MINISTERO DEL LAVORO, DELLA SALUTE E DELLE POLITICHE
SOCIALI
CONSULTA MALATTIE NEUROMUSCOLARI
GRUPPO MONOTEMATICO RICERCA
Allegato 2b - Utilizzo di sistemi di monitoraggio per la futilità nei clinical trial.
L’approvazione all’uso di nuovi farmaci, l’estensione delle indicazioni di molecole già esistenti a
nuove patologie, o l’introduzione di strategie terapeutiche alternative nell’ambito della pratica
clinica hanno il proprio strumento di valutazione nei trial clinici che, opportunamente randomizzati
ed effettuati in cieco, soli riescono a produrre l’evidenza scientifica del vantaggio legato all’impiego
di un farmaco sperimentale, espresso in termini di beneficio per il paziente. Il clinical trial è
regolato da numerose norme di carattere scientifico. In particolare, è essenziale che nel protocollo di
ricerca vengano esplicitate le motivazioni cliniche ed il razionale scientifico secondo cui il nuovo
farmaco viene proposto, gli endpont che si intendono utilizzare come misura dell’efficacia del
trattamento, la minima differenza clinicamente significativa giudicata accettabile perchè il farmaco
sperimentale risulti migliore dello standard (o del placebo) e, conseguentemente, il numero di
pazienti da arruolare per dimostrare l’esistenza effettiva di tale differenza. Queste premesse aprono
la strada a due diversi tipi di riflessione. In primo luogo, il numero di pazienti da ammettere allo
studio quando si parli di malattie i cui meccanismi fisiopatologici non sono ancora del tutto chiari o
di farmaci i cui effetti nei confronti della malattia non siano ben definiti, è necessario tutelare i
pazienti dal rischio di terapie inutili ed evitare sprechi di risorse, in termini di tempo ed economici,
qualora il farmaco sperimentale si rivelasse inefficace. Per questo motivo occorre munirsi di
strumenti di monitoraggio adatti a rilevare quanto prima eventuali trend a sfavore del farmaco
sperimentale. In secondo luogo, e in linea con il primo punto, è importante l’individuazione di
endpoint non soltanto sufficientemente sensibili nel rilevare cambiamenti nello stato di salute dei
pazienti, ma funzionali ai sistemi di monitoraggio menzionati precedentemente, ovvero la cui
realizzazione è immaginabile in tempi relativamente brevi (non superiore ai 6 mesi di follow-up).
Per quanto riguarda l’individuazione di sistemi di controllo che permettano di valutare
dinamicamente, ovvero alla luce dei risultati mano a mano collezionati, l’opportunità di proseguire
nella raccolta dati, possono essere considerati i cosiddetti disegni sequenziali classici, pensati da
Pocock nel 1977 e da O’Brien e Fleming nel 1987 e successivamente modificati. In tali disegni si
stabiliscono criteri e regole decisionali che possono motivare la chiusura precoce di un trial a causa
di comprovata efficacia del farmaco sperimentale (caso in cui la differenza realmente osservata tra i
due trattamenti si riveli superiore a quella attesa) o di evidente inutilità dello stesso (quando non vi
sia alcuna differenza osservata o addirittura la nuova molecola apportasse meno beneficio dello
standard o del placebo). I disegni sequenziali presuppongono un monitoraggio continuo del
raggiungimento dell’endpoint modificando la soglia della significatività statistica mediante funzioni
di “error spending”, ovvero funzioni che diminuendo l’errore di I tipo accettabile ed aumentando la
potenza richiesta, rendono le analisi abbastanza conservative (volte cioè a minimizzare il riscontro
casuale di una differenza a seguito di valutazioni ripetute). Questa metodologia consentirebbe però
l’interruzione precoce della sperimentazione solo in presenza di grandi differenze tra i bracci
terapeutici. Purtroppo, nella realtà della ricerca clinica le situazioni più frequenti sono quelle
intermedie in cui mancano evidenze forti tali da giustificare l’interruzione del trial. In tali casi,
esistono metodologie rivolte esclusivamente al monitoraggio della futilità (ovvero della inutilità di
un trattamento), note sotto il nome di “Stochastic Curtailment Tests”. Se i disegni sequenziali sono
basati sulla nozione di error spending, questi ultimi invece confrontano i risultati osservati
direttamente con l’outcome atteso a completamento del trial. Ovvero, la decisione di proseguire o
meno l’arruolamento è presa ad ogni analisi intermedia presupponendo che i dati raccolti fino a quel
momento verranno confermati a conclusione dello studio. Mentre i disegni sequenziali si
focalizzano sui dati raccolti, gli Stochastic Curtailment Tests si avvalgono della cosiddetta inferenza
predittiva. Non implicando funzioni di error spendig, questi tipi di test possono virtualmente essere
utilizzati per ogni paziente che termina il trial. Due metodi noti in letteratura per l’implementazione
di questi tipi di test sono il Conditional Power, sviluppato da Lan Simon e Halperin nel 1982 e
basato sul tradizionale approccio frequentista, e il Predictive Power, introdotto da Pepe e Anderson
nel 1992 e poi rivisto da Betensky nel 1997, che implica l’uso di statistiche bayesiane.
Potrebbe quindi essere interessante approfondire l’utilizzo di tali metodi di monitoraggio per lo
screening di quelle molecole che, superata la fase II, debbano ancora dimostrare la loro efficacia in
fase II.
Con il contributo di Ettore Beghi e Flavia Mattana
Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano
