Malform and develop Ist
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Le Malformazioni ed I difetti congeniti • definizione, tipologie e frequenze di malformazioni e difetti congeniti • cenni di developmental biology • sviluppo di organi e sistemi e malattie • Modelli animali Classificazione dei difetti o malformazioni congenite • Malformazione • Sequenza • Lacerazione • Sindrome • Deformazione • Associazione • Displasia Le malformazioni • Difetto strutturale primitivo di un organo che origina da un’anomalia intrinseca dello sviluppo • Questo implica l’arresto o l’alterato sviluppo di uno specifico organo o tessuto in una fase precoce dell’embriogenesi Malformazioni maggiori e minori • Malformazioni minori • Malformazioni Maggiori Disturbi morfologici Sono le malformazioni importanti minori di nessuna dal punto di vista medico e rilevanza medica chirurgico 2-3% dei neonati Si trovano nel 15% dei neonati • Variazioni Minori Alcune caratteristiche 20-30% delle morti in epoca morfologiche possono variare tra neonatale e 30-50% di la popolazione senza avere un quelle che avvengono dopo significato medico il periodo neonatale sono da attribuirsi a malformazioni Malformations • Approximately 1 in 40 (2.5%) newborns has recognizable congenital abnormalities at birth • 50% single malformations • 50% multiple malformations • More than 1750 inherited human disorders resulted in altered morphogenesis • More than 1000 are multiple malformations syndromes Malformazioni isolate comuni Testicoli ritenuti Difetti cardiaci Piede equinovaro Difetti del tubo neurale Labio/palato schisi Ipospadia Polidattilia Craniosinostosi Sindattilia 1:30 1:150 1:300 1:500 1:1000 1:1000 1:1500 1:2000 1:2000 FREQUENZA DI ALCUNE MALFORMAZIONI Deformazioni • Causate da forze meccaniche che distorcono una struttura peraltro normale • Oligoidramnios • riduzione del volume uterino • malformazione uterina • gravidanza gemellare Esempi di deformazione • Piedi torti • Lussazione dell’anca • Originano di solito negli ultimi mesi di gravidanza ed hanno buona prognosi Displasia • Anomalia dell’organizzazione delle cellule in un tessuto • interessa tutte le parti dell’organismo dov’è presente quel tessuto • Hanno di solito un’origine mendeliana • elevato rischio di ricorrenza Aplasia, ipoplasia iperplasia • Anomalie nella proliferazione cellulare di un determinato tessuto o di un’organo • Aplasia assenza di proliferazione cellulare • Hypoplasia insufficiente proliferazione che porta a scarso accrescimento • Hyperplasia formazione di una massa di tessuto abnorme dovuta ad eccessiva crescita cellulare Esempi di displasie • Displasia ectodermica – capelli – unghie – cute • osteogenesi imperfetta Sequenza • Un fenotipo che origina da una cascata di eventi avviati da un singolo fattore iniziale • spesso è una malformazione di un singolo organo • Oloprosencefalia - difetto primitivo nel mesoderma precordale nei primi 25 giorni di gravidanza - determina un’anomala divisione e morfogenesi della porzione anteriore del cervello oloprosencefalia • Ventricolo cerebrale unico • agenesia – corpo calloso – lobi olfattivi – nervo ottico • ipoplasia ipofisi • microcefalia, RM, convulsioni • Eziologia eterogenea Associazione • Malformazioni presenti con maggior frequenza rispetto all’atteso • senza un singolo fattore iniziale • meccanismo patogenetico incerto • maggiore variabilità fenotipica • CHARGE Choanal Atresia, Posterior Coloboma, Heart defect, choanal Atresia, Retardation, Genital and Ear anomalies. • CATCH22 Cardiac defect, Abnormal facies, Thymichypoplasia, Cleft palate, Hypocalcaemia, 22q11 deletions Lacerazioni • Anomalia della struttura di un organo o di un tessuto che origina da fattori esterni • Difetto estrinseco, secondario a – traumi – infezioni – ischemie Schisi facciale da briglia amniotica Sindromi • Un’insieme di anomalie che sono dovute ad un’unica causa nota • Eziologia cromosomica (Down) mendeliana (Sindrome Oro-facio-digitale) ambientale (fetoalcolica) • Sono note alcune migliaia di sindromi • Dismorfologia • Classificazione complessa • Identificazione aiutata da programmi computerizzati Programmi computerizzati • POSSUM (Picture of standard Syndromes and Undiagnosed Malformations) – http://murdoch.rch.unimelb.edu.au/Possum.htm • OMIM – http://www3.ncbi.nlm.nih.gov/Omim/ searchomim.html • Dismorphic features – http://www.hgmp.mrc.ac.uk/DHMHD/ search.html Localizzazione dei difetti maggiori (su 1000 nati) sistema nervoso centrale 35-40% arti 20% apparato urogenitale 40% apparato gastro-intestinale 40% apparato cardiovascolare 90% Difetti strutturali negli aborti del primo trimestre • 15% gravidanze esita in aborto spontaneo 1° trimestre • 80% di questi presenta difetti strutturali • 50% degli aborti presenta anomalie cromosomiche normale monosomie trisomie poliploidie Difetti strutturali nelle morti perinatali • 25-30% presenta difetti strutturali • 80% è di origine genetica • il rischio di ricorrenza è circa 1% Difetti strutturali nei neonati • 2-3% presenta difetti congeniti maggiori • 10% presenta difetti congeniti minori • 50% dei neonati con difetti maggiori non ha problemi dopo correzione, 25% muore e 25% rimangono disabili Cause di Malformazioni • • • • • • Multifattoriale - 20% Singolo-gene - 7.5% Cromosomiche - 6% Infezioni - 2-3% Diabete Materno -1.5% Farmaci assunti durante la gravidanza - 1-2% 0% • Sconosciuta - 50% • Environmental factors 6-7% (malattie materne, infezioni ed esposizioni a teratogeni) 50% 100% cromosomica monogenica multifattoriale farmaci infezioni malattie mat agenti fisici ignoto Cause genetiche mendeliane • • • • Difetti isolati organi ed apparati diversi (pleiotropismo) stesso gene per più difetti stesso difetto con più geni • definizione certa del rischio di ricorrenza Number of disease genes OMIM, Knowledgebase for Human Developmental Disorders 1000 100 10 1 1991 1995 2000 2005 OMIM, Knowledgebase for Human Developmental Disorders Transcription factors Enzymes Structural proteins Receptors Tumor suppressors 25-34% 19 18 9 5 Fattori di trascrizione e funzioni Cause multifattoriali • • • • • • Difetti del tubo neurale labiopalatoschisi isolate lussazione non traumatica dell’anca piedi torti maggior parte delle cardiopatie congenite agenesia renale • basso rischio di ricorrenza Cause ambientali • Agenti teratogeni, il cui effetto è correlato con - le caratteristiche fisico-chimiche - la dose - il momento di esposizione • Infezioni materne • Malattie materne • Agenti fisici - radiazioni - ipertermia Farmaci ad effetto teratogeno • Index for Australian Teratology Society http://www.cchs.usyd.edu.au/Academic/BIO/ats/ • DRUG USE IN PREGNANCY http://www.cynapse.com/bdp2/preg/PregDrugs.html Figure 19-1 Susceptibility to teratogenesis for different organ systems. Solid bar indicates highly sensitive periods. (From Sadler TW [1989] Langman's Medical Embryology, 6th ed. Williams & Wilkins, Baltimore.) Approccio alle malformazioni fetali e congenite • • • • Diagnosi accurata Prognosi accurata Gestione adeguata della gravidanza Riconoscimento delle malformazioni associate e dei problemi medici • Prevenzione delle complicazioni • Consulenza genetica per i genitori • Prevenzione di eventi ricorrenti tramite misure preventive e diagnosi prenatale Suggerimenti per la gestione delle gravidanze • Valutare ogni gravidanza per il rischio di malformazioni Gravidanze a rischio malformazioni sono quelle con: • Presenza di un figlio affetto o di una storia familiare di malformazioni o malattie cromosomiche • Storia di aborti ricorrenti • Ritardo della crescita intrauterina • Olighydramnios o polyhydramnios Nel sospetto di una gravidanza a rischio malformazione… • Utilizzare l’esame ecografico come screening delle malformazioni fetali • Indagini diagnostiche appropriate e consulenza genetica (inclusi cromosomi) • Valutare altre possibili malformazioni associate • Dare ai genitori chiare indicazioni diagnostiche e prognostiche • Valutare il coinvolgimento di pediatri specialisti a seconda della malformazione identificata Developmental Biology • Is the science connecting the inherited genotype with the observable phenotype and addresses the mechanisms by which the genome specifies the characteristics of the individual human body Scott. F. Gilbert http://www.nature.com/milestones/development/milestones/index.html Hand Spemann Hilde Mangold Spemann e Mangold dimostrano che, di tutti i tessuti della gastrula a stadi iniziali, solo il labbro dorsale del blastoporo ha un destino predeterminato. Il labbro dorsale di una gastrula iniziale di Triturus taeniatus (pigmentazione scura, ) veniva impiantato in una gastrula iniziale di Triturus cristatus (non pigmentato, ) in corrispondenza della regione destinata a divenire epidermide ventrale. Il tessuto del donatore origina tutte le strutture mesodermiche che si formano solitamente dal labbro dorsale del blastoporo (Hans Spemann, Hinge Mangold, 1924). Spemann (1938) definisce il labbro dorsale e i derivati ( n o t o c o rd a , m e s o d e r m a p re c o rd a l e ) c o m e ORGANIZZATORE. L organizzatore induce la formazione dei tessuti mesodermici dorsali e del tubo neurale; tale fenomeno di INDUZIONE PRIMARIA. è detto INDUZIONE Embryonic induction • Organs are complex structures composed of numerous types of tissue (i.e eye). The precise arrangements of tissues in the eye cannot be disturbed without impairing its function. Such coordination in the construction of organs is accomplished by one group of cells changing the behavior of an adjacent set of cells, thereby causing them to change their shape, mitotic rate or fate. This kind of interaction is called induction. There are at least two components for each induction: • The inducer (the tissue that produces the signal/s that change the cellular behavior of the other tissue • The responder (the tissue to be induced) Processi essenziali per lo sviluppo 1. • Cell proliferation: le continue divisioni cellulari portano ad un’aumento del numero delle cellule; negli organismi adulti questa e’ bilanciata dalla morte cellulare • Growth: porta ad un’aumento della dimensione dei singoli organi e dell’organismo in totale Processi essenziali per lo sviluppo 2. • Differenziation: il processo attraverso il quale le cellule diventano strutturalmente e funzionalmente specializzate ed atte a svolgere il loro compito Esempio di differenziamento in early human development Processi essenziali per lo sviluppo 3. • Pattern formation: il processo per il quale le cellule diventano organizzate inizialmente per delineare le strutture e gli assi portanti e poi per definire la struttura dettagliata degli organi e dei tessuti Axis specification Esempio degli Homeobox Body axes. The three axes of bilaterally symmetric animals Alcuni geni controllano l’identita di posizione di una cellula. Geni omeotici Es Antennapedia La formazione delle dita dipende dalla ZPA e dalla espressione overlappante degli HOX Processi essenziali per lo sviluppo 4. • Morphogenesis: cambiamenti nella forma globale di un’organismo. I meccanismi che sottendono questo passaggio includono proliferazione cellulare differenziale, selective matrix-cell o cell-cell adhesion, cambiamenti nella forma e dimensione degli organi, utilizzo della morte cellulare programmata e controllo della simmetria corporea e dei piani della divisione cellulare Ruolo del citoscheletro La morte cellulare programmata scolpisce le dita di mani e piedi durante lo sviluppo embrionale A topo B uomo Basic Principles of Developmental Biology • Mechanisms of differential gene expression (how is the inherited repertoire of genes differentially expressed during development?) Different regulation in different cells. Polymorphism in regulatory regions. • Combinatorial logic of enhancers and promoters (the temporal and spatial regulation of each promoter is controlled by the enhancer region of the gene). Insulators to stop spreading of enhancer s power. Transcription factors that bind to enhancer or promoter regions and interact to activate or repress gene transcription. • Combinatorial control of transcription (transcription factor work in concert with other transcription factors to activate a particular gene) Es Pax6 • Signal transduction pathways Basic Principles of Developmental Biology • Mechanisms by which syndromes occur (pleiotropy, genetic heterogeneity) • Mechanisms producing dominant or recessive traits (haploinsufficiency, dominant-negative allele, gain of function) • Repertoire of morphogenetic interactions and the molecules causing them [morphogenesis involves changes in behavior of epithelial and mesenchimal cells. Cellular processes include: 1) direction and number of cell divisions, 2) cell shape changes, 3) cell movement, 4) cell growth, 5) cell death, 6) changes in the composition of the cell membrane and extracellular matrix.] Basic Principles of Developmental Biology • Role of stochastic variability in morphogenesis • X chromosome inactivation • Stochastic variation (many events in the body are the product of both chance and necessity. The vascularization of the body differs from person to person, as do the intimate details of neural connections) • Environmental determination of phenotype (i.e starvation or overeating will change our phenotype as there are likely to be genes that respond to dietary factors and produce diseases such as diabetes and coronary disease. These are diseases where genes interact with environmental conditions to create the pathological states) Cell-cell communication in development • Embryonic induction and competence (i.e optic vescicle in head ectoderm. The competence is the ability to respond to a specific inductive signal) • Cascade of induction reciprocal and sequential inductive events (there are sequential inductive events and multiple causes for each induction) • Instructive (a signal from the inducing cell is necessary for initiating a new gene expression in the responding cell) and permissive (the responding tissue contains all the potentials that are to be expressed and need only an environment that allows expression of these traits) interactions • Epithelial-mesenchymal interactions Come sono trasmessi i segnali tra inducer e responder • Soluble factors (paracrine interactions): paracrine factors or growth and differentiation factors (GDFs). Paracrine factors are secreted into the immediate spaces around the cell producing them • Events that require physical interaction (Iuxtacrine interactions) Growth and Differentiation factors (GDFs) • The Fibroblast Growth factor (FGF) family, almeno 12 geni diversi che possono attivare recettori tyrosine kinases chiamati fibroblast growth factor receptors (FGFRr) • The Hedgehog family (Sonic, Desert, Indian). Desert e espresso nelle cellule del Sertoli ed e importante per la spermatogenesi. Indian cartilagine/osso. Sonic patterning tubo neurale, somiti, denti, arti e molto altro • The Wingless (Wnt) family. 15 membri polarita sitema urogenitale • The TGF-β-superfamily. 30 diversi membri Cell surface receptors and their signal transduction pathways Molecole coinvolte nella risposta all induzione includono: • Recettori nella membrana della cellula che risponde all induzione • Cascata di proteine che trasmettono il segnale dal recettore attivato al nucleo. Queste cascate di segnale che connettono membrana cellulare e nucleo sono chiamate signal transduction pathways Basic Principles of Developmental Biology • Signal transduction pathways linking cell membrane and nucleus Basi della trasduzione del segnale Cinque importanti vie di trasduzione del segnale attraverso le quali i segnali vengono trasmessi dalla superficie cellulare al nucleo. Pathway apoptosi.
