Criteri di allocazione dei graft
per i pazienti HCV-positivi:
il MELD è sufficiente?
RIASSUNTO
La malattia HCV-correlata ha come suoi caratteri distintivi la pressoché universale infezione del graft trapiantato da parte del virus HCV e la progressione fibrotica della recidiva HCV-correlata post-trapianto, significativamente influenzata dall’età del donatore e dalle caratteristiche di marginalità del graft. Le modalità per
ottenere il massimo risultato dal trapianto epatico per epatopatia HCV-correlata
possono essere: 1) non allocare organi troppo anziani o fortemente steatosici a
riceventi HCV- positivi, senza seguire quindi il solo criterio di gravità del ricevente (MELD) nell’assegnazione degli organi, ma piuttosto privilegiando il matching
donatore-ricevente; 2) promuovere la sperimentazione di nuovi protocolli di terapia anti-virale pre-trapianto epatico, seguendo l’esempio dato dall’infezione
HBV, in modo da ridurre l’incidenza e la gravità dell’infezione del graft da parte
del virus HCV. Riteniamo che il MELD abbia notevole importanza per stabilire la
gravità delle condizioni cliniche e per definire una soglia al di sotto della quale
l’immissione in lista di attesa è controproducente per il paziente stesso. Considerata, però, la percentuale di organi marginali per età o steatosi ed il fatto che i
pazienti HCV-positivi costituiscono ormai il 50% dei riceventi, riteniamo che un
sistema di allocazione basato esclusivamente sulla gravità delle condizioni cliniche sia inevitabilmente destinato a risultati peggiori rispetto a schemi decisionali
più flessibili, che permettano di ottimizzare il match donatore-ricevente.
Parole chiave
Trapianto di fegato, MELD, HCV, cirrosi, criteri di allocazione, terapie antivirali.
Graft allocation for HCV-positive recipients:
is MELD enough?
SUMMARY
The features peculiar to HCV-related disease are infection of the graft by the virus and
progression of fibrosis of recurrent disease after liver transplantation (LT), which is in
turn affected by the donor age and graft marginality. Thus, the strategies to achieve
optimal results in LT for HCV-related disease may consist of: 1) avoiding allocation of
elderly or steatotic grafts to HCV-positive recipients by granting priority to the donorrecipient matching rather than simple adherence to the model for end-stage liver disease
(MELD) used to score the severity of the recipient; 2) promoting investigation of new
protocols of antiviral therapy and their application before LT, as in the setting of HBV
infection, in order to reduce the incidence and the aggressiveness of recurrent HCV
disease. Based on our experience, we believe that the MELD scoring system is crucial to
more objective definition of the clinical conditions of LT candidates and should be used
as a threshold for patient waitlisting. On the other hand, due to the current number of
marginal grafts either for age or steatosis, and based on the fact that about 50% of LT
recipients are HCV-positive, we are convinced that a graft allocation system based simply
on the severity of patients’ clinical conditions may yield worse results vs. a more flexible
algorithm granting priority to the donor-recipient matching and accounting for all the
variables correlated to the outcome of LT.
Key words
Liver transplantation, MELD, HCV, cirrhosis, allocation criteria, antiviral treatment.
193
4/2006
Mauro Salizzoni
Renato Romagnoli
Alessandro Franchello
Francesco Lupo
Centro Trapianto di Fegato,
Azienda Ospedaliera
S. Giovanni Battista, Torino
Criteri di allocazione
dei graft per i pazienti
HCV-positivi: il MELD
è sufficiente?
l
M. Salizzoni et al.
Trapianti 2006; X: 193-200
Introduzione
Il sistema MELD (model for end-stage liver disease) è ormai stato ampiamente validato come accurato predittore di mortalità dei pazienti in
lista di attesa di trapianto di fegato (liver transplantation, LT)1-3, anche se alcuni autori hanno evidenziato che quando questo score viene considerato in relazione all’outcome post-trapianto la sua accuratezza si riduce decisamente4,5. Merion ha recentemente dimostrato
che in pazienti con MELD eccessivamente basso (inferiore a 15) il
LT determina un maggiore rischio di morte ad un anno rispetto alla
malattia di base6, sottolineando, in tal modo, che l’aspetto importante che deriva dalla considerazione del MELD è soprattutto quello di
evitare di inserire in lista, e quindi trapiantare, pazienti in condizioni cliniche non eccessivamente compromesse.
Il MELD deve essere pertanto considerato un ottimo indicatore di
emergency, ossia di necessità di LT per pazienti con insufficienza epatica terminale, siano essi HCV-positivi o HCV-negativi. Se si focalizza, poi, l’attenzione sui riceventi HCV-positivi, Onaca ha evidenziato come l’outcome di questi pazienti trapiantati con MELD superiore a 25 sia significativamente peggiore di quello dei pazienti con
MELD inferiore a 257. Trapiantare pazienti HCV-positivi con MELD
più elevato comporta, quindi, una riduzione della mortalità in lista,
ma determina al tempo stesso un peggioramento dei risultati posttrapianto e un incremento dei costi ospedalieri. L’analisi di questi
dati ha consentito allo stesso autore di evincere alcune importanti
considerazioni:
l l’implementazione di un sistema di allocazione degli organi basato
esclusivamente sulla gravità del MELD è probabilmente alla base dei
cattivi risultati descritti negli ultimi anni per i pazienti HCV-positivi;
l per i pazienti HCV-positivi il MELD dovrebbe essere corretto mediante un fattore di conversione, così come attualmente accade per i
pazienti in lista di attesa portatori di epatocarcinoma (hepatocellular
carcinoma, HCC);
l i pazienti HCV-positivi in attesa di trapianto con MELD superiore a
25 potrebbero essere sospesi dalla lista attiva per eccessiva gravità.
Per quanto riguarda invece gli indicatori di outcome del LT, in questi
anni si sono delineati vari fattori che influenzano peculiarmente la
sopravvivenza post-trapianto dei pazienti HCV-positivi. Tali fattori
sono legati non solo allo stato del candidato prima del trapianto
(esemplificato dal MELD), ma anche – e soprattutto – alle caratteristiche del donatore (età) e del graft (steatosi) e alle modalità di esecuzione del trapianto stesso (tempo di ischemia totale e calda). Nella nostra esperienza8,9 la steatosi macrovescicolare >15% e l’età del
donatore >65 anni rappresentano il cut-off che identifica il graft
marginale, ma soprattutto l’associazione di tali fattori di rischio determina un ulteriore peggioramento dell’outcome, in particolar
modo nel caso di riceventi HCV-positivi e/o in condizioni cliniche
194
Criteri di allocazione
dei graft per i pazienti
HCV-positivi: il MELD
è sufficiente?
fortemente compromesse. Anche Briceno ha descritto un’esperienza analoga relativa all’assegnazione dei fegati steatosici, evidenziando come la sopravvivenza del paziente e del graft si riducevano al
crescere del MELD, e sottolineando come i pazienti con MELD superiore a 30 erano fortemente penalizzati dall’utilizzo di organi steatosici10. È solo quindi da un corretto equilibrio tra emergency ed outcome che emerge una vera utility, cioè l’ottimizzazione dell’utilizzo
di una risorsa limitata quale è il pool degli organi per LT.
l
L’algoritmo di allocazione
Questo tipo di approccio è di cruciale importanza quando si parla di
pazienti HCV- positivi, dato che la malattia HCV-correlata ha a
tutt’oggi come suoi caratteri distintivi:
l la pressoché universale infezione del graft trapiantato da parte del
virus HCV;
l la progressione fibrotica della malattia epatica recidiva HCV-correlata post-trapianto epatico, significativamente influenzata dall’età del
donatore e dalle caratteristiche di marginalità del graft.
Ne discende che le modalità per ottenere la massima utility dal LT per
epatopatia HCV-correlata possono essere:
l non allocare organi troppo anziani o fortemente steatosici a riceventi HCV- positivi, senza seguire quindi il solo criterio di gravità del ricevente (MELD) nell’assegnazione degli organi, ma piuttosto privilegiando il matching donatore-ricevente;
l promuovere la sperimentazione di nuovi protocolli di terapia antivirale pre-trapianto, seguendo l’esempio dato dall’infezione HBV, in
modo da ridurre l’incidenza e la gravità dell’infezione del graft da
parte del virus HCV.
Per quanto riguarda la prima modalità, questa rientra nel più vasto ambito dei criteri di allocazione dei graft epatici oggi disponibili. Una
flow chart comprensiva di tutte le variabili che bisogna tenere in
considerazione quando si assegna un organo è necessariamente
complessa. Qui di seguito sono esposte schematicamente le lineeguida in uso nel nostro Centro.
Il nostro attuale atteggiamento prevede modalità di assegnazione che
variano a seconda del tipo di organo disponibile (ottimale o marginale). In caso di disponibilità di organo ottimale (figura 1), l’allocazione viene effettuata considerando nell’ordine la compatibilità di
gruppo, l’età e le dimensioni del donatore, e le condizioni cliniche
del ricevente; in tal caso la priorità viene assegnata al paziente con
MELD più elevato; a parità di condizioni cliniche viene considerata
la data di inserimento in lista. Viene inoltre considerata la possibilità
che problemi organizzativi intercorrenti (difficoltà al reperimento
di sangue, difficoltà nel reperimento di posti letto in rianimazione
determinata dalla necessità di effettuare diversi trapianti nello stesso
195
M. Salizzoni et al.
Trapianti 2006; X: 193-200
Criteri di allocazione
dei graft per i pazienti
HCV-positivi: il MELD
è sufficiente?
M. Salizzoni et al.
Trapianti 2006; X: 193-200
A parità delle altre variabili
Gruppo sanguigno compatibile
Età donatore sovrapponibile
A parità delle altre variabili
Dimensioni adeguate
Condizioni cliniche
del ricevente
(MELD elevato)
A parità delle altre variabili
Epatite
fulminante
Disponibilità d’organo ottimale
Data inserimento in lista
Problemi organizzativi:
- reperimento sangue
- disponibilità posti letto Rianimazione
- più trapianti nello stesso giorno, ecc.
giorno) possano diventare prioritari nella scala decisionale rispetto
alla gravità delle condizioni cliniche del ricevente.
In caso di disponibilità di organo marginale, vanno distinte a nostro
giudizio la marginalità per steatosi o età avanzata del donatore rispetto a quella derivante da patologie associate (quali PSA elevato,
infezioni, gammopatia monoclonale) o da positività sierologiche
(positività HCV o HBV) del donatore. Un fegato steatosico, considerato il gruppo compatibile e le dimensioni adeguate, dovrebbe essere assegnato a riceventi con MELD intermedio (15÷25) o con HCC
in progressione, e possibilmente HCV-negativi. Anche un fegato da
donatore di età avanzata, considerato il gruppo compatibile, le dimensioni e l’età adeguata del ricevente, andrebbe assegnato a pazienti in condizioni cliniche non eccessivamente compromesse
(MELD 15÷25) e possibilmente HCV-negativi (figura 2).
In caso di organi considerati marginali per patologie associate del donatore, quali per esempio PSA elevato, infezioni, gammopatia monoclonale, dopo la considerazione del gruppo sanguigno e delle dimensioni adeguate, diventa prioritaria la considerazione della gra-
196
Figura 1. Algoritmo assegnazione d’organo di qualità ottimale.
Criteri di allocazione
dei graft per i pazienti
HCV-positivi: il MELD
è sufficiente?
vità delle condizioni cliniche del ricevente o la presenza di HCC in
rapida progressione (figura 3).
In caso di positività sierologica del donatore (HCV od HBV positività),
dopo la considerazione del gruppo sanguigno compatibile viene valutata la patologia di base del ricevente (HCV-positività e genotipo 1
in caso di donatore HCV-positivo; HBV-positività in caso di donatore
positivo per anticorpi anti-core o positivo per antigene HBs). Per la
scelta del ricevente HBV-positivo viene data priorità al MELD elevato
e/o all’evidenza di HCC in rapida progressione; i riceventi HCV-positivi vengono invece selezionati sulla base di condizioni cliniche
non eccessivamente compromesse (MELD intermedio) e/o dell’evidenza di HCC in rapida evoluzione (figura 3). Data la dimostrazione
della possibilità di switch al genotipo del donatore nel post-trapianto, e non potendo conoscere prima dell’accoppiamento il genotipo
del donatore, sarebbe preferibile in linea teorica far ricadere la scelta su riceventi con genotipo 1, che è stato ampiamente dimostrato
essere quello più sfavorevole. In tal caso infatti si potrebbe rendere
possibile un eventuale switch da genotipo 1 a genotipo 2 (più favore-
M. Salizzoni et al.
Trapianti 2006; X: 193-200
Figura 2. Algoritmo assegnazione d’organo marginale.
Steatosi
Età avanzata
Gruppo compatibile
Gruppo compatibile
Dimensioni adeguate
Dimensioni adeguate
Condizioni cliniche del ricevente:
- MELD intermedio
- HCC in progressione
Età ricevente adeguata
A parità delle altre variabili
A parità delle altre variabili
Disponibilità d’organo marginale
Patologia di base ricevente.
Possibilmente no HCV
Data inserimento in lista
Condizioni cliniche del ricevente:
- MELD intermedio
- HCC in progressione
Patologia di base ricevente.
Possibilmente no HCV
Data inserimento in lista
197
Criteri di allocazione
dei graft per i pazienti
HCV-positivi: il MELD
è sufficiente?
vole)11; se la scelta cadesse invece su un ricevente con genotipo 2, si
potrebbe determinare lo switch al genotipo 1, con minore possibilità
di risposta alla terapia in caso di recidiva epatitica post-trapianto.
In sintesi, in base alla nostra esperienza, riteniamo che il MELD abbia
notevole importanza per stabilire obiettivamente la gravità delle
condizioni cliniche e per definire una soglia al di sotto della quale
l’immissione in lista di attesa per trapianto di fegato è controproducente per il paziente stesso. Considerata, però, la notevole percentuale di organi marginali per età o steatosi e considerato il fatto che
i pazienti HCV-positivi costituiscono ormai il 50% della globalità dei
riceventi, riteniamo che un sistema di allocazione degli organi basato esclusivamente sulla gravità delle condizioni cliniche sia inevitabilmente destinato a risultati peggiori rispetto a schemi decisionali
più flessibili che permettano di ottimizzare il match donatore-ricevente grazie alla considerazione anche di altre variabili significativamente correlate all’outcome del trapianto.
M. Salizzoni et al.
Trapianti 2006; X: 193-200
Figura 3. Algoritmo assegnazione d’organo marginale.
Disponibilità d’organo marginale
Positività sierologica
del donatore
Patologie associate del donatore
(PSA elevato, gammopatia monoclonale,
infezioni)
Gruppo compatibile
Gruppo compatibile
Patologia di base ricevente:
- HCV con HCV (possibilmente genotipo 1)
- HBV con HBV
A parità delle altre variabili
A parità delle altre variabili
Dimensioni adeguate
Condizioni cliniche del ricevente:
- MELD elevato
- HCC in rapida progressione
Età ricevente sovrapponibile
Dimensioni adeguate
Condizioni cliniche ricevente:
- MELD elevato se HBV
- MELD intermedio se HCV
Data inserimento in lista
Data inserimento in lista
198
Criteri di allocazione
dei graft per i pazienti
HCV-positivi: il MELD
è sufficiente?
l
Le strategie per il miglioramento dei risultati
Per quanto riguarda, invece, le strategie volte a ridurre l’incidenza e la
gravità dell’infezione dell’organo trapiantato, la malattia HCV-correlata si è dimostrata sinora estremamente ribelle ai tentativi fatti con
terapie antivirali pre-trapianto, sia in termini di tolleranza da parte
del paziente sia in termini di efficacia. Infatti, con i farmaci attualmente disponibili (interferone e ribavirina), solo poco più della
metà dei pazienti in lista d’attesa per LT è candidabile ad un trattamento teso ad ottenere l’eradicazione del virus e la prevenzione della recidiva di malattia post-trapianto. Le più frequenti cause di esclusione dalla terapia antivirale nei pazienti con epatopatia avanzata
sono: severa piastrinopenia e/o leucopenia e/o anemia, encefalopatia epatica ricorrente, insufficienza renale. Un deterioramento della
funzione epatica con possibilità di grave scompenso e l’occorrenza
di infezioni batteriche sono le complicazioni più minacciose riportate durante trattamento in pazienti cirrotici in lista d’attesa per LT.
Solo pochi studi12,13 hanno analizzato l’efficacia della terapia antivirale in pazienti HCV-positivi in attesa di trapianto. Con gli attuali farmaci, l’eradicazione del virus è stata ottenuta in non più di un terzo
dei pazienti trattati, con una risposta virologica sostenuta post-trapianto in circa il 20% dei casi. Come prevedibile, i pazienti infettati
da virus HCV non di genotipo 1 hanno dimostrato una probabilità
di risposta alla terapia significativamente più alta.
Corollario a quanto sopra esposto è che se l’azzeramento o la netta riduzione della viremia HCV è l’obiettivo della terapia antivirale pretrapianto, i pazienti nei quali l’obiettivo viene raggiunto dovrebbero
in qualche modo beneficiare di una priorità in lista d’attesa, dato
che sono i candidati nei quali si prospetta il miglior esito del trapianto. Ecco un altro elemento da tener presente quando si parla di allocazione di organi in riceventi HCV-positivi.
Inevitabilmente gli attuali criteri di allocazione di organi nei pazienti
HCV-positivi si modificheranno in futuro, dato che sono già aperte
nuove prospettive di sperimentazione clinica volte a migliorare i risultati nei pazienti trapiantati per cirrosi HCV correlata. Queste
sono rappresentate principalmente da:
l ricerca di nuovi farmaci antivirali: i farmaci idealmente necessari
devono essere ben tollerati da pazienti con malattia epatica avanzata ed essere potenti, cioè capaci di ridurre la viremia HCV in tempi
brevi, indipendentemente dal genotipo virale; i più promettenti
sembrano essere gli inibitori della serina proteasi del virus HCV,
che sono somministrabili per via orale e sono attualmente in fase di
studio14;
l la possibilità di programmare il LT con l’opzione del donatore vivente: il trapianto viene pertanto eseguito nel momento in cui la viremia HCV si sia opportunamente abbassata o azzerata grazie alle terapie antivirali. È in corso di esecuzione negli Stati Uniti uno studio
collaborativo coinvolgente 9 dei maggiori centri di LT e focalizzato
199
M. Salizzoni et al.
Trapianti 2006; X: 193-200
Criteri di allocazione
dei graft per i pazienti
HCV-positivi: il MELD
è sufficiente?
proprio su questo punto (A2ALL – Adult to Adult Living donor Liver).
Sulla base dei dati della letteratura12,13, i migliori candidati per questo tipo di approccio sono i pazienti affetti da cirrosi in buon compenso complicata da HCC, infettati da virus di genotipo non 1 oppure di genotipo 1 con bassa carica virale, nei quali l’indicazione e l’urgenza del trapianto sono date dalla neoplasia e nei quali una terapia
antivirale che utilizzi dosi massimali di interferone e ribavirina ha le
massime probabilità di essere tollerata e di essere efficace.
M. Salizzoni et al.
Trapianti 2006; X: 193-200
BIBLIOGRAFIA
1. Olthoff KM, Brown RS, Demonico FL, et al.
Summary report of a National Conference: evolving
concepts in liver allocation in the MELD and PELD era.
Liver Transpl 2004; 10 (Suppl 2): S6-S22.
2. Wiesner RE, Freeman R, Harper A, et al.
United Network for Organ Sharing Liver Disease
Severity Score Committee. Model for end-stage liver
disease (MELD) and allocation of donor livers.
Gastroenterology 2003; 124: 91-6.
3. Edwards E, Harper H.
Does MELD work for relisted candidates?
Liver Transpl 2004; 10 (Suppl 2): S10-S16.
and recipient characteristics on the outcome of liver
transplantation.
Clin Transpl 2001; 15: 53-7.
9. Salizzoni M, Franchello A, Zamboni F, et al.
Marginal grafts: finding the correct treatment for fatty
livers.
Transpl Int 2003; 16: 486-93.
10. Briceno J, Padillo J, Rufian S, et al.
Assignment of steatotic livers by the Mayo model for
end-stage liver disease.
Transpl Intl 2005; 18: 577-83.
4. Jacob M, Copley LP, Lewsey JD, et al.
Pretransplant MELD score and post-liver
transplantation survival in the UK and Ireland.
Liver Transpl 2004; 10: 903-7.
11. Franchello A, Romagnoli R, Brunati A, et al.
HCV-positive grafts in liver transplantation: outcome
and interaction between donor and recipient viral
strain.
Transplantation 2004; 78: 128.
5. Desai NM, Mange KC, Crawford MD, et al.
Predicting outcome after liver transplantation; utility
of the model for end-stage liver disease and a newly
derived discrimination function.
Transplantation 2004; 77: 19-21.
12. Forns X, Garcia-Retortillo M, Serrano T, et al.
Antiviral therapy of patients with decompensated
cirrhosis to prevent recurrence of hepatitis C after liver
transplantation.
J Hepatol 2003; 39: 389-96.
6. Merion RM, Shaubel DE, Dykstra DM, et al.
The survival benefit of liver transplantation.
Am J Transplant 2005; 5: 307-13.
13. Everson G, Trotter J, Forman L, et al.
Treatment of advanced hepatitis C with a low
accelerating dosage regimen of antiviral therapy.
Hepatology 2005; 42: 255-62.
7. Onaca NN, Levy MF, Netto GJ, et al.
Retransplant MELD score as a predictor of outcome
after liver transplantation for chronic hepatitis C.
Am J Transplant 2003; 3: 626-30.
8. Zamboni F, Franchello A, David E, et al.
Effect of macrovescicular steatosis and other donor
14. Hinrichsen H, Benhamou Y, Wedemeyer H, et al.
Short-term antiviral efficacy of BILN 2061, a hepatitis C
virus serine protease inhibitor, in hepatitis C genotype
1 patients.
Gastroenterology 2004; 127: 1347-55.
200
