Le Malformazioni ed I difetti congeniti
• definizione, tipologie e frequenze di
malformazioni e difetti congeniti
• cenni di developmental biology
• sviluppo di organi e sistemi e malattie
• Modelli animali
Classificazione dei difetti o
malformazioni congenite
• Malformazione
• Sequenza
• Lacerazione
• Sindrome
• Deformazione
• Associazione
• Displasia
Le malformazioni
• Difetto strutturale
primitivo di un
organo che origina
da un’anomalia
intrinseca dello
sviluppo
• Questo implica
l’arresto o l’alterato
sviluppo di uno
specifico organo o
tessuto in una fase
precoce
dell’embriogenesi
Malformazioni maggiori e minori
• Malformazioni minori
• Malformazioni Maggiori
Disturbi morfologici
Sono le malformazioni importanti
minori di nessuna
dal punto di vista medico e
rilevanza medica
chirurgico 2-3% dei neonati
Si trovano nel 15% dei
neonati
• Variazioni Minori
Alcune caratteristiche
20-30% delle morti in epoca
morfologiche possono variare tra
neonatale e 30-50% di
la popolazione senza avere un
quelle che avvengono dopo
significato medico
il periodo neonatale sono da
attribuirsi a malformazioni
Malformations
• Approximately 1 in 40 (2.5%) newborns has
recognizable congenital abnormalities at birth
• 50% single malformations
• 50% multiple malformations
• More than 1750 inherited human disorders resulted
in altered morphogenesis
• More than 1000 are multiple malformations
syndromes
Malformazioni isolate comuni
Testicoli ritenuti
Difetti cardiaci
Piede equinovaro
Difetti del tubo neurale
Labio/palato schisi
Ipospadia
Polidattilia
Craniosinostosi
Sindattilia
1:30
1:150
1:300
1:500
1:1000
1:1000
1:1500
1:2000
1:2000
FREQUENZA DI ALCUNE
MALFORMAZIONI
Deformazioni
• Causate da forze
meccaniche che
distorcono una
struttura peraltro
normale
• Oligoidramnios
• riduzione del
volume uterino
• malformazione
uterina
• gravidanza
gemellare
Esempi di deformazione
• Piedi torti
• Lussazione
dell’anca
• Originano di solito negli ultimi mesi di
gravidanza ed hanno buona prognosi
Displasia
• Anomalia dell’organizzazione delle cellule in
un tessuto
• interessa tutte le parti dell’organismo dov’è
presente quel tessuto
• Hanno di solito un’origine mendeliana
• elevato rischio di ricorrenza
Aplasia, ipoplasia iperplasia
• Anomalie nella proliferazione cellulare di un
determinato tessuto o di un’organo
• Aplasia assenza di proliferazione cellulare
• Hypoplasia insufficiente proliferazione che porta a
scarso accrescimento
• Hyperplasia formazione di una massa di tessuto
abnorme dovuta ad eccessiva crescita cellulare
Esempi di displasie
• Displasia
ectodermica
– capelli
– unghie
– cute
• osteogenesi
imperfetta
Sequenza
• Un fenotipo che
origina da una
cascata di eventi
avviati da un singolo
fattore iniziale
• spesso è una
malformazione di un
singolo organo
• Oloprosencefalia
- difetto primitivo nel
mesoderma precordale
nei primi 25 giorni di
gravidanza
- determina un’anomala
divisione e morfogenesi
della porzione anteriore
del cervello
oloprosencefalia
• Ventricolo cerebrale
unico
• agenesia
– corpo calloso
– lobi olfattivi
– nervo ottico
• ipoplasia ipofisi
• microcefalia, RM,
convulsioni
• Eziologia eterogenea
Associazione
• Malformazioni presenti con maggior
frequenza rispetto all’atteso
• senza un singolo fattore iniziale
• meccanismo patogenetico incerto
• maggiore variabilità fenotipica
• CHARGE Choanal Atresia, Posterior Coloboma,
Heart defect, choanal Atresia, Retardation, Genital and Ear
anomalies.
• CATCH22 Cardiac defect, Abnormal facies,
Thymichypoplasia, Cleft palate, Hypocalcaemia, 22q11
deletions
Lacerazioni
• Anomalia della struttura
di un organo o di un
tessuto che origina da
fattori esterni
• Difetto estrinseco,
secondario a
– traumi
– infezioni
– ischemie
Schisi facciale da
briglia amniotica
Sindromi
• Un’insieme di
anomalie che sono
dovute ad un’unica
causa nota
• Eziologia
cromosomica (Down)
mendeliana (Sindrome
Oro-facio-digitale)
ambientale (fetoalcolica)
• Sono note alcune
migliaia di sindromi
• Dismorfologia
• Classificazione
complessa
• Identificazione
aiutata da programmi
computerizzati
Programmi computerizzati
• POSSUM (Picture of standard Syndromes
and Undiagnosed Malformations)
– http://murdoch.rch.unimelb.edu.au/Possum.htm
• OMIM
– http://www3.ncbi.nlm.nih.gov/Omim/
searchomim.html
• Dismorphic features
– http://www.hgmp.mrc.ac.uk/DHMHD/
search.html
Localizzazione dei difetti maggiori (su 1000 nati)
sistema nervoso centrale 35-40%
arti 20%
apparato urogenitale 40%
apparato gastro-intestinale 40%
apparato cardiovascolare 90%
Difetti strutturali negli aborti del
primo trimestre
• 15% gravidanze esita in
aborto spontaneo 1°
trimestre
• 80% di questi presenta difetti
strutturali
• 50% degli aborti presenta
anomalie cromosomiche
normale
monosomie
trisomie
poliploidie
Difetti strutturali nelle morti perinatali
• 25-30% presenta difetti strutturali
• 80% è di origine genetica
• il rischio di ricorrenza è circa 1%
Difetti strutturali nei neonati
• 2-3% presenta difetti congeniti
maggiori
• 10% presenta difetti congeniti minori
• 50% dei neonati con difetti maggiori
non ha problemi dopo correzione,
25% muore e 25% rimangono disabili
Cause di Malformazioni
•
•
•
•
•
•
Multifattoriale - 20%
Singolo-gene - 7.5%
Cromosomiche - 6%
Infezioni - 2-3%
Diabete Materno -1.5%
Farmaci assunti durante la
gravidanza - 1-2%
0%
• Sconosciuta - 50%
• Environmental factors 6-7%
(malattie materne, infezioni ed
esposizioni a teratogeni)
50%
100%
cromosomica
monogenica
multifattoriale
farmaci
infezioni
malattie mat
agenti fisici
ignoto
Cause genetiche mendeliane
•
•
•
•
Difetti isolati
organi ed apparati diversi (pleiotropismo)
stesso gene per più difetti
stesso difetto con più geni
• definizione certa del rischio di ricorrenza
Number of disease genes
OMIM, Knowledgebase for Human
Developmental Disorders
1000
100
10
1
1991
1995
2000
2005
OMIM, Knowledgebase for Human
Developmental Disorders
Transcription factors
Enzymes
Structural proteins
Receptors
Tumor suppressors
25-34%
19
18
9
5
Fattori di trascrizione e funzioni
Cause multifattoriali
•
•
•
•
•
•
Difetti del tubo neurale
labiopalatoschisi isolate
lussazione non traumatica dell’anca
piedi torti
maggior parte delle cardiopatie congenite
agenesia renale
• basso rischio di ricorrenza
Cause ambientali
• Agenti teratogeni, il cui effetto è correlato con
- le caratteristiche fisico-chimiche
- la dose
- il momento di esposizione
• Infezioni materne
• Malattie materne
• Agenti fisici
- radiazioni
- ipertermia
Farmaci ad effetto teratogeno
• Index for Australian Teratology Society http://www.cchs.usyd.edu.au/Academic/BIO/ats/
• DRUG USE IN PREGNANCY http://www.cynapse.com/bdp2/preg/PregDrugs.html
Figure 19-1 Susceptibility to teratogenesis for different organ systems. Solid
bar indicates highly sensitive periods. (From Sadler TW [1989] Langman's
Medical Embryology, 6th ed. Williams & Wilkins, Baltimore.)
Approccio alle malformazioni fetali e
congenite
•
•
•
•
Diagnosi accurata
Prognosi accurata
Gestione adeguata della gravidanza
Riconoscimento delle malformazioni associate e dei problemi
medici
• Prevenzione delle complicazioni
• Consulenza genetica per i genitori
• Prevenzione di eventi ricorrenti tramite misure preventive e
diagnosi prenatale
Suggerimenti per la gestione delle
gravidanze
• Valutare ogni gravidanza per il rischio di
malformazioni
Gravidanze a rischio malformazioni sono quelle con:
• Presenza di un figlio affetto o di una storia familiare
di malformazioni o malattie cromosomiche
• Storia di aborti ricorrenti
• Ritardo della crescita intrauterina
• Olighydramnios o polyhydramnios
Nel sospetto di una gravidanza a
rischio malformazione…
• Utilizzare l’esame ecografico come screening delle
malformazioni fetali
• Indagini diagnostiche appropriate e consulenza
genetica (inclusi cromosomi)
• Valutare altre possibili malformazioni associate
• Dare ai genitori chiare indicazioni diagnostiche e
prognostiche
• Valutare il coinvolgimento di pediatri specialisti a
seconda della malformazione identificata
Developmental Biology
• Is the science connecting the inherited genotype
with the observable phenotype and addresses the
mechanisms by which the genome specifies the
characteristics of the individual human body
Scott. F. Gilbert
http://www.nature.com/milestones/development/milestones/index.html
Hand Spemann
Hilde Mangold
Spemann e Mangold dimostrano che, di tutti i tessuti
della gastrula a stadi iniziali, solo il labbro dorsale del
blastoporo ha un destino predeterminato.
Il labbro dorsale di una gastrula iniziale di Triturus
taeniatus (pigmentazione scura, ) veniva impiantato
in una gastrula iniziale di Triturus cristatus (non
pigmentato, ) in corrispondenza della regione
destinata a divenire epidermide ventrale. Il tessuto
del donatore origina tutte le strutture mesodermiche
che si formano solitamente dal labbro dorsale del
blastoporo (Hans Spemann, Hinge Mangold, 1924).
Spemann (1938) definisce il labbro dorsale e i derivati
( n o t o c o rd a , m e s o d e r m a p re c o rd a l e ) c o m e
ORGANIZZATORE.
L organizzatore induce la formazione dei tessuti
mesodermici dorsali e del tubo neurale; tale
fenomeno di INDUZIONE
PRIMARIA.
è detto INDUZIONE
Embryonic induction
• Organs are complex structures composed of numerous types of
tissue (i.e eye). The precise arrangements of tissues in the eye
cannot be disturbed without impairing its function. Such
coordination in the construction of organs is accomplished by
one group of cells changing the behavior of an adjacent set of
cells, thereby causing them to change their shape, mitotic rate or
fate. This kind of interaction is called induction. There are at
least two components for each induction:
• The inducer (the tissue that produces the signal/s that change the
cellular behavior of the other tissue
• The responder (the tissue to be induced)
Processi essenziali per lo sviluppo 1.
• Cell proliferation: le continue divisioni cellulari
portano ad un’aumento del numero delle cellule; negli
organismi adulti questa e’ bilanciata dalla morte
cellulare
• Growth: porta ad un’aumento della dimensione dei
singoli organi e dell’organismo in totale
Processi essenziali per lo sviluppo 2.
• Differenziation: il processo attraverso il quale le cellule
diventano strutturalmente e funzionalmente
specializzate ed atte a svolgere il loro compito
Esempio di differenziamento in early human development
Processi essenziali per lo sviluppo 3.
• Pattern formation: il processo per il quale le cellule
diventano organizzate inizialmente per delineare le
strutture e gli assi portanti e poi per definire la struttura
dettagliata degli organi e dei tessuti
Axis specification
Esempio degli Homeobox
Body axes.
The three axes of bilaterally symmetric animals
Alcuni geni controllano
l’identita di posizione di una
cellula. Geni omeotici
Es Antennapedia
La formazione delle dita dipende dalla ZPA e dalla espressione
overlappante degli HOX
Processi essenziali per lo sviluppo 4.
• Morphogenesis: cambiamenti nella forma globale di
un’organismo. I meccanismi che sottendono questo
passaggio includono proliferazione cellulare
differenziale, selective matrix-cell o cell-cell adhesion,
cambiamenti nella forma e dimensione degli organi,
utilizzo della morte cellulare programmata e controllo
della simmetria corporea e dei piani della divisione
cellulare
Ruolo del citoscheletro
La morte cellulare
programmata scolpisce le
dita di mani e piedi durante lo
sviluppo embrionale
A topo
B uomo
Basic Principles of Developmental Biology
• Mechanisms of differential gene expression (how is the
inherited repertoire of genes differentially expressed during development?)
Different regulation in different cells. Polymorphism in regulatory regions.
• Combinatorial logic of enhancers and promoters (the
temporal and spatial regulation of each promoter is controlled by the
enhancer region of the gene). Insulators to stop spreading of enhancer s
power. Transcription factors that bind to enhancer or promoter regions and
interact to activate or repress gene transcription.
• Combinatorial control of transcription (transcription factor
work in concert with other transcription factors to activate a particular gene)
Es Pax6
• Signal
transduction pathways
Basic Principles of Developmental Biology
• Mechanisms by which syndromes occur (pleiotropy, genetic
heterogeneity)
• Mechanisms producing dominant or recessive traits
(haploinsufficiency, dominant-negative allele, gain of function)
• Repertoire of morphogenetic interactions and the
molecules causing them [morphogenesis involves changes in
behavior of epithelial and mesenchimal cells. Cellular processes include: 1)
direction and number of cell divisions, 2) cell shape changes, 3) cell
movement, 4) cell growth, 5) cell death, 6) changes in the composition of the
cell membrane and extracellular matrix.]
Basic Principles of Developmental Biology
• Role of stochastic variability in morphogenesis
• X chromosome inactivation
• Stochastic variation (many events in the body are the product
of both chance and necessity. The vascularization of the body
differs from person to person, as do the intimate details of
neural connections)
• Environmental determination of phenotype (i.e starvation or
overeating will change our phenotype as there are likely to be
genes that respond to dietary factors and produce diseases such
as diabetes and coronary disease. These are diseases where
genes interact with environmental conditions to create the
pathological states)
Cell-cell communication in development
• Embryonic induction and competence
(i.e optic vescicle in
head ectoderm. The competence is the ability to respond to a specific
inductive signal)
• Cascade of induction reciprocal and sequential
inductive events (there are sequential inductive events and multiple
causes for each induction)
• Instructive (a signal from the inducing cell is necessary for initiating a
new gene expression in the responding cell) and permissive (the
responding tissue contains all the potentials that are to be expressed and
need only an environment that allows expression of these traits)
interactions
• Epithelial-mesenchymal interactions
Come sono trasmessi i segnali tra
inducer e responder
• Soluble factors (paracrine interactions): paracrine
factors or growth and differentiation factors
(GDFs). Paracrine factors are secreted into the immediate spaces
around the cell producing them
• Events that require physical interaction (Iuxtacrine
interactions)
Growth and Differentiation factors
(GDFs)
• The Fibroblast Growth factor (FGF) family, almeno 12
geni diversi che possono attivare recettori tyrosine
kinases chiamati fibroblast growth factor receptors
(FGFRr)
• The Hedgehog family (Sonic, Desert, Indian). Desert
e espresso nelle cellule del Sertoli ed e importante
per la spermatogenesi. Indian cartilagine/osso. Sonic
patterning tubo neurale, somiti, denti, arti e molto altro
• The Wingless (Wnt) family. 15 membri polarita sitema
urogenitale
• The TGF-β-superfamily. 30 diversi membri
Cell surface receptors and their
signal transduction pathways
Molecole coinvolte nella risposta all induzione includono:
• Recettori nella membrana della cellula che risponde
all induzione
• Cascata di proteine che trasmettono il segnale dal
recettore attivato al nucleo. Queste cascate di segnale che
connettono membrana cellulare e nucleo sono chiamate
signal transduction pathways
Basic Principles of Developmental Biology
• Signal transduction pathways linking cell membrane
and nucleus
Basi della trasduzione del segnale
Cinque importanti vie di trasduzione del segnale attraverso le quali i
segnali vengono trasmessi dalla superficie cellulare al nucleo. Pathway
apoptosi.
