le
cocleari esterne aumentiamo il contatto della membrana timpanica con le cellule
cocleari interne. Se allungo le cellule cocleari esterne, riduco la probabilità delle
membrana tectoria stimoli le cilia. L’accorciamento delle cellule cocleari esterne è
permesso dalla loro depolarizzazione, l’allungamento dalla iperpolarizzazione delle
cocleari esterne. Se il segnale elettrico è depolarizzazione/iperpolarizzazione, chi fa
depolarizzare ed iperpolarizzare le cellule cocleari esterne?. Sono dei segnali nervosi
venienti da fibre nervose di varia origine, nelle cellule cocleari esterne ci sono delle
proteine fibrose che accorciandosi con la depolarizzazione permettono di attutire la
percezione dei suoni, mentre l’allungamento di queste stesse proteine ha l’effetto
opposto. Sono le prestine, classe di proteine fibrose. Le prestine, attraverso la
depolarizzazione e l’iperpolarizzazione, permettono di modulare la lunghezza delle cellule
cocleari esterne, e quindi di modulare la trasduzione meccano - elettrica che avviene
attraverso le cellule cocleari interne.
Quale strada fanno i segnali per arrivare ai centri nervosi ?. Ricapitolando le
caratteristiche principali delle onde sonore sono lunghezza d’onda ed ampiezza,
entrambe hanno diversi sinonimi. L’onda sonora fa vibrare la membrana timpanica prima,
la membrana della finestra ovale dopo, attraverso la catena degli ossicini, la vibrazione
della membrana della finestra ovale genera onde nei liquidi dell’orecchio interno,
siccome i liquidi sono incompressibili, questa pressione nei liquidi viene scaricata a livello
della finestra rotonda, queste onde che si generano si trasmettono alle rampe vestibolare
e timpaniche della coclea e si distribuiscono in maniera asimmetrica per cui si crea uno
squilibrio di pressione dinamica tra queste due rampe il che porta alla deformazione della
membrana basilare che continuamente sussulta, siccome su essa poggiano sia le cellule
cocleari interne ed esterne; le cilia delle cellule cocleari interne vanno ad urtare nelle
maglie del tessuto di cui è composta la membrana tettoria; le cellule cocleari interne
sono recettrici ed iperpolarizzate a riposo; c’è molto potassio all’esterno, il fatto
meccanico, di deformazione delle cilia delle cocleari interne modula la iperpolarizzazione
delle cellule cocleari interne, a riposo se noi registriamo con un apparecchio acustico,
registriamo un rumore di fondo (potenziale microfonico). La modulazione del potenziale
microfonico, con meccanismo calcio - dipendente, fa liberare glutammato dalle
vescicole che stanno alla base delle cocleari interne. Il glutammato con alcuni
neuropeptidi fa generare un segnale dotato di soglia, non graduato in ampiezza
(potenziale d’azione): sulla membrana delle terminazioni nervose alla base delle cocleari
interne. Queste terminazione nervose raccolgono i potenziali, che viaggiano verso il
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ganglio del Corti percorrono il nervo acustico e vanno ai nuclei cocleari omolaterali nel
tronco dell’encefalo. In un soggetto integro, le onde colpiscono entrambe le membrane
e entrambi i canali, quando si giunge ai neuroni dei nuclei cocleari già c’è uno scambio
di informazioni tra i neuroni cocleari c’è questa capacità di misurare il tempo per
localizzare la fonte, da qui i segnali vanno in varie direzioni: essenzialmente vanno al
corpo genicolato mediale (con struttura a strati). Qui c’è la mappa cocleotopica, la
mappa delle lunghezze d’onda. Il CGM proietta al lobo temporale (circonvoluzione
temporale superiore). Che cosa c’è in questa circonvoluzione ? La mappa cocleotopica,
viene rappresentata tutta la coclea, se svolgiamo la membrana basilare (più spessa alla
base, è più sottile all’elicotrema). Questa membrana basilare che risponde
massimamente a certe lunghezze d’onda è rappresentata nella circonvoluzione
temporale superiore. Immaginate che in un macaco avete sistemato una serie di
elettrodi, ove generando delle note pure, possiamo verificare i potenziali evocati uditivi in
un certo punto della mappa, poi vibrando i vari diapason, con lunghezze d’onda
progressive (da lunghe a brevi), si eccitano punti diversi della circonvoluzione. Cosa
succede quando eccito lo stesso diapason con un’intensità diversa (lo stesso DO a
diversa intensità)? E’ sempre lo stesso punto della mappa cocleotopica, della membrana
basilare, sono gli stessi neuroni del ganglio del Corti, gli stessi neuroni dei nuclei cocleari
che si eccitano massimamente fino ai relais talamici e alla mappa cocleotopica. Non
cambiano i punti della mappa che rispondono di più. Usando diverse intensità i punti
eccitati sono sempre gli stessi ma cambia (a livello della coclea cambia la frequenza di
scarica, come cambia a tutti i livelli fino alla circonvoluzione temporale superiore), in
circonvoluzione temporale superiore i potenziali evocati uditivi sono sempre lì ma hanno
un’ampiezza diversa. Nella circonvoluzione temporale superiore abbiamo la mappa della
coclea (cocleotopica, delle lunghezze d’onda, dei toni). Lunghezze d’onda e frequenze
vengono codificate con meccanismo spazio temporale. Siccome abbiamo la audizione
biauricolare, come fanno le due cortecce a comunicare tra di loro ? Attraverso le
connessioni callosali. Possiamo essere attenti, poco attenti, iperattenti, il meccanismo che
ci permette di ascoltare è sempre lo stesso, ma come avviene la modulazione, attraverso
il sistema attentivo posteriore, che si basa su una serie di aree corticale, esterne (sempre
nel lobo temporale), utilizzano la S.R.A., utilizzano i gruppi di neuroni noti che stanno alla
base del cervello. Anche nel caso dell’udito ci sono nuclei talamici di connessione cortico
– corticali (il pulvinar nel caso della visione), tuttavia meno conosciuti del pulvinar.
Ascoltare una musica, una conversazione può essere rilevato anche da un dispositivo
meccanico, ma cosa da significato a quello che ascoltiamo, una musica può ricordare
cose spiacevoli e piacevoli, l’orecchio tiene conto non solo delle parole delle note, ma
del contesto, della componente emotiva. Di questo si occupa il sistema limbico (striato
ventrale, accumbens, e aree corticali tipo, corteccia rinale, peririnale, cingolata etc.).
Nella percezione sensitivo – sensoriale bisogna tener presente questa regola: il cervello
umano va al di là: non legge solo le note, le parole, mette il contesto, dà una valenza. La
percezione delle onde sonore, nell’uomo ha anche significato importante: nella
comprensione delle parole: in collegamento con la temporale superiore c’è l’area di
Wernicke la cui lesione determina l’afasia sensoriale (incapacità di comprendere il
significato delle parole. In persone con queste area lesa, il soggetto è in grado di parlare,
ma non capisce. Questa è una struttura pari, come quella nel lobo frontale (area del
Broca); ci sono dei nodi importanti in una rete di comportamenti che rappresenta l base
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neurale nel linguaggio. Questo è detto linguaggio secondario. Il linguaggio primario è
quello condiviso anche con i primati non umani. Gli umani sono in grado di usare il
linguaggio secondario. (Se potessimo vedere il cervello mentre uno parla, non si attivano
solo Wernicke e Broca, contemporaneamente si accendono quelle zone motorie che
permettono di modulare la corrente d’aria che sale dai polmoni. In 9 casi su 10 Broca e
Wernicke sono dominanti a sinistra, Broca e Wernicke anche durante il linguaggio dei
sordomuti si accendono, perché in questo modo codifichiamo i segni in parole. C’è un
isola La Gonera [Canarias], da cui partì Colombo qui ci sono rilievi verticali ove i contadini
comunicano con un fischio lungo e a bassa frequenza, si è visto che anche in questo
caso si accendono i centri di Broca e Wernicke, non ci aspetteremmo che durante un
fischio si accendano queste aree così come quando parliamo, il Broca trasforma i segnali
in parole, emettiamo il fischio ma pensiamo al comando vocale, così come sentiamo il
fischio e lo trasformiamo in comando vocale.
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Lezione 16 (28/05/2008)
“Il gusto”
I sapori fondamentali sono quattro: dolce, amaro, acido e salato, sui vostri testi c’è anche
l’umami. Come li percepiamo? Attraverso dei chemocettori in papille gustative, sulla
faccia interna delle guance; questi recettori sono del 2° tipo (1° tipo: Pacini, muscolare
intrafusale; il recettore di 2° tipo: cellule cocleari interne del Corti, c’è il trasduttore e la
fibra nervosa che raccoglie il segnale elettrico e sono due entità distinte e separate;
cellule similepiteliali vestibolari che rispondono allo stimolo di accelerazione lineare ed
accelerazione angolare; anche i chemocettori gustativi). Una cosa è il trasduttore chemo
- elettrico una cosa è la fibra nervosa che è un’entità distinta e separata. Questi
chemocettori trasformano l’energia chimica in energia bioelettrica che poi diventa
segnale, a livello del chemiocettore come sono segregate questi dolce amaro acido e
salato?. Dolce e amaro condividono un meccanismo. Acido e salato condividono un
altro meccanismo. Tra l’interno e l’esterno di questo chemocettore c’è una differenza di
potenziale, per cui i chemocettori sono polarizzati a riposo. L’acido sono H+(idrogenioni), il
salato ioni sodio. I protoni e gli ioni sodio condividono come meccanismo delle
conduttanze ioniche, nella membrana del chemocettore ci sono delle proteine che
fungono da conduttanze ioniche per H+ e sodio ioni. Quando beviamo qualcosa di
leggermente più acido, gli idrogenioni attraversano queste proteine: entrano cariche
positive che riducono la polarizzazione a riposo. L’altro meccanismo è condiviso per il
dolce (es. saccarina) e l’amaro (es. chinino), non ci sono conduttanze ioniche coinvolte,
ci sono proteine recettoriali; quando la proteina recettoriale per il dolce e l’amaro si
attiva un meccanismo che nei chemiocettori porta all’attivazione di sistemi di trasduzione
che si chiamano gusto(to)cine, per analogia con quanto succede coi recettori retinici, la
trasduzione fotoelettrica porta all’attivazione di proteine trasduzionale chiamate
transducine, qui esistono le gusto(to)cine. Per una via o per l’altra, protoni e sodio ioni,
portano all’ingresso di cariche negative e riduzione della polarizzazione di riposo
(depolarizzazione) a livello di recettore questa depolarizzazione è definita potenziale di
recettore o potenziale generatore. Nel caso del dolce e dell’amaro che coinvolge
legame della sostanza col recettore, attivazione di gustotocine, giungiamo allo stesso
risultato. Riduzione del valore del potenziale a riposo. Abbiamo un fenomeno elettrico
locale, senza soglia, che si propaga con decremento che si può sommare che si chiama
potenziale di recettore. Generatore di potenziale d’azione. Se questi chemocettori stanno
nelle papille gustative, come il potenziale di recettore, diventa potenziale d’azione? In
microscopia elettronica, alla base dei chemocettori si vedono delle vescicole contenenti
il glutammato, ci sono anche delle vescicole opache in M.E. che contengono
neuromodulatori, il peptide collegato (al gene) della calcitonina. Già nelle cellule
cocleari interne del Corti e dei recettori vestibolari abbiamo incontrato il glutammato. Il
potenziale di recettore se raggiunge i 15 mV, con meccanismo calcio - dipendente fa
liberare glutammato che si lega anche ai recettori per il glutammato che stanno sulle
fibre nervose che sono in contatto con i chemiocettori. Questo fa generare il potenziale
d’azione. Tra le altre caratteristiche si propaga senza decremento, fino al NTS come lo
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registriamo in partenza così alla fine: 3 cavi conducono questi segnali (glosso - faringeo,
faciale e vago). Via cavo arrivano al NTS. C’è un problema non risolto: ci sono recettori
specifici per dolce, amaro e salato o tutti sono in grado di rispondere a questi 4 sapori
fondamentali ? Problema ancora controverso. I segnali elettrici non si fermano al NTS
vanno verso l’alto: alcuni al talamo, altri bypassano il talamo. Quelli che non si fermano al
talamo vanno all’insula (allocorteccia). L’insula è un nodo, un crocicchio di informazioni
che vengono da diverse parti, intanto c’è un dominio gustativo insieme a un dominio
olfattivo, lì convergono anche informazioni di altro tipo. Se noi registriamo l’attività
elettrica dall’insula (struttura pari), mentre facciamo cadere diverse soluzioni di diverso
sapore sulla lingua, e poniamo elettrodi nella circonvoluzione post – rolandica (parietale
ascendente) dove c’è la mappa somatotopica, i potenziali elettrici evocati dove li
rileviamo? Nella parietale ascendente c’è anche una porzione di questa corteccia che
rappresenta la bocca e la lingua. Se le gocce sono alla temperatura corporea e
immaginando che le gocce effluiscano e non cadano dall’alto. Se i chemocettori
vengono esposti al dolce etc. senza pressione, senza variazione di temperatura i
potenziali elettrici evocati sono nell’insula. Le informazioni gustative scevre da variazioni di
temperatura, di tatto – pressione stanno nell’insula, tant’è vero che anche l’insula può
essere affetta da condizioni patologiche. Se entrambe le insule non funzionano il soggetto
presenta ageusia. Le informazioni gustative vengono elaborate a livello dell’insula. Cosa
c’entra la mappa somatotopica?. Una soluzione insapore la cui temperatura è diversa
dalla corporea, la lingua è in grado di dire se è calda o fredda, anche poggiando uno
spillo. Queste informazioni di vibrazione, temperatura, dolore e tatto – pressione,
attraverso il NVPM ( che raccoglie dal bacino trigeminale) che proietta al lobo parietale
alla circonvoluzione parietale ascendente. I potenziali che possiamo evocare nella
parietale ascendente sono quelli relativi a tatto – pressione non c’entrano niente col
gusto. Per fare questo lavoro c’è questo circuito non stop che va dal NTS (nucleo del
tratto solitario) al………. , altre informazioni dal NTS si interrompono al talamo nel NVPM,
alcune si fermano in nuclei limbici i quali proiettano a corteccia limbica (piriforme,
prepifirorme, cingolata, rinale, peririnale). A cosa serve il coinvolgimento della corteccia
limbica ? Queste cortecce limbiche producono una miriade di aromi. La prima funzione di
queste cortecce limbica è quella di generare una miriade di sensazioni, aromi che noi
associamo ad alcuni eventi, ciò accade anche per l’udito ad esempio. Il NTS manda info
non – stop alle insule, al talamo: NVPM e nuclei limbici e manda anche informazioni “en
passant” a strutture implicate nel sistema del piacere: strutture corticali e sottocorticali
(nuclei dopaminergici dell’ATV che operano di concerto con strutture posteriori, nuclei a
serotonina e a noradrenalina); nel gusto è implicato anche il gusto del piacere. Se noi
assaggiamo una bevanda già bevuta prima, noi evochiamo il ricordo di qualcosa. A
livello limbico si ha questo mescolamento di informazioni specifiche, cognitive, con è
gradevole, non lo è. Se uno ricorda che una bevanda è stata seguita da una diarrea
prolungata o da un mal di pancia, la commistione di queste informazioni specifiche
cognitive con fatti aspecifici avviene a livello limbico. Il gusto è un ottimo esempio per
dire quello che ho detto. Anche gli animali imparano ad associare una sostanza amara
con le conseguenze negative di quello che segue. Se succede qualcosa se lo ricorda per
tutta la vita, se noi anestetizziamo quell’animale e facciamo cadere sulla lingua una
goccia di quella soluzione, senza la corteccia cerebrale, ma con strutture sottocorticali
funzionanti, la frequenza cardiaca accelera, ha delle risposte neurovegetative che
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anche sotto anestesia, l’animale ricorda che quella è una cosa che fa male. Nel caso
dell’olfatto esiste il codice spazio – temporale, la cosa interessante è che noi possediamo
600 geni per varie sostanze odorose, sembra un fatto aneddotico ma significa che noi
siamo predisposti alla nascita per rivelare e rispondere ad almeno 600 sostanze odorose
[Linda B. Buck insieme a Richard Axel, ha vinto il premio Nobel per la Medicina nel 2004,
per le sue ricerche sui recettori olfattivi e sul funzionamento del sistema olfattivo]. In
immunologia una domanda di molti anni fa era: possediamo gli anticorpi per tutti gli
antigeni presenti in natura, così come siamo attrezzati a rispondere con 600 geni a
sostanze odorose. Noi non siamo pronti al momento di costruire anticorpi contro gli
antigeni presenti in natura. Abbiamo nel nostro corredo genomico la possibilità di
conoscere 600 odori. Questo modello immunologico vale per l’olfatto e anche per il
linguaggio. Utilizzando l’imaging funzionale che in persone costrette ad acquisire più di un
linguaggio, la rapidità con cui un bambino acquisisce una o più lingue madri, alla nascita
siamo attrezzati per parlare lingue diverse, così come accade con gli anticorpi. Si
pensava che il linguaggio fosse il risultato di un puro apprendimento. Noi disponiamo alla
nascita di informazioni che ci permette di parlare lingue diverse. Questo viene modulato
dalla cultura, dall’ambiente etc. La genetica ed epigenetica si compenetrano a vari
livelli. Possediamo un corredo genetico che ci facilita e ci predispone a questo , ma nel
caso dell’immunologia, dell’olfatto e del linguaggio è qualcosa in più.
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Linda B. Buck è una neurobiologa statunitense nata a Seattle nel 1947.
Si laureò nel 1975 in microbiologia e psicologia all'University of Washington a Seattle. Nel
1980 terminò il dottorato in Immunologia all'University of Texas Southwestern Medical
Center.
Insieme a Richard Axel, ha vinto il premio Nobel per la Medicina nel 2004, per le sue
ricerche sui recettori olfattivi e sul funzionamento del sistema olfattivo.
Richard Axel (New York, 2 luglio 1946) è un medico statunitense, vincitore del Premio
Nobel per la medicina nel 2004.
Dopo aver conseguito la laurea in medicina presso la John Hopkins University School of
Medicine a Baltimora nel 1970, divenne, dapprima professore di patologia e biochimica
presso la Columbia University e, successivamente, ricercatore presso l'Howard Hughes
Medical Institute nella medesima università. È tuttora operante nello stesso istituto.
Dopo essersi distinto conseguendo numerosi riconoscimenti e premi, tra cui il New York
City Mayor's Award for Excellence in Science and Technology (1997) ed il Gairdner
Foundation International Award for Achievement in Neuroscience (2003), è stato insignito
del premio Nobel per la medicina congiunto con la biologa Linda B. Buck per le scoperte
nel campo dei recettori olfattivi e del funzionamento del sistema olfattivo. Studiando la
ricezione olfattiva nei mammiferi e nella Drosophila melanogaster (il comune moscerino
della frutta), Axel ha scoperto una incredibile somiglianza tra specie che porta a credere
che i principi basilari della discriminazione degli odori si siano conservati per 500 milioni di
anni.
Bibliografia [modifica]
Buck Linda e Richard Axel, 1991, "A Novel Multigene Family May Encode Odorant
Receptors: A Molecular Basis for Odor Recognition." Cell 65:175–183.
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