Mammella Struttura: la mammella è una ghiandola acinosa

Mammella
Struttura:
 la mammella è una ghiandola acinosa composta:
 il corpo ghiandolare è costituito da 15-20 lobi immersi in uno stroma ricco di tessuto adiposo e
sepimentati da lamine connettivali organizzate in una rete tridimensionale
 ogni lobo è composto da numerosi lobuli contenenti le unità ghiandolari secernenti, gli acini
 ogni lobo ghiandolare fa capo a un proprio dotto escretore, il dotto galattoforo:
 all'interno del lobo, il dotto galattoforo si divide dicotomicamente più volte nei dotti lobulari che
raggiungono i singoli lobuli
 procedendo verso lo sbocco in corrispondenza del capezzolo, i dotti galattofori si dilatano
formando i seni galattofori, che costituiscono serbatoi di riserva per il latte
 i dotti galattofori convergono verso il capezzolo
 unità terminale duttulo-lobulare → le successive diramazioni dei grandi dotti conducono al dotto
terminale, che si divide ulteriormente in dotti di calibro decrescente terminando in un grappolo di acini
ghiandolari:
 dotto terminale extralobulare
 dotto terminale intralobulare
 dotto lobulare
 duttuli/acini
 la mammella è provvista di una cospicua componente stromale:
 tessuto connettivo intralobulare
 tessuto connettivo interlobulare.
Microanatomia:
 RIVESTIMENTO EPITELIALE dell'unità terminale duttulo-lobulare – i dotti e i lobuli sono rivestiti da
due tipi di cellule derivanti dalla stessa staminale predestinata:
 cellule epiteliali luminali:
 cellule epiteliali dell'acino/duttulo:
✤ costituiscono l'epitelio di rivestimento del lume ghiandolare
✤ sono sensibili all'input estroprogestinico
✤ sono gli elementi secernenti responsabili della produzione di latte
✤ hanno forma cubica
 cellule epiteliali del dotti:

✤ hanno forma cilindrica
 cellule mioepiteliali:
 hanno forma stellata o ramificata
 sono situate attorno agli elementi secernenti, a diretto contatto con la membrana basale → formano
una struttura a rete situata sulla membrana basale, una sorta di canestro attorno agli acini
ghiandolari
 contengono miofilamenti → hanno proprietà contrattili
 forniscono un sostegno strutturale ai lobuli
 facilitano l'espulsione del latte durante l'allattamento
STROMA – nella mammella sono presenti due tipi di stroma:
 stroma intralobulare:
 avvolge i lobuli
 tessuto connettivo specializzato, istologicamente simile allo stroma citogeno della mucosa
endometriale → analogamente allo stroma citogeno endometriale, è sensibile al drive ormonale
estroprogestinico
 tessuto connettivo lasso → costituito da:
✤ collagene lasso
✤ matrice mucopolisaccaridica
✤ fibroblasti mammari specifici, sensibili allo stimolo ormonale → lo stroma intralobulare è
sottoposto al controllo ormonale estroprogestinico
✤ linfociti
✤ macrofagi
✤ vasi
 stroma interlobulare:
 costituito da:
✤ tessuto connettivo fibroso denso
✤ tessuto adiposo (dopo i 18 anni)
 lo stroma interlobulare si caratterizza per un maggior contenuto di fibre collagene e una minore
cellularità rispetto allo stroma intralobulare.
Fisiologia della mammella:
 modificazioni della ghiandola mammaria in rapporto al ciclo mestruale:
 fase estrogenica (fase follicolare del ciclo ovarico, fase proliferativa del ciclo uterino):
 proliferazione cellulare epiteliale e stromale:
 aumento del numero di dotti lobulari
 aumento delle dimensioni del lobulo
 aspetto microscopico:
 dotti → proliferazione cellulare, lumi obliterati, mitosi

✤ il riscontro di un incremento dell'attività mitotica nell'epitelio mammario durante la fase
estrogenica del ciclo non è patologico, ma fisiologico
 stroma intralobulare → compatto e cellulato
 fase progestinica (fase luteinica del ciclo ovarico, fase secretiva del ciclo uterino):
 aumento di volume dei lobuli → aumento di volume della ghiandola mammaria:
 edema
 modificazioni secretorie nelle cellule epiteliali
 aspetto microscopico:
 dotti → secrezione apocrina, lumi distesi
 stroma intralobulare lasso, edematoso e poco cellulato
 congestione vascolare
 mestruazione: caduta dei tassi ematici di estrogeno e progesterone:
 riduzione delle dimensioni dei lobuli
 scomparsa dell'edema stromale
gravidanza:
 con l'inizio della gravidanza la mammella raggiunge la completa maturazione sotto il profilo
morfologico e funzionale:
 aumento del numero dei lobuli
 aumento delle dimensioni dei lobuli
 aumento del numero di dotti terminali extralobulari
 verso la fine della gravidanza, la mammella è composta in gran parte da lobuli separati da una quantità
relativamente scarsa di stroma
 allattamento:
 la mammella inizia la propria attività funzionale entro 24 ore dal parto, passando attraverso
un'intensa fase congestizia cui fa seguito quella secretoria (montata lattea)
 nei primi giorni dopo il parto la ghiandola mammaria produce colostro, un secreto povero di grassi,
ma particolarmente ricco di proteine (tra cui immunoglobuline, soprattutto IgA secretorie),
vitamine ed enzimi utili per favorire l'evacuazione dell'intestino del neonato e dare inizio ai primi
processi digestivi
 la produzione di latte maturo è indotta dalla caduta del tasso ematico di progesterone, che stimola il
rilascio di prolattina da parte dell'adenoipofisi
 mammella da "lattazione":
 caratteristiche ultrastrutturali delle cellule epiteliali secernenti degli acini:
✤ reticolo endoplasmatico rugoso (RER) molto sviluppato al polo basale
✤ i granuli proteici sintetizzati nel RER si spostano verso il polo apicale passando attraverso
l'apparato di Golgi
✤ dall'apparato di Golgi emergono gocciole dense circoscritte da una membrana limitante →
il citoplasma è pieno di vacuoli secretori
✤ il contenuto dei vacuoli è rilasciato tramite esocitosi

✤ nel citoplasma sono anche presenti gocciole lipidiche, che appaiono come formazioni
intracellulari tondeggianti e sono rilasciate con modalità di secrezione apocrina
 i lumi ghiandolari appaiono distesi → le cellule epiteliali secernenti, dapprima cilindriche, si
appiattiscono in rapporto alla distensione degli acini determinata dall'accumulo di secreto nel
lume ghinadolare
 al termine dell'allattamento:
 sia l'epitelio che lo stroma della ghiandola sono soggetti ad un esteso rimodellamento:
 le cellule epiteliali vanno incontro ad apoptosi
 i lobuli regrediscono
 le dimensioni della mammella si riducono
 poiché la regressione è incompleta, la gravidanza implica comunque un aumento permanente delle
dimensioni e del numero dei lobuli
menopausa:
 modificazioni ormonali proprie della menopausa:
 riduzione del tasso ematico di estrogeni
 riduzione del tasso ematico di progesterone
 aumento relativo del tasso ematico di androgeni (in alcune donne)
 conversione di androstenedione in estrogeno a livello del grasso periferico
 effetti delle modificazioni ormonali sulla mammella:
 atrofia progressiva del tessuto ghiandolare → nelle donne anziane la mammella appare
completamente involuta, con un'atrofia lobulare pressoché totale
 notevole riduzione della vascolarizzazione
 stroma:
 aumento relativo della componente connettivale
 aumento della componente adiposa → lo stroma fibroso radiodenso della donna
giovane viene progressivamente sostituito da tessuto adiposo radiotrasparente.
Anatomia patologica:
 tipologie di lesioni mammarie:
 LESIONI BENIGNE
 NEOPLASIE BENIGNE
 LESIONI PRECANCEROSE
 CARCINOMA IN SITU
 CARCINOMA INVASIVO
 ALTRI TUMORI:
 tumori mesenchimali
 metastasi
 ereditarietà → meccanismo fondamentale nell'eziopatogenesi del carcinoma mammario:
 condiziona l'insorgenza di neoplasie maligne in età precoce
 manifestazioni cliniche di malattia nella mammella → sintomi più comunemente riportati dalle donne:

 DOLORE (mastalgia, mastodinia):
 sintomo abbastanza comune
 dolore ciclico in rapporto alla mestruazione → il dolore diffuso ciclico non ha significato patologico
 dolore non ciclico → solitamente localizzato in un'area specifica della mammella; possibili cause:
 rottura di cisti
 trauma fisico
 infezione
 molto spesso non è possibile individuare alcuna lesione specifica
 statisticamente:
 il 95% delle masse dolenti è benigna
 il 5% delle masse dolenti è maligna (inoltre, il 10% dei carcinomi mammari si presenta con
dolore)
 NODULO PALPABILE o NODULARITÀ PALPATORIA IN ASSENZA DI UNA MASSA
DISCRETA:
 sintomo abbastanza comune → occorre distinguere l'effettiva presenza di un nodulo dalla normale
nodularità della ghiandola mammaria
 una massa della mammella diventa palpabile quando raggiunge il diametro di 2cm
 lesioni più comunemente palpabili:
 carcinoma invasivo
 fibroadenoma
 cisti
 le masse palpabili sono comuni soprattutto nelle donne in menopausa
 la probabilità che una massa palpabile sia maligna aumenta con l'età
 FUORIUSCITA DI SECRETO DAL CAPEZZOLO:
 sintomo meno frequente
 secrezioni spontanee e unilaterali possono sottendere una neoplasia maligna
 il rischio che la secrezione sia legata alla presenza di una lesione maligna aumenta con l'età
 una secrezione minima è frequente in seguito a manipolazione delle mammelle normali
 una secrezione lattea (galattorrea) si associa a:
 aumento del tasso ematico di prolattina (per esempio a causa di un adenoma ipofisario
secernente prolattina)
 ipotiroidismo
 sindromi endocrine anovulatorie
 farmacoterapia → contraccettivi orali, antidepressivi triciclici, metildopa, fenotiazine
 stimolazione ripetuta del capezzolo (metodica impiegata dalle donne che desiderano allattare al
seno bambini adottati)
 la galattorrea non è associata a neoplasie maligne
 secreti emorragici o sierosi si associano più frequentemente a condizioni benigne:
 papilloma solitario dei grandi dotti
 cisti
 gravidanza (verosimilmente dovuto alla rapida trasformazione della mammella)
 la secrezione emorragica o sierosa può associarsi a lesioni maligne in una minoranza
non trascurabile di casi
diagnosi:
 1. VISITA SENOLOGICA (PALPAZIONE):
 riveste un ruolo di primo piano nella patologia mammaria
 ricerca dei sintomi e segni di cui sopra
 2. ECOGRAFIA:
 consente la distinzione tra lesioni solide e cistiche
 può definire più precisamente i contorni delle lesioni solide
 la maggior parte delle lesioni palpabili che non possono essere visualizzate alla mammografia è
individuabile tramite ecografia
 3. MAMMOGRAFIA:
 la sensibilità e la specificità della mammografia aumentano con l'età per via della progressiva
sostituzione del tessuto fibroso radiodenso con il tessuto adiposo radiotrasparente dell'età adulta
 principali segni mammografici di carcinoma mammario:
 addensamenti:
✤ più frequentemente associati a:
 carcinoma invasivo
 fibroadenoma
 cisti
✤ la maggior parte delle lesioni neoplastiche è radiologicamente più densa rispetto al tessuto
mammario normale
✤ la mammografia consente di individuare carcinomi piccoli e non palpabili
 calcificazioni:
✤ possono formarsi a partire da:
 secrezioni
 residui necrotici
 stroma ialinizzato
✤ le calcificazioni a significato benigno sono associate a:
 gruppi di cisti apocrine
 fibroadenomi ialinizzati
 adenosi sclerosante
✤ le calcificazioni associate a neoplasia maligna sono tipicamente:
 piccole (microcalcificazioni)
 irregolari
 numerose
 raggruppate
✤ il carcinoma duttale in situ si riconosce per la presenza di calcificazioni mammografiche in
forma di depositi lineari e ramificati, legate all'accrescimento del carcinoma all'interno del
sistema duttale
 nel 10% dei casi i carcinomi non sono rilevati dalla mammografia; le principali cause di tali
insuccessi sono costituite da:
 presenza di tessuto stromale denso circostante, in particolare nelle donne giovani, che nasconde
il tumore
 assenza di calcificazioni
 ridotte dimensioni del carcinoma
 diffusa infiltrazione
 risposta desmoplastica minima o assente
 localizzazione in prossimità della parete toracica o alla periferia della mammella
 l'impossibilità di visualizzare una massa palpabile non è indice di benignità e tutte le masse
palpabili richiedono ulteriori indagini
 le donne asintomatiche con reperti anomali allo screening mammografico richiedono
ulteriori approfondimenti
 4. RISONANZA MAGNETICA NUCLEARE (RMN):
 mette in evidenza i tumori grazie alla rapidità della captazione del mezzo di contrasto legata
all'aumentata vascolarizzazione tumorale
 molto utile per:
 individuare carcinomi nelle donne con mammella densa
 individuare carcinomi nelle donne con un rischio molto alto di neoplasia
 determinare l'estensione dell'invasione della parete toracica nei tumori localmente avanzati
 valutare la rottura di protesi mammarie
 bassa specificità → l'elevato numero di falsi positivi restringe l'applicazione della metodica a
donne con le specifiche indicazioni sopraelencate.
LESIONI BENIGNE
Lesioni non proliferative della mammella → alterazioni fibrocistiche, mastopatia cistica:
 mammella "mastopatica" → alterazioni strutturali parafisiologiche della mammella in risposta alla
stimolazione estroprogestinica
 riguardano invariabilmente sia l'epitelio che lo stroma mammario, perché entrambi sono sensibili
all'input ormonale estroprogestinico
 si manifestano durante l'età fertile, con picco d'incidenza nella quarta decade
 sintomatologia:
 alterazione della consistenza della mammella
 senso di tensione
 dolore
 ingrossamento dei linfonodi ascellari omolaterali
 aspetto istologico → alterazioni morfologiche alla base della mastopatia cistica:
 l'architettura mammaria normale è conservata
 CISTI:
 sono dovute alla dilatazione degli acini → le piccole cisti che si formano dalla dilatazione degli
acini possono confluire in cisti più grandi
 contengono un fluido torbido, semitrasparente, di colore marrone o bluastro (cisti blu)
 contengono frequentemente calcificazioni visibili alla mammografia
 i dotti dilatati sono rivestiti da epitelio talora iperplastico, con mioepitelio sempre ben evidente → in
un contesto di iperplasia epiteliale, la presenza di mioepitelio e di una membrana basale integra sono
indice di benignità della lesione → si tratta di alterazioni proliferative aspecifiche in risposta allo
stimolo estrogenico
 REAZIONE STROMALE FIBROSA → la rottura delle cisti con fuoriuscita del materiale secretorio
nello stroma adiacente evoca una risposta infiammatoria cronica, dando luogo a cicatrici fibrose che
contribuiscono ad aumentare la consistenza della mammella alla palpazione
 diagnosi:
 1. esame obiettivo → palpazione:
 mammella irregolarmente nodulare, di consistenza aumentata
 ingrossamento dei linfonodi ascellari omolaterali
 nella grande maggioranza dei casi, l'esame palpatorio consente (al clinico esperto in patologia
mammaria) di escludere la malignità
 2. ecografia:
 molto utile per:
 escludere la presenza di lesioni infiltrative maligne
 confermare la presenza di alcuni tipi di tumore benigno
 visualizzare il parenchima addensato nella mastopatia cistica
 la mammella appare densa con cisti
 3. mammografia:
 nei casi dubbi
 indipendentemente dall'età
 4. agoaspirazione delle cisti:
 si utilizza per cisti di grandi dimensioni
 consente di fare uno studio citologico sul fluido aspirato dalla cisti.
Malattia proliferativa della mammella senza atipia:
 iperplasia epiteliale
 adenosi sclerosante


lesione sclerosante complessa
papilloma.
Adenosi sclerosante:
 proliferazione benigna degli acini → il numero di acini per dotto terminale è aumentato almeno del
doppio rispetto al numero di acini nel lobulo normale
 espressione di una risposta anomala alla stimolazione estroprogestinica
 aspetto istologico:
 la normale architettura lobulare è conservata
 gli acini/duttuli sono compressi e deformati al centro della lesione e tipicamente dilatati alla
periferia
 caratteristiche citologiche:
 i duttuli sono rivestiti da:
 cellule epiteliali
 cellule mioepiteliali → la presenza di mioepitelio è espressione di differenziazione dell'epitelio
mammario → la presenza di mioepitelio è indice di benignità della lesione:
 la trasformazione neoplastica dell'epitelio mammario si accompagna a una perdita
progressiva del mioepitelio
 il mioepitelio scompare del tutto nelle lesioni infiltrative
 possono inoltre anche essere presenti:
 incremento mitotico
 polimorfismo nucleare di grado lieve
 reazione desmoplastica → fibrosi stromale:
 provoca un aumento della consistenza della mammella nella zona colpita → se diffusa, può
formare una massa palpabile che può essere clinicamente interpretata come una lesione neoplastica
infiltrante
 distorce i lumi ghiandolari fino a comprimerli del tutto, dando luogo alla comparsa di cordoni solidi
o doppie file di cellule circondate da stroma denso → l'adenosi sclerosante simula fortemente
l'aspetto mammografico del carcinoma infiltrante
 il quadro clinico può includere:
 massa palpabile
 addensamento radiologico
 calcificazioni.
NEOPLASIE BENIGNE
Fibroadenoma:
 tumore fibroepiteliale → aumento della componente stromale rispetto alla componente epiteliale
 fortemente dipendente dalla stimolazione ormonale estroprogestinica:
 i fibroadenomi che insorgono poco prima della menopausa (45-50 anni) solitamente non vengono
trattati, perché tendono a regredire spontaneamente con la definitiva cessazione dell'input
estroprogestinico
 interessa donne in età fertile, tendenzialmente prima dei 30 anni → è uno dei tumori più frequenti
nell'adolescenza
 presentazione clinica: NODULO → si distingue per sei caratteristiche che lo rendono facilmente
riconoscibile alla palpazione:
 non dolente
 solitario
 diametro solitamente inferiore a 3cm
 consistenza teso-elastica → alla palpazione si presenta come una "pallina" comprimibile, che





riacquista la forma originaria quando cessa la pressione esercitata dalle dita dell'esaminatore
 mobile rispetto al parenchima mammario circostante
 a rapida crescita → compare improvvisamente laddove prima non c'era nulla
aspetto macroscopico:
 margini netti → il nodulo ha margini netti ed è circondato dal normale tessuto adiposo stromale della
mammella → il nodulo è mobile sui piani limitrofi
 forma lobulata
 la superficie di taglio, biancastra con tante piccole cisti, mostra una struttura macroscopica molto simile
a quella della mammella normale → il nodulo è costituito da un tessuto del tutto simile alla mammella
normale → la componente mesenchimale conferisce al nodulo la tipica consistenza teso-elastica
aspetto microscopico (istologico):
 tumore fibroepiteliale
 la componente fibrosa prevale sulla componente epiteliale
 specialmente nelle prime fasi, la componente fibrosa è costituita da stroma mammario
specializzato (stroma citogeno):
 molto ricco di vasi sanguigni
 molto edematoso
 la componente epiteliale è assolutamente benigna
diagnosi:
 palpazione → le caratteristiche del nodulo lo rendono facilmente riconoscibile alla palpazione
 ecografia → le caratteristiche di ecogenicità del nodulo consentono una diagnosi di certezza
prognosi → il fibroadenoma è sensibile alla stimolazione estroprogestinica:
 l'escissione chirurgica del fibroadenoma corrisponde alla guarigione completa
 le recidive possono verificarsi solamente in caso di escissione incompleta, tipicamente
nell'adolescente:
 dopo i 20 anni la ghiandola mammaria è costituita in gran parte da stroma interlobulare ricco di
tessuto adiposo → il fibroadenoma è facilmente individuabile rispetto ai tessuti circostanti, essendo
circondato da abbondante tessuto adiposo
 nell'adolescente la ghiandola mammaria è costituita in massima parte da parenchima ghiandolare,
mentre la componente adiposa stromale è assai scarsa → il fibroadenoma non è circondato da
tessuto adiposo, ma da tessuto ghiandolare del tutto simile al fibroadenoma stesso → i margini del
fibroadenoma sono difficilmente individuabili in sede operatoria → è fondamentale un'attenta
valutazione istologica dei margini della lesione per verificare che sia stata asportata per intero → se
la lesione non è stata completamente rimossa è molto verosimile che continui ad accrescersi e che la
giovane sviluppi un nuovo fibroadenoma nei mesi successivi
 il rischio della progressione neoplastica a carcinoma infiltrante è bassissimo, anche se la
letteratura riporta casi di carcinoma insorto in un contesto di fibroadenoma → l'indicazione primaria
per il trattamento del fibroadenoma è l'escissione chirurgica
trattamento → il fibroadenoma è sensibile alla stimolazione estroprogestinica:
 paziente di 20 anni → il fibroadenoma dev'essere rimosso chirurgicamente, perché tende ad accrescersi
sotto l'input estroprogestinico fino a raggiungere dimensioni cospicue e, in una piccolissima percentuale
di casi, può progredire a carcinoma infiltrante
 paziente 45-50 anni, poco prima della menopausa → il fibroadenoma non viene trattato, perché tende a
regredire spontaneamente con la definitiva cessazione dell'input estroprogestinico.
Adenoma del capezzolo:
 non è un tumore particolarmente frequente, ma è opportuno conoscerlo perché entra in diagnosi
differenziale con il carcinoma invasivo
 situato nella regione retroareolare (subito dietro l'areola)
 aspetto istologico:
 proliferazione di tubuli in sede retroareolare
 presenza di mioepitelio



sintomi → comuni sia all'adenoma del capezzolo che al carcinoma infiltrante:
 rigidità (indurimento) della zona areolare
 piccole perdite ematiche dal capezzolo
diagnosi:
 esame obiettivo:
 palpazione → anche in questo caso, l'esperienza del clinico ha un ruolo determinante
 spremitura del capezzolo → raccolta del materiale spremuto su un vetrino → allestimento di un
preparato citologico
 esame citologico → può dare risultati piuttosto contraddittori:
 è molto clear-cut → individua con precisione le caratteristiche benigne e maligne → distingue in
maniera netta una lesione francamente benigna da una francamente maligna
 dà luogo a dubbi diagnostici quando si ha la compresenza di caratteristiche benigne e
maligne nello stesso preparato
 il sospetto di malignità impone in tutti i casi un ulteriore trattamento della lesione
 la difficoltà d'interpretazione nasce anche dal fatto che le cellule ottenute tramite spremitura del
capezzolo provengono dai tubuli iperproliferanti della regione retroareolare, quindi sono
necessariamente neoplastiche
 l'esame citologico si esegue in ogni caso, ma di per sé è poco utile → il referto citologico dev'essere
suffragato dal dato clinico; in questo contesto assumono grandissima importanza:
 l'esperienza clinica del senologo alla palpazione
 l'esperienza del citologo nel campo della patologia mammaria
 la presenza di molte cellule mioepiteliali è indice di benignità
trattamento:
 escissione chirurgica → si pratica un'incisione lateralmente all'areola e si asporta la lesione
 la lesione può recidivare in caso di escissione incompleta
 la lesione escissa è inviata all'esame patologico estemporaneo, ma la diagnosi è molto difficile:
 se l'estemporanea stabilisce con certezza la benignità della lesione, cioè che si tratta di un adenoma
del capezzolo, l'intervento si conclude con esiti cicatriziali minimi
 se l'estemporanea stabilisce con certezza la malignità della lesione si procede alla mastectomia totale,
in quanto un carcinoma infiltrante in sede retroareolare non consente il ricorso a tecniche più
conservative
 se l'estemporanea non è in grado di stabilire con certezza la natura della lesione, l'intervento si
conclude e si attende la diagnosi definitiva, per procedere alla mastectomia totale in un secondo
momento, qualora sia accertata la malignità della lesione.
LESIONI PRECANCEROSE
Iperplasia epiteliale:
 iperplasia epiteliale: aumento numerico delle cellule epiteliali
 in maniera del tutto simile all'endometrio, l'epitelio mammario risponde a uno stimolo proliferativo
anomalo di tipo ormonale (input estrogenico prolungato) andando incontro a iperplasia epiteliale
 l'iperplasia epiteliale può essere di due tipi:
 IPERPLASIA EPITELIALE SEMPLICE:
 aumento numerico delle cellule epiteliali esposte a uno stimolo estrogenico prolungato o
particolarmente intenso
 fenomeno parafisiologico → l'iperplasia epiteliale semplice non rappresenta ancora una
lesione precancerosa vera e propria
 IPERPLASIA EPITELIALE CON ATIPIA CITOLOGICA:
 analogamente all'endometrio, la comparsa dell'atipia citologica nel contesto dell'iperplasia
epiteliale rappresenta la progressione neoplastica della lesione alla precancerosi vera e


propria
 è espressione di un processo di iniziazione e promozione avvenuto in alcune cellule epiteliali
mammarie
 la presenza di iperplasia epiteliale con atipia citologica segna un rischio specifico di sviluppare
un carcinoma infiltrante della mammella → rischio 4 volte maggiore
 focolai di iperplasia epiteliale con atipia citologica si riscontrano quasi sempre nei tessuti limitrofi ad
un carcinoma mammario
presentazione clinica:
 dolore
 addensamento mammario evidenziabile con la palpazione
 imaging → caratteristiche ecografiche e mammografiche dubbie
 asportazione chirurgica mirata di un campione di mammella
all'iperplasia epiteliale con atipia citologica si associano altri fattori di rischio, in parte sovrapponibili ai fattori
di rischio dell'iperplasia endometriale:
 ereditarietà
 obesità
 prolungato stimolo estrogenico → menarca precoce, menopausa tardiva
 nulliparità
 prima gravidanza dopo i 35 anni:
 la prima gravidanza ha effetto protettivo solo fino a 35 anni: dopo costituisce un fattore di
rischio per il carcinoma mammario
 la gravidanza rappresenta uno stimolo ormonale alquanto intenso → il progesterone è l'ormone che
sostiene la gestazione, ma il periodo gravidico si caratterizza anche per un significativo incremento
sierico di molti altri ormoni, incluso l'estrogeno
 lo stimolo ormonale gravidico può slatentizzare, rendendola clinicamente evidente, una
neoplasia mammaria subclinica preesistente: l'epitelio mammario è già andato incontro a
progressione neoplastica, ma il tumore non ha ancora dato segni clinici della propria presenza → lo
stimolo ormonale gravidico induce un'ulteriore crescita neoplastica, fino a rendere clinicamente
evidente il tumore → non è infrequente il riscontro palpatorio di un nodulo durante l'allattamento,
al termine una prima gravidanza dopo i 35 anni.
CARCINOMA INVASIVO DELLA MAMMELLA
Generalità:
 definizione: gruppo di tumori epiteliali maligni caratterizzati dalla tendenza a invadere i tessuti adiacenti e
metastatizzare a distanza
 gruppo di tumori → esistono diversi istotipi di carcinoma mammario → ampio spettro di aspetti
morfologici → è importante conoscere i principali istotipi di carcinoma mammario in quanto, analogamente
ai carcinomi dell'endometrio e dell'ovaio precedentemente discussi, l'istotipo rappresenta un criterio
prognostico
 tutti i carcinomi mammari derivano dall'unità terminale duttulo-lobulare della mammella
 lesione clinicamente evidente (nodulo) → il carcinoma mammario rappresenta un'entità evidenziabile
palpatoriamente e con tecniche di imaging:
 occupa spazio nella mammella
 ha determinate caratteristiche palpatorie
 può formarsi ovunque nella mammella, con una leggera preferenza per:
 mammella sinistra
 quadrante superiore esterno
 tende a metastatizzare molto precocemente per via linfatica ed ematica
 METASTATIZZAZIONE PER VIA LINFATICA:


 nella maggior parte dei casi, i primi linfonodi potenzialmente coinvolti dalla malattia sono quelli del cavo
ascellare
 raramente, la mammella può presentare un drenaggio linfatico atipico verso i linfonodi situati lungo
l'arteria mammaria interna → i primi linfonodi potenzialmente coinvolti dalla malattia sono quelli situati
lungo l'arteria mammaria interna
 linfografia:
 studia il drenaggio linfatico dell'area coinvolta dalla neoplasia, consentendo l'identificazione del
"linfonodo sentinella"
 l'asportazione del "linfonodo sentinella" deve sempre essere preceduta da una linfografia
epidemiologia:
 il carcinoma mammario rappresenta il tumore più frequente della donna
 l'incidenza del carcinoma mammario è elevatissima (1 donna su 8 nei Paesi industrializzati) e
in continuo aumento
 la prognosi è buona se la diagnosi è precoce → le tecniche di diagnosi precoce hanno ridotto la
mortalità prolungando l'aspettativa di vita delle pazienti, ma l'incidenza rimane molto alta
eziologia:
 multifattoriale:
 ereditarietà → fattore determinante: una storia familiare di carcinoma mammario aumenta di 4 volte
il rischio
 fattori ormonali
 fattori legati alla riproduzione
 dieta
 ipotesi principale: ECCESSO DI ESTROGENI:
 il rischio dipende direttamente dall'esposizione della mammella agli estrogeni
 rischio maggiore in post-menopausa → ruolo delle SHBG (Sex Hormone-Binding Globulin,
globuline leganti gli ormoni sessuali):
 le SHBG sono le principali glicoproteine addette al trasporto ematico di testosterone e
estradiolo (il progesterone circolante è invece legato alla transcortina) → il testosterone e
l'estradiolo circolano nel sangue in tre forme:
 legati alle SHBG → modalità di trasporto prevalente:
 il legame ormone-SHBG è forte → l'ormone è biologicamente inattivo
 legati all'albumina → modalità di trasporto minoritaria:
 il legame ormone-albumina è debole → l'ormone è biologicamente attivo
 liberi → quota minima:
 l'ormone non è legato ad alcuna proteina di trasporto → l'ormone è biologicamente
attivo
 la biodisponibilità di testosterone ed estradiolo è influenzata dalla concentrazione di SHBG e i
due ormoni competono per il legame con la proteina di trasporto
 dopo la menopausa si verifica un aumento della concentrazione ematica di androgeni →
aumento della frazione di SHBG legata al testosterone → riduzione della frazione di SHBG
disponibile per legare l'estradiolo → aumento della concentrazione ematica di estrogeni
liberi
 seconda ipotesi: COMBINAZIONE DI ESTROGENI E PROGESTERONE:
 l'eziologia del carcinoma mammario non è imputabile esclusivamente agli estrogeni, ma piuttosto
all'effetto combinato di stimolazione estrogenica e progestinica
 in post-menopausa, il rischio è maggiore in presenza di alti livelli plasmatici e tissutali di estrogeni e
progesterone
 aumento della proliferazione delle cellule epiteliali mammarie durante la fase luteinica rispetto alla
fase follicolare
 terza ipotesi: IPERINSULINEMIA CRONICA:
 l'insorgenza dell'iperinsulinemia cronica è legata a:
 dieta occidentale
 elevato peso corporeo
 scarsa attività fisica
 meccanismo patogenetico: dieta occidentale + elevato peso corporeo + scarsa attività fisica →
insulino-resistenza → iperinsulinemia → aumento della sintesi di androgeni da parte dell'ovaio →
aumento della conversione degli androgeni a estrogeni nel tessuto adiposo + riduzione della
frazione di SHBG disponibile per il legame con l'estradiolo → aumento della concentrazione
plasmatica di estrogeni liberi:
(1) dieta occidentale + elevato peso corporeo + scarsa attività fisica
(2) insulino-resistenza
(3) iperinsulinemia
(4) aumento della sintesi di androgeni da parte dell'ovaio
(5) aumento della conversione degli androgeni a estrogeni nel tessuto adiposo + riduzione della
frazione di SHBG disponibile per il legame con l'estradiolo
(6) aumento della concentrazione plasmatica di estrogeni liberi
 fattori di rischio:
 fattori di rischio legati alla riproduzione:
 nulliparità
 infertilità
 menarca precoce
 menopausa tardiva
 assunzione di ormoni esogeni:
 uso di contraccettivi orali combinati
 terapia ormonale sostitutiva estrogenica in post-menopausa
 obesità:
 sotto i 40 anni → riduzione del rischio di carcinoma mammario a causa della maggiore
frequenza di cicli anovulatori e ridotti livelli di progesterone nella fase tardiva del ciclo
 dopo la menopausa → aumento del rischio di carcinoma mammario: il tessuto adiposo esprime
aromatasi → le aromatasi convertono gli androgeni a estrogeni → aumento della produzione di
estrogeni endogeni → aumento della concentrazione plasmatica di estrogeni liberi
 dieta:
 alimenti che aumentano il rischio → grassi animali saturi, carne rossa, alcool
 alimenti con effetto protettivo → frutta, verdura, caffeina
 fumo di sigaretta → non è ancora chiaro se il fumo di sigaretta sia effettivamente associato al
carcinoma mammario
 attività fisica → riduce leggermente il rischio
 radiazioni → l'esposizione del torace a radiazioni ionizzanti (radioterapia, bomba atomica, incidenti
nucleari) aumenta il rischio di sviluppare un carcinoma mammario
 influenze geografiche (stile di vita) → il rischio di carcinoma mammario aumenta negli immigrati
negli USA di generazione in generazione; le cause del fenomeno sono di grande interesse perché
potrebbero includere fattori di rischio modificabili, come per esempio:
 anamnesi riproduttiva → numero e frequenza delle gravidanze
 allattamento
 dieta
 obesità
 attività fisica
 fattori ambientali.
Diagnosi:
 senologo → chirurgo o oncologo specializzato in patologia mammaria
 localizzazione del carcinoma mammario:
 unità terminale duttulo-lobulare
 quadrante superiore esterno della mammella nel 45% dei casi
 lieve prevalenza nella mammella sinistra




clinica:
 spesso assente
 altamente aspecifica
 nodulo:
 può essere dolente → dato l'elevato grado di sensibilizzazione della popolazione femminile al
problema, di solito la paziente si rivolge allo specialista non tanto per il dolore, quanto per il
semplice fatto di avvertire la presenza di una massa palpabile nella mammella
 il dolore può essere dovuto a:
 intensa reazione infiammatoria alla crescita neoplastica
 infiltrazione delle terminazioni nervose locali
 la presenza di dolore costituisce un criterio prognostico negativo
 anomalie del capezzolo:
 dovute a infiltrazione dei dotti galattofori
 la presenza di anomalie del capezzolo costituisce un criterio prognostico negativo
TRIADE DIAGNOSTICA:
 1) esame clinico
 2) ecografia/mammografia
 3) citologia/biopsia
 4) risonanza magnetica
PERCORSO DIAGNOSTICO:
 alla mammografia il nodulo appare come un addensamento del parenchima mammario di aspetto
caratteristico:
 margine sfrangiato
 densità simile a quella del capezzolo
 il radiologo fa diagnosi di "lesione sospetta per carcinoma" o "lesione coerente con carcinoma"
 se si tratta di una lesione piccola e ben aggredibile si può eseguire un citoaspirato → l'esame citologico
può dare tre tipi di esito:
 benigno
 maligno
 dubbio/sospetto
 se l'esame citologico mette in evidenza cellule neoplastiche maligne la paziente è inserita in un
protocollo terapeutico che prevede:
 mastectomia totale per lesioni retroareolari
 quadrantectomia con asportazione del linfonodo sentinella (prima stazione linfonodale sul
percorso del drenaggio linfatico dalla zona colpita) → tecnica di elezione per tutti i noduli di
dimensioni inferiori a 2cm che insorgono a livello parenchimale, con cavo ascellare negativo alla
palpazione per eventuali linfonodi aumentati di volume
 nella maggior parte dei casi, il chirurgo richiede l'esame estemporaneo al congelatore sul pezzo rimosso
→ l'esame estemporaneo è utile perché consente di avere immediatamente il referto
caratteristiche macroscopiche del nodulo:
 margini frastagliati → margini infiltrativi sul tessuto adiposo limitrofo → diagnosi differenziale con
fibroadenoma:
 i margini del fibroadenoma sono netti e ben definiti → il fibroadenoma è estremamente mobile
rispetto al parenchima circostante
 i margini del carcinoma mammario sono irregolari e frastagliati → il nodulo maligno è fisso rispetto
al parenchima circostante
 il nodulo maligno è circondato da tessuto fibroso reattivo, compatto, duro alla palpazione
 retrazione (invaginazione) della cute soprastante il nodulo:
 i carcinomi mammari, anche piccoli, tendono a provocare una retrazione della cute soprastante
 la retrazione è causata dall'infiltrazione del piano ipodermico ad opera del carcinoma
 molto spesso non si nota con la paziente in posizione eretta → occorre utilizzare alcuni
accorgimenti durante l'esame obiettivo, ad esempio far piegare la paziente con le spalle in avanti, in
modo che la mammella ricada su se stessa, rendendo evidente l'eventuale retrazione.
Classificazione dei carcinomi mammari:
 carcinomi invasivi di origine duttulo-lobulare più frequenti:
 carcinomi di origine duttale → derivano dalla componente duttulare
 carcinomi di origine lobulare → derivano dalla componente lobulare
 altri istotipi di carcinoma mammario a differente impatto prognostico:
 carcinoma mammario tubulare
 carcinoma mammario mucoide
 carcinoma mammario midollare
 carcinoma mammario papillifero
 carcinoma mammario invasivo micropapillare.
Carcinoma mammario di origine duttale:
 istotipo più frequente
 grado di differenziazione → esprime il grado di somiglianza all'epitelio d'origine:
 GRADO 1 → carcinoma molto ben differenziato, costituito prevalentemente da dotti che ricordano la
normale struttura del parenchima mammario → le cellule epiteliali neoplastiche sono ancora capaci di
organizzarsi a formare dotti
 GRADO 2
 GRADO 3 → carcinoma indifferenziato → le cellule sono indifferenziate al punto da non riuscire più a
organizzarsi in strutture duttali simili all'epitelio d'origine; nell'ambito della lesione tumorale possono
essere presenti residui focali di strutture duttali
 la maggior parte delle lesioni sono noduli inferiori a 2cm → da prassi, il carcinoma mammario è interamente
incluso nel preparato
 l'obiettivo della terapia del carcinoma mammario consiste nel trattare ogni singolo tumore secondo la sua
specifica biologia:
 ogni carcinoma ha precise caratteristiche, l'insieme delle quali definisce il suo specifico profilo tumorale
 l'obiettivo dello studio diagnostico consiste nel disegnare il profilo tumorale per consentire l'impiego
della terapia più adeguata per ostacolare la crescita di quello specifico tumore
 le terapie biologiche sfruttano una specifica proprietà del carcinoma → prima di applicare una terapia
biologica occorre accertarsi che il tumore abbia la caratteristica che costituisce il bersaglio del farmaco
 analogamente al carcinoma endometrioide, il grado correla con lo stadio, quindi con l'aggressività
biologica del carcinoma mammario → la neoplasia è gradata secondo il METODO ELSTON-ELLIS
(1991):
 il metodo si basa sulla valutazione di tre parametri in una scala da 1 a 3:
 formazione di tubuli e ghiandole → valutazione della percentuale di massa neoplastica occupata
da tubuli e ghiandole:
 >75% → 1 punto
 10-75% → 2 punti
 <10% → 3 punti
 pleomorfismo nucleare (atipia nucleare) → correla direttamente con una maggiore aggressività
biologica: maggiore il pleomorfismo nucleare, maggiore l'aggressività biologica del tumore:
 pleomorfismo nucleare lieve; le cellule sono uniformi e regolari → 1 punto
 pleomorfismo nucleare moderato → 2 punti
 pleomorfismo nucleare severo → 3 punti
 numero di mitosi → dipende dall'area del campo microscopico → 1-3 punti
 sommando i punti assegnati per ciascuno dei tre parametri si ottiene:
 3-5 punti → GRADO 1: carcinoma mammario ben differenziato
 6-7 punti → GRADO 2: carcinoma mammario moderatamente differenziato
 8-9 punti → GRADO 3: carcinoma mammario scarsamente differenziato.
Carcinoma mammario di origine lobulare:
 epidemiologia:
 rappresenta circa il 10% di tutti i carcinomi invasivi
 secondo per incidenza dopo il carcinoma mammario di origine duttale
 può colpire donne in qualsiasi età (range 26-86 anni), con picco d'incidenza nel periodo
perimenopausale, attorno ai 50 anni
 a differenza del carcinoma mammario duttale, il carcinoma mammario lobulare può presentarsi in prima
diagnosi con due caratteristiche distintive:
 multifocalità (nella stessa mammella)
 bilateralità (coinvolgimento simultaneo della mammella controlaterale)
 presentazione clinica:
 nel 55% dei casi si presenta come una massa palpabile
 nel 10% dei casi si presenta come piccoli noduli situati in un'area della mammella → il carcinoma
mammario lobulare, invece del nodulo, dà luogo a una'irregolarità nodulare palpatoriamente
evidenziabile in una zona della mammella → il riscontro clinico di irregolarità nodulare in una zona della
mammella impone un approfondimento diagnostico
 nei casi restanti si verifica un progressivo allargamento e indurimento di un'area della
mammella:
 alla palpazione non si riscontra un nodulo, ma un'area di consistenza aumentata che tende
a espandersi
 in questa forma, il 46% delle mammografie dà esito negativo → le lesioni possono non essere
riconosciute per anni → le lesioni che si presentano in questa forma hanno più tempo per
accrescersi, perciò hanno maggiori dimensioni (circa 3cm) al momento della diagnosi
 occorre una grande esperienza in patologia mammaria per identificare questo tipo di lesione; a tal
proposito è opportuno sottolineare ancora una volta l'importanza di un attento esame obiettivo
(possibilmente eseguito da un esperto), in grado di fornire informazioni fondamentali non ottenibili
con le tecniche di imaging
 aspetto macroscopico:
 massa palpabile → nodulo giallo-biancastro di consistenza dura
 piccoli noduli nel contesto di un'area mammaria → granulia palpabile in contesto fibroso
 progressivo allargamento e indurimento di un'area mammaria → aree di consistenza sostenuta in
contesto fibroso
 l'indurimento palpatorio è tanto più marcato quanto maggiore è la reazione desmoplastica, responsabile
dell'aumento di consistenza alla mammella
 aspetto istologico:
 VARIANTE CLASSICA (rappresenta il 3% di tutti i carcinomi invasivi):
 le cellule neoplastiche sono piccole, in qualche caso simili a linfociti
 le cellule infiltrano uno stroma desmoplastico disponendosi tipicamente una dietro l'altra, "in
fila indiana" ("Indian file") → l'aspetto microscopico caratteristico rende abbastanza semplice la
diagnosi
 stroma desmoplastico (reattivo)
 diffusa infiltrazione del tessuto adiposo limitrofo → non essendo correttamente valutabile
all'imaging o all'osservazione a occhio nudo, l'infiltrazione neoplastica è molto spesso sottostimata
→ all'esame istologico le dimensioni reali del carcinoma sono maggiori di quelle apparenti
all'imaging o all'osservazione a occhio nudo
 linfangite carcinomatosa → l'infiltrazione riguarda anche i vasi linfatici intratumorali
 negativo per l'E-caderina → molto spesso il carcinoma lobulare perde la E-caderina di
membrana: la perdita di E-caderina è una caratteristica tipica del carcinoma infiltrante di origine
lobulare
 VARIANTE PLEOMORFA:
 variante istologica caratterizzata da un elevato grado di atipia (marcata anaplasia) → elevata
aggressività biologica
 nucleolo ben evidente

 indice mitotico elevato
 citoplasma abbondante e granulare
 negativo per l'E-caderina
 spesso associato a focolai di carcinoma lobulare in situ
 la diagnosi è citologica
 VARIANTE SIGNET RING:
 adenocarcinoma
 variante istologica che produce mucina, ma non la esteriorizza (non la secerne), trattenendola
all'interno delle cellule neoplastiche → le cellule neoplastiche hanno il citoplasma pieno di mucina,
che disloca e comprime il nucleo alla periferia → le cellule neoplastiche hanno il tipico aspetto
ad anello con castone
 può manifestarsi in diversi organi, principalmente:
 stomaco
 mammella
 polmone
prognosi:
 carcinoma lobulare variante classica:
 a parità di grado e stadio, la prognosi è simile a quella del carcinoma duttale
 la maggior parte sono a basso grado (grado 1 o 2 secondo Elston-Ellis)
 carcinoma lobulare variante pleomorfa:
 neoplasia aggressiva
 l'istotipo corrisponde ad un'elevata aggressività biologica, quindi ad un alto grado
 la prognosi è infausta nel 60% delle pazienti (!).
Altri istotipi di carcinoma mammario a differente impatto prognostico (l'istotipo correla in maniera diretta con
l'aggressività biologica del tumore):
 carcinoma mammario tubulare
 carcinoma mammario mucoide
 carcinoma mammario midollare
 carcinoma mammario papillifero
 carcinoma mammario invasivo micropapillare.
Carcinoma mammario tubulare:
 costituito da piccoli tubuli neoplastici omogenei per morfologia e dimensioni la cui parete è
costituita da un singolo strato di cellule epiteliali neoplastiche monomorfe senza mioepitelio:
 la parete del tubulo normale è costituita da uno strato di epitelio circondato da uno strato di mioepitelio
 nel carcinoma tubulare, la parete del tubulo è costituita da un monostrato di cellule epiteliali senza
mioepitelio
 il carcinoma tubulare è talmente ben differenziato che la diagnosi di neoplasia può essere tanto difficile
da imporre il ricorso all'immunoistochimica per dimostrare l'effettiva assenza di mioepitelio →
marcatori mioepiteliali:
 citocheratina 14
 proteina nucleare p63
 actina del muscolo liscio
 i tubuli neoplastici tendono a infiltrare il tessuto adiposo limitrofo
 rappresenta lo 0,8-8% dei carcinomi invasivi → la scarsa concordanza tra i patologi è dovuta al fatto che
spesso il tumore non è correttamente diagnosticato all'esame istologico: essendo molto ben differenziato, la
diagnosi di carcinoma tubulare si può fare solo ricorrendo a tecniche immunoistochimiche che dimostrino la
totale assenza di mioepitelio, altrimenti il carcinoma tubulare non viene riconosciuto
 il carcinoma tubulare è per definizione piccolo, con un diametro che non supera mai 1-1,2cm → se un
carcinoma ha dimensioni maggiori è inverosimile che si tratti di carcinoma tubulare
 localizzazione: nel 45% dei casi nel quadrante superiore esterno






analogamente al carcinoma lobulare, il carcinoma tubulare può essere:
 multifocale (56% dei casi)
 bilaterale (38% dei casi)
familiarità → altamente correlato con anamnesi familiare positiva per carcinoma mammario
spesso associato a focolai di carcinoma mammario lobulare:
 molto verosimilmente i carcinomi lobulare e tubulare sono neoplasie morfologicamente differenti
che però condividono l'istogenesi dall'unità terminale duttulo-lobulare della mammella → è
probabile che i due istotipi abbiano identica istogenesi
 i due fenotipi divergono in una tappa successiva della progressione neoplastica → il carcinoma lobulare
perde l'E-caderina, mentre il carcinoma tubulare ben differenziato perde il mioepitelio, mantenendo l'Ecaderina
alla mammografia, la lesione ha margini frastagliati che le conferiscono una forma stellata
trattamento → asportazione chirurgica
prognosi:
 molto ben differenziato → carcinoma a basso grado (grado 1 Elston-Ellis) → la prognosi è ottima
 secondo alcuni esperti in patologia mammaria il carcinoma tubulare dovrebbe essere classificato tra le
lesioni a basso grado per definizione, praticamente benigne, ma sulla questione non c'è ancora accordo
nella comunità scientifica
 data la complessità diagnostica, per affermare con sicurezza la bontà della prognosi è fondamentale una
diagnosi certa di carcinoma tubulare → se un carcinoma tubulare non corrisponde perfettamente ai
criteri macroscopici e microscopici per essere classificato come "carcinoma tubulare", nel dubbio
conviene diagnosticarlo come "carcinoma duttale infiltrante di grado 1", per evitare di attribuirgli
implicitamente una bassissima aggressività biologica in mancanza di certezza assoluta
 criteri prognostici:
 dimensioni
 istologia:
 forma pura
 forma mista
 tipo di terapia
 data l'ottima prognosi, l'asportazione chirurgica equivale quasi sempre a una guarigione completa dal
tumore rimosso, ma poiché questa neoplasia tende a essere multifocale e bilaterale, il follow-up può
mettere in evidenza ulteriori localizzazioni di carcinoma tubulare in un altro punto della stessa
mammella o nella mammella controlaterale.
Carcinoma mammario mucoide:
 produce ed esteriorizza (secerne) mucina → la mucina extracellulare forma "laghi mucosi"
 l'istotipo è mucoide quando più del 70% della massa tumorale è costituita da muco
 la percentuale di componente mucoide tende a essere molto alta e può raggiungere anche il 90-95%
dell'intera massa neoplastica
 le cellule tumorali, solitamente a morfologia duttale, sono disperse nel materiale mucoide
 la presenza di laghi mucosi conferisce alla lesione una tipica consistenza teso-elastica, simile a quella del
fibroadenoma, facilmente riconoscibile alla palpazione per un clinico esperto in patologia mammaria
 aspetto macroscopico:
 margini netti o policiclici → non ha l'aspetto tipicamente infiltrativo delle neoplasie duttali o lobulari
infiltranti
 l'aspetto della superficie di taglio è correlata alla quantità di muco presente
 l'incidenza aumenta dopo i 50 anni, raggiunge un plateau tra i 60 e i 70 anni e ricomincia a salire dopo i 70
anni
 prognosi:
 bassa aggressività biologica (come il lobulare variante classica e il duttale ben differenziato), ma
comunque maggiore rispetto all'aggressività biologica del carcinoma tubulare, quasi benigno
 condizionata dall'istologia:
 il carcinoma mucoide può manifestarsi in forma pura
 il carcinoma mucoide può coesistere con altri istotipi tumorali → nelle forme miste la
prognosi dev'essere rapportata all'istotipo e al grado dell'altro tumore, prendendo a
riferimento la componente più aggressiva:
 carcinoma mucoide + carcinoma duttale ben differenziato (grado 1) → l'aggressività biologica
rimane bassa perché anche il duttale ben differenziato è un tumore a bassa aggressività biologica
 carcinoma mucoide + carcinoma duttale indifferenziato (grado 3) → l'aggressività biologica
aumenta perché il duttale indifferenziato è un tumore ad alta aggressività biologica
 in tutti i casi, la terapia alla paziente è impostata in base alla componente più
indifferenziata presente nel tessuto
 il carcinoma mucoide in forma pura non mostra la tendenza a metastatizzare → per le forme pure, la
sopravvivenza a 5 anni è sovrapponibile alla popolazione di controllo.
Carcinoma mammario midollare:
 rappresenta il 2% dei carcinomi invasivi della mammella
 picco d'incidenza compreso tra 45 e 55 anni
 aspetto istologico → FORTEMENTE ATIPICO:
 architettura plessiforme
 assenza totale di dotti → la differenziazione duttale è completamente assente
 quadro citologico particolarmente "violento" → la popolazione cellulare neoplastica, fortemente
indifferenziata, è caratterizzata da:
 alto grado di atipia nucleare
 intensa attività mitotica
 presenza di figure mitotiche atipiche → mitosi tetrapolari, mitosi a scoppio
 presenza di abbondante infiltrato infiammatorio massivo costituito da linfociti e plasmacellule
 aspetto macroscopico → LESIONE NODULARE:
 margini policiclici → non infiltrativi
 consistenza sostenuta, ma non dura come quella del carcinoma duttale o lobulare
 diagnosi → il quadro citologico spiccatamente indifferenziato complica la diagnosi ed è all'origine della
scarsa concordanza tra i patologi
 prognosi → nonostante l'abbondanza di mitosi e la marcata atipia dei nuclei, la prognosi è buona:
 il 74% delle pazienti è libero da malattia a 10 anni
 le metastasi linfonodali possono essere presenti, ma solitamente non superano i tre linfonodi del cavo
ascellare.
Carcinoma mammario papillifero:
 può manifestarsi in due forme:
 carcinoma papillifero intraduttale → la neoplasia maligna non ha ancora superato la membrana
basale → la neoplasia è allo stadio di carcinoma intraepiteliale o carcinoma in situ
 carcinoma papillifero invasivo → la neoplasia maligna ha superato la membrana basale e infiltra la
parete del dotto → la neoplasia è un carcinoma infiltrante a tutti gli effetti
 la controparte benigna del carcinoma papillifero è costituita dal papilloma intraduttale (non trattato in
questa sede)
 CARCINOMA PAPILLIFERO INTRADUTTALE:
 multiplo a localizzazione periferica, situato in qualsiasi quadrante mammario, esclusa la zona
retroareolare
 unico e centrale, in posizione retroareolare:
 segni clinici:
 dilatazione del dotto → non riscontrabile all'esame obiettivo né alla mammografia
 secrezione dal capezzolo → nella maggior parte dei casi il secreto è di natura ematica,
similmente all'adenoma del capezzolo
 in questa forma, alla mammografia il carcinoma papillifero intraduttale può essere
indistinguibile da un papilloma, una lesione intraduttale assolutamente benigna
 diagnosi:
 1) la secrezione ematica dal capezzolo induce la paziente a rivolgersi al medico
 2) esame obiettivo con spremitura del capezzolo → il materiale spremuto è raccolto su un
vetrino e inviato all'esame citologico
 3) esame citologico → come precedentemenre accennato, quando la lesione si trova in
posizione retroareolare l'esame citologico non può avere esito benigno → i risultati possibili
sono:
 lesione francamente maligna
 lesione a malignità incerta → la malignità della lesione non è molto pronunciata all'esame
citologico → quadro citologico sospetto per carcinoma mammario
 4) mammografia → spesso il potere di risoluzione della mammografia risulta insufficiente per
questa diagnosi a causa di:
 ridotte dimensioni della lesione
 sede della lesione → dotto galattoforo retroareolare
 contesto mammografico mastopatico
 5) galattogramma → esame radiologico della mammella con iniezione di un mezzo di
contrasto nei grossi dotti galattofori del capezzolo:
 all'interno di un dotto galattoforo normale il mezzo di contrasto diffonde a ritroso lungo la
via duttale retroareolare, disegnandone in negativo la normale anatomia
 in presenza di una lesione che occupa il lume del dotto galattoforo, la diffusione del mezzo
di contrasto a ritroso lungo il dotto è ostacolata → il galattogramma mette in evidenza un
difetto di riempimento del dotto galattoforo legato alla presenza di una lesione che si
accresce al suo interno
 6) esame citologico sospetto o francamente positivo per carcinoma + evidenza galattografica di
lesione in accrescimento all'interno del dotto galattoforo → forte sospetto di malignità
 trattamento:
 in assenza di criteri clinici sicuri (nessuna evidenza palpatoria), un quadro citologico e
strumentale di sospetta malignità sottende quasi certamente un carcinoma, ma non permette di
giudicarne la reale estensione, dal momento che non c'è modo di capire se si tratti di una lesione
intraduttale molto precoce, la cui rimozione corrisponde a guarigione completa, o di una lesione
avanzata che infiltra i tessuti circostanti → non ci sono criteri clinici sicuri per impostare un
intervento demolitivo, ma la lesione è quasi certamente maligna → come si procede?
 GALATTOFORECTOMIA → intervento settoriale che comporta l'incisione della cute
lateralmente all'areola e l'asportazione dei dotti galattofori retroareolari
 il pezzo rimosso è inviato all'esame istologico definitivo per stabilire l'istotipo della neoplasia e,
soprattutto, la presenza o meno di invasione tissutale → questo tipo di indagine istologica
richiede uno studio approfondito della lesione con l'esecuzione di molteplici sezioni trasversali
dei dotti galattofori inclusi nel campione, pertanto l'esame estemporaneo non è indicato
 diagnosi istologica:
 ha il ruolo cruciale di stabilire se la neoplasia abbia superato o meno la membrana basale → è
una diagnosi di massima accuratezza che richiede una certezza del 100% e quindi non si può
fare in estemporanea
 possibili esiti:
 carcinoma papillifero intraduttale → la lesione non ha superato la membrana basale → la
galattoforectomia è stata curativa → la paziente è completamente guarita
 carcinoma papillifero infiltrante → la lesione ha superato la membrana basale, invadendo la
parete del dotto galattoforo: si tratta di un carcinoma mammario invasivo in sede
retroareolare → si procede in seconda battuta alla mastectomia totale con asportazione del
linfonodo sentinella
 papilloma intraduttale (neoplasia benigna) e carcinoma papillifero intraduttale
(neoplasia maligna) sono istologicamente molto simili → la diagnosi differenziale tra le
due entità è solo morfologica:
 il papilloma intraduttale (benigno) è caratterizzato da:
 presenza costante di mioepitelio
 atipia citologica minima
 mitosi rare o assenti
 il carcinoma papillifero intraduttale (maligno) è caratterizzato da:
 assenza di mioepitelio
 atipia citologica più marcata
 figure mitotiche
 necrosi
 prognosi → eccellente
 CARCINOMA PAPILLIFERO INVASIVO:
 quando supera la membrana basale e diventa un carcinoma invasivo a tutti gli effetti, il carcinoma
papillifero tende a sdifferenziarsi, assumendo caratteristiche morfologiche sovrapponibili a quelle del
carcinoma duttale
 anche l'aggressività biologica del carcinoma papillifero invasivo è molto simile a quella del carcinoma
duttale
 un carcinoma papillifero invasivo di grado III (molto indifferenziato) ha morfologia e comportamento
biologico simili a un carcinoma duttale di grado III
 la prognosi del carcinoma papillifero invasivo è correlata al grado della componente duttale infiltrante.
Carcinoma invasivo micropapillare:
 istotipo raro ad elevata aggressività biologica
 aspetto istologico:
 la neoplasia è costituita da micropapille di cellule prive di asse vascolo-stromale
 gli aggregati pseudo-papillari di cellule epiteliali neoplastiche sono circondati da una sorta di alone
bianco
 oltre alla mammella, l'istotipo invasivo micropapillare è stato descritto in:
 vescica
 polmone
 colon
 stomaco
 istotipo ad elevata aggressività biologica → il carcinoma micropapillare ha una spiccata tendenza alla
metastatizzazione precoce:
 linfangite carcinomatosa infra- e peritumorale
 metastasi ai linfonodi locoregionali
 stadio di malattia avanzato → oltre alle metastasi linfonodali sono presenti metastasi a distanza, sovente
di dimensioni inferiori alla soglia di sensibilità delle tecniche di imaging
 il carcinoma mammario (come anche il melanoma) è considerato una malattia sistemica perché tende
a metastatizzare precocemente:
 le metastasi a distanza possono talora manifestarsi decine di anni dopo l'intervento
 la spiegazione più verosimile di questo fenomeno è che le cellule neoplastiche diano luogo a
submicrometastasi precocissime a livello del midollo osseo → le submicrometastasi sopravvivono
per molti anni in simbiosi con il microambiente midollare, seguendo il ritmo biologico di una cellula
normale → per motivi sconosciuti, trascorso questo intervallo di latenza clinica, le submicrometastasi
midollari cominciano a proliferare → le cellule neoplastiche passano in circolo e colonizzano organi a
distanza
 la metastasi a distanza diventa visibile quando le sue dimensioni raggiungono e superano la soglia
minima di sensibilità delle tecniche di imaging:
 PET → 6mm
 TC → 5-6mm
 ecografia → 1cm
 il follow-up del carcinoma mammario non prevede una TC o una PET all'anno a così tanti anni dalla


neoplasia primitiva → generalmente le tecniche di imaging utilizzate nel follow-up a distanza di
molti anni dall'intervento sono costituite da:
 radiogramma del torace
 ecografia epatica
 i noduli metastatici diventano visibili all'ecografia quando raggiungono dimensioni superiori a 1cm →
tipicamente, le metastasi del carcinoma mammario che insorgono a distanza di molti anni dall'intervento
sono noduli epatici unici o multipli di 6-7cm individuati all'ecografia dopo che la paziente ha saltato un
paio di controlli annuali
l'istotipo invasivo micropapillare tende a presentarsi con caratteristiche di malattia sistemica
all'esordio:
 metastasi al linfonodo sentinella sempre presente
 metastasi linfonodali multiple
 metastasi a distanza
prognosi → severa.
Metastasi linfonodale:
 LINFONODO SENTINELLA:
 primo linfonodo sul percorso del drenaggio linfatico da una neoplasia
 oltre che nella mammella, la tecnica è utilizzata nei carcinomi dell'apparato genitale femminile (ovaio,
utero, vagina) e maschile (prostata)
 la tecnica del linfonodo sentinella si applica a neoplasie in stadio precoce
 lo studio del linfonodo sentinella è necessario per decidere quando eseguire la linfadenectomia, un
intervento demolitivo che altera in maniera drastica e permanente il drenaggio linfatico dalla zona a valle
dei linfonodi rimossi, con notevoli ripercussioni sulla qualità della vita del paziente → nel caso del
carcinoma mammario, l'asportazione dei linfonodi del cavo ascellare compromette il drenaggio linfatico
dell'arto superiore
 la rimozione e lo studio del linfonodo sentinella può essere eseguita contemporaneamente alla
rimozione del nodulo neoplastico mammario o in una fase successiva
 il linfonodo sentinella si intercetta tramite linfografia, una tecnica che studia il drenaggio linfatico dalla
zona tumorale → prima dell'intervento, il chirurgo studia attentamente l'assetto linfografico della
paziente
 poco prima dell'intervento (il giorno prima o la mattina stessa) nel tumore o nella zona dove il tumore
era situato prima di essere asportato si inietta un tracciante radioattivo, solitamente il tecnezio-99 → il
tecnezio-99 è drenato dal tumore o dall'area peritumorale fino alle stazioni linfatiche → si esegue
un'incisione chirurgica e si studia la radioattività presente nel cavo ascellare con l'aiuto di una sonda →
solitamente il linfonodo sentinella è uno solo → il linfonodo sentinella è asportato e inviato all'esame
istologico estemporaneo o definitivo per individuare la presenza di eventuali metastasi al suo interno
 a seconda delle dimensioni, le metastasi linfonodali possono essere:
 METASTASI CONCLAMATE (MACROMETASTASI) → metastasi linfonodali di dimensioni
superiori ai 2mm:
 visibili a occhio nudo → in questo caso, la metodica del linfonodo sentinella è immediata perché la
metastasi è evidente all'osservazione diretta del linfonodo eseguendo una sezione rapida al criostato
 trattamento → asportazione dell'intero cavo ascellare
 MICROMETASTASI → metastasi linfonodali di dimensioni comprese tra i 200micron e i 2mm:
 non si vedono a occhio nudo, quindi è indispensabile ricorrere all'istologia
 trattamento → la decisione terapeutica circa l'opportunità della linfadenectomia si basa su due
criteri:
 istotipo del tumore primitivo
 età della paziente
 SUBMICROMETASTASI (METASTASI OCCULTE) o ITC (Isolated Tumor Cells, cellule
neoplastiche singole) → cellule neoplastiche isolate presenti nel contesto del linfonodo:
 osservabili esclusivamente al microscopio
 non esistono ancora studi epidemiologici in grado di spiegare il preciso significato della presenza di

singole cellule metastatiche all'interno dei linfonodi → nel caso della mammella, potrebbe essere
semplicemente l'espressione del fatto che il carcinoma mammario debba essere considerato una
malattia sistemica in prima diagnosi e la presenza di singole cellule, spesso identificate con le
citocheratine, quindo neanche così visbili con la sola ematossilina-eosina, non è ancora chiaro →
occorrono studi epidemiologici sul lungo periodo per comprendere il significato delle ITC nel
carcinoma mammario
 trattamento → anche in questo caso, la decisione terapeutica circa l'opportunità della
linfadenectomia si basa su due criteri:
 istotipo del tumore primitivo
 età della paziente
in caso di micrometastasi o submicrometastasi (ITC), la scelta del trattamento più opportuno si basa su due
criteri:
 istotipo del tumore primitivo
 età della paziente.
Fattori prognostici del carcinoma mammario:
 indispensabili per impostare la terapia più adeguata
 sono undici in tutto; di questi, ben nove si desumono dal referto anatomopatologico, cioè dalla diagnosi
istologica → un referto anatomopatologico di carcinoma mammario è completo solo se prende in
considerazione e dà informazioni riguardo ognuno dei fattori prognostici sottoelencati.
1. Età della paziente:
 fattore prognostico estremamente importante → un carcinoma mammario che insorge in premenopausa
è da considerarsi biologicamente più aggressivo per definizione
 fanno eccezione alcuni istotipi a ridotta aggressività biologica, come il carcinoma tubulare, indolente in
qualsiasi fascia di età → bisogna ricordare che una donna giovane che sviluppa un carcinoma tubulare è
a maggior rischio di sviluppare un altro carcinoma mammario nella stessa mammella o in quella
controlaterale.
2. Etnia:
 la razza caucasica (bianca) è quella maggiormente colpita
 l'incidenza è pari a 1 donna su 8 nei Paesi industrializzati.
3. Dimensioni del tumore:
 rispecchia il concetto del T nell'ambito della stadiazione TNM
 le dimensioni del carcinoma mammario sono studiate e descritte sia dal punto di vista macroscopico che
dal punto di vista microscopico
 dimensioni macroscopiche → diametro del nodulo misurato all'osservazione a occhio nudo
 dimensioni microscopiche → in alcuni istotipi tumorali, specialmente nel carcinoma tubulare, le cellule
neoplastiche infiltrano i tessuti circostanti disponendosi tipicamente una dietro l'altra, "in fila indiana"
("Indian file") → l'invasione tissutale, soprattutto quando si tratta di singole cellule disposte in fila
indiana, è visibile e misurabile esclusivamente all'osservazione microscopica delle sezioni istologiche
 criterio prognostico molto importante:
 carcinomi di dimensioni inferiori a 1,5-2cm correlano con uno stadio più precoce → in questo
stadio la malattia può essere ancora curabile del tutto o comunque avere una sopravvivenza
sufficientemente duratura
 carcinomi di dimensioni superiori a 1,5-2cm correlano con uno stadio più avanzato e prognosi
peggiore.
4. Istotipo tumorale:
 a parità di dimensioni, alcuni istotipi correlano direttamente con l'aggressività biologica e la prognosi
 a parità di dimensioni:
 carcinoma tubulare:
 sopravvivenza del 100% a 5 anni
 sopravvivenza del 98% a 10 anni
 carcinoma micropapillare:
5.
6.
7.
8.
9.
10.
 sopravvivenza del 50% a 5 anni
 l'approccio terapeutico, il follow-up e le scelte di vita della paziente cambiano completamente in
relazione all'istotipo tumorale.
Grado di differenziazione:
 importante per gli istotipi soggetti a gradazione → un carcinoma duttale di grado III avrà sempre una
prognosi meno favorevole rispetto a un carcinoma duttale ben differenziato di grado I.
Angioinvasione:
 indubbiamente rilevante a livello della neoplasia primitiva
 correla in maniera diretta con la possibilità di metastasi ai linfonodi locoregionali e molto spesso
condiziona la prognosi.
Metastasi:
 molto spesso associate alla presenza di angioinvasione.
ER (recettore per l'estrogeno):
 l'espressione del recettore estrogenico è prettamente nucleare
 l'espressione del recettore estrogenico si rivela con l'impiego di tecniche immunoistochimiche →
applicando un cromogeno (diaminobenzidina), i nuclei delle cellule che esprimono il recettore
estrogenico si colorano con tonalità che vanno dal nero al marroncino
 si tratta di una metodica semiquantitativa: non tutte le cellule che compongono il tessuto neoplastico
esprimono l'antigene in misura identica → a seconda della quantità di antigene espresso nel nucleo, ogni
singola cellula si colora più o meno intensamente in una gamma che va dal nero al marroncino → esiste
un gradiente di colorazione all'immunoreattività: l'espressione del recettore estrogenico da parte delle
cellule di un carcinoma mammario può variare, dimodoché alcuni nuclei appaiano neri, mentre altri,
meno intensamente colorati, appaiano marroncini → anche se non tutte le cellule si colorano con uguale
intensità, se si colorano vuol dire che esprimono comunque in qualche pur minima misura il recettore
per l'estrogeno → l'espressione del recettore per l'estrogeno ha importantissime implicazioni
terapeutiche
 l'espressione del recettore per l'estrogeno ha importantissime implicazioni terapeutiche → i tumori ERpositivi sono in grado di rispondere sia alla chemioterapia convenzionale che alla TERAPIA ANTIESTROGENICA → la scelta del protocollo terapeutico ottimale è finalizzata a ottenere il massimo
vantaggio terapeutico con il minimo disagio per la paziente:
 paziente di 38 anni con carcinoma mammario ER-positivo altamente indifferenziato e linfangite
carcinomatosa → combinazione di terapia anti-estrogenica e chemioterapia convenzionale
 paziente di 75-80 anni con carcinoma mammario ER-positivo → il protocollo d'elezione è la terapia
anti-estrogenica
 paziente di 80 anni con carcinoma mammario ER-positivo, con lunga storia clinica di spondilite e
rachide anchilosato → la paziente è inoperabile: in questa situazione, peraltro abbastanza frequente,
si ricorre alla terapia anti-estrogenica allo scopo di far sopravvivere la paziente il più a lungo
possibile.
PGR (recettore per il progesterone):
 discorso analogo al recettore per l'estrogeno.
HercepTest:
 studia l'espressione della proteina HER2/erbB2 da parte delle cellule di un tessuto
 kit molto semplice e altamente riproducibile → più semplice è la metodica, maggiore è la sua
riproducibilità
 proteina HER2/erbB2:
 codificata dal gene neu, situato sul cromosoma 17
 HER2/erbB2 è un membro della famiglia dei recettori per fattori di crescita EGF/erbB, che include
anche l'epidermal growth factor receptor (EGFR o HER1), HER3/erbB3 e HER4/erbB4
 dotata di attività tirosin-chinasica → l'interazione con lo specifico ligando extracellulare attiva il
recettore → autofosforilazione della porzione intracellulare del recettore → innesco della cascata di
trasduzione del segnale intracellulare
 l'iperespressione dei recettori HER2/erbB2 determina un'eccessiva trasmissione di segnali
proliferativi al nucleo della cellula trasformata, causando un aumento del ritmo di crescita del clone
neoplastico
 HER2/erbB2 è una proteina di membrana, situata alla superficie della cellula → la tecnica colora la
membrana citoplasmatica delle cellule che esprimono il recettore HER2/erbB2 → HercepTest assegna
uno score al grado di espressione di HER2/erbB2 sulla membrana plasmatica:
 negativo/0
 1+ → meno del 10% di cellule con positività di membrana
 2+ → dal 10% al 50% di cellule con positività di membrana
 3+ → positività di membrana eclatante, così ampia da "sporcare" apparentemente il citoplasma
 gli score 1+ e 2+ corrispondono a una positività di membrana incerta → nei casi dubbi occorre valutare
l'eventuale amplificazione del gene che codifica HER2/erbB2 ricorrendo a prove di ibridazione in situ
(FISH o SISH):
 l'amplificazione genica è sempre presente nei tumori con score 3+
 l'amplificazione genica è presente in una parte dei tumori con score 2+
 l'amplificazione genica è rara nei tumori con score 1+.
11. MIB-1 e Ki67:
 anticorpi utilizzati nella valutazione dell'indice proliferativo dei tumori
 il Ki67 reagisce con una proteina nucleare non istonica correlata con tutte le fasi del ciclo cellulare
eccetuata la fase G0 → il Ki67 mette in evidenza le cellule non-resting (non quiescenti)
 diversamente da altri marcatori come la timidina triziata e la bromodesossiuridina (BrdU), che vedono
solo la fase S, Ki67 è un indice di proliferazione che vede tutte le fasi del ciclo cellulare esclusa G0:
 timidina triziata e bromodesossiuridina sono due analoghi di basi azotate → messe a disposizione
delle cellule di un tessuto, entrano in competizione con le basi puriniche e pirimidiniche per
l'inserimento nella molecola di DNA durante la biosintesi
 dal momento che non è possibile somministrare direttamente la timidina triziata o la
bromodesossiuridina al paziente prima dell'intervento per studiare l'indice di sintesi del DNA
dell'intero carcinoma, la metodica prevede: prelievo di campioni tumorali di 1mm3 → incubazione
dei campioni con timidina triziata o bromodesossiuridina a 37°C per una o due ore → allestimento
del blocchetto istologico → studio immunoistochimico con un anticorpo anti-timidina triziata o
anti-bromodesossiuridina
 la metodica consente di visualizzare solo le cellule in fase di sintesi del DNA (con la doppia elica
aperta) → la timidina triziata e la bromodesossiuridina mettono in evidenza esclusivamente la
biosintesi del DNA che prelude alla divisione cellulare, mentre MIB-1 e Ki67 mostrano le cellule
non-resting, quindi cellule in qualsiasi fase del ciclo cellulare (G1, G2, S, mitosi) eccettuata la fase
quiescente (G0)
 il Ki67 è un anticorpo → il saggio del Ki67 può essere eseguito direttamente sul campione istologico,
senza i complessi passaggi preparatori necessari nelle altre metodiche
 il Ki67 è sul mercato da molti anni ed è molto più riproducibile rispetto ad altre metodiche
 l'espressione del Ki67 è un indice di proliferazione della neoplasia che correla con la prognosi del
tumore → solitamente, maggiore l'attività proliferativa della neoplasia, migliore la risposta ai protocolli
chemioterapici → l'indice di proliferazione del carcinoma è un parametro necessario per impostare la
terapia.
Classificazione molecolare (molecular profiling) dei carcinomi mammari:
 ER, PGR, HercepTest e Ki67 sono quattro parametri imprescindibili della diagnosi istopatologica di
carcinoma mammario
 i quattro parametri consentono la classificazione dei carcinomi mammari in quattro profili
molecolari
 la classificazione molecolare individua quattro specifici profili di aggressività biologica, defininendo quattro
gruppi di carcinomi mammari che rispondono diversamente alle terapie
 classificazione molecolare dei carcinomi mammari:
 profili tumorali ormono-dipendenti:
 PROFILO LUMINALE A:
 ER-positivo → ER espresso nel nucleo
 PGR-positivo → PGR espresso nel nucleo
 HER2/erbB2-negativo (HercepTest negativo) → HER2/erbB2 non espresso sul plasmalemma
 PROFILO LUMINALE B:
 ER-positivo → ER espresso nel nucleo
 PGR-positivo → PGR espresso nel nucleo
 HER2/erbB2-positivo (HercepTest positivo) → HER2/erbB2 espresso sul plasmalemma o
gene amplificato → verifica dell'amplificazione genica con FISH o SISH quando lo score di
HercepTest è 1+ o 2+
 profili tumorali ormono-indipendenti:
 TRIPLO NEGATIVO:
 ER-negativo → ER non espresso nel nucleo
 PGR-negativo → PGR non espresso nel nucleo
 HER2/erbB2-negativo (HercepTest negativo) → HER2/erbB2 non espresso sul plasmalemma
 HER2-OVEREXPRESSING:
 ER-negativo → ER non espresso nel nucleo
 PGR-negativo → PGR non espresso nel nucleo
 HER2/erbB2-positivo (HercepTest positivo) → HER2/erbB2 iperespresso sul plasmalemma; il
gene è sempre amplificato.
Profilo luminale A:
 ER+, PGR+, HER2/erbB2 profilo molecolare più frequente → il 70% dei carcinomi mammari rientra nel profilo luminale A
 i carcinomi mammari con profilo luminale A si caratterizzano per:
 associazione con:
 età più avanzata
 HRT (Hormonal Replacement Therapy, terapia ormonale sostitutiva)
 basso grado istologico → grado 1 (G1) o grado 2 (G2) secondo Elston-Ellis
 basso indice di proliferazione
 prognosi migliore rispetto agli altri tre profili
 farmaci d'elezione nel trattamento del carcinoma mammario con profilo luminale A:
 terapia anti-estrogenica (TAMOXIFENE)
 inibitori delle aromatasi.
Profilo luminale B:
 ER+, PGR+, HER2/erbB2+
 il 10% dei carcinomi mammari rientra nel profilo luminale B
 i carcinomi con profilo luminale B si caratterizzano per:
 picco d'incidenza più precoce → interessano una fascia di età più giovane rispetto al profilo
luminale A
 grado istologico più elevato o, nel caso di carcinomi non gradati, tumori a maggiore aggressività
biologica intrinseca
 prognosi più sfavorevole rispetto ai tumori con profilo luminale A, ma migliore rispetto agli altri
due profili ormono-indipendenti
 meno responsivi alla terapia anti-estrogenica e agli inibitori delle aromatasi → il trattamento farmacologico
d'elezione per il carcinoma mammario con profilo luminale B consiste in:
 taxani
 capecitabina.
Triplo negativo:
 ER-, PGR-, HER2/erbB2 il 15% dei carcinomi mammari rientra nel profilo molecolare triplo negativo
 i carcinomi mammari che rientrano nel profilo molecolare triplo negativo si caratterizzano per:

 associazione con:
 età più giovane
 etnia afroamericana
 obesità
 pazienti portatrici di mutazioni del gene BRCA1 → in queste pazienti, il triplo negativo è il
profilo molecolare più comune di carcinoma mammario
 cellule neoplastiche con fenotipo di cellula basale:
 l'unità terminale duttulo-lobulare, dalla quale derivano tutti i carcinomi mammari, esprime
prevalentemente la citocheratina (CK7) → la maggior parte dei carcinomi mammari sono
diffusamente CK7-positivi, analogamente ad altre neoplasie maligne come il colangiocarcinoma e
il cancro del polmone
 la coespressione di CK7 (citocheratina 7) e ER (recettore estrogenico) negli eventi metastatici è
altamente indicativa di neoplasia a istogenesi mammaria → una metastasi CK7+ e ER+ proviene
molto verosimilmente da una neoplasia primitiva della mammella
 la cellula basale è un progenitore epiteliale che consente il mantenimento del turnover cellulare di
tutti gli epiteli → le cellule basali esprimono citocheratine ad alto peso molecolare (HMWCK, High
Molecular Weight CytoKeratins) → le cellule neoplastiche del carcinoma mammario triplo
negativo esprimono le citocheratine tipiche della cellula basale:
 bassa espressione di citocheratina 7 (CK7)
 alta espressione di citocheratine ad alto peso molecolare (HMWCK)
 espressione di p63 → marcatore che contraddistingue le cellule basali; ampiamente utilizzato
nella diagnostica prostatica per identificare piccoli focolai carcinomatosi, caratterizzati dalla
perdita delle cellule basali
 prognosi peggiore rispetto ai profili luminali A e B
i carcinomi mammari tripli negativi non esprimono i recettori estrogenici, non esprimono i recettori
progestinici e non esprimono HER2/erbB2 → la terapia anti-estrogenica e quella specifica antiHER2/erbB2 non hanno alcun effetto → non esistono alternative alla chemioterapia: bisogna ricorrere
direttamente a protocolli chemioterapici complessi a base di:
 carboplatino
 inibitori di polimerasi (inibitori della PARP-1).
HER2/erbB2-overexpressing:
 meno del 5% dei carcinomi mammari rientra nel profilo molecolare HER2-overexpressing
 i carcinomi mammari HER2-overexpressing si caratterizzano per:
 picco d'incidenza precoce → interessano donne relativamente molto giovani (30-35 anni)
 nessuna associazione con sovraesposizione estrogenica → non sono dovuti a eccessiva esposizione agli
estrogeni (terapia ormonale sostitutiva, etc)
 prognosi peggiore in assoluto tra i quattro profili molecolari:
 la prognosi è ulteriormente aggravata da altri criteri prognostici negativi:
 giovane età della paziente (vedi paragrafo "Fattori prognostici")
 istotipi ad elevata aggressività biologica → carcinomi duttali ad alto grado, carcinomi
micropapillari, carcinomi lobulari pleomorfi
 marcata tendenza a sviluppare metastasi cerebrali entro 5 anni dall'intervento chirurgico → le
metastasi cerebrali sono intrattabili perché i farmaci non passano la barriera emato-encefalica → le
metastasi cerebrali correlano invariabilmente con una prognosi infausta e una scadente qualità della
vita restante
 l'approccio terapeutico al carcinoma mammario che iperesprime HER2/erbB2 si avvale dell'impiego di:
 anticorpi monoclonali anti-HER2/erbB2 (TRASTUZUMAB, nome commerciale "Herceptin")
→ l'anticorpo monoclonale agisce come farmaco biologico, che riconosce ed elimina la sua cellula
bersaglio → l'anticorpo monoclonale agisce in modo mirato e specifico sulle cellule che esprimono
HER2/erbB2
 inibitori del sito catalitico di HER2/erbB2
 chemioterapia → pur traendo giovamento dall'impiego del trastuzumab, il trattamento farmacologico
non può prescindere dalla chemioterapia:
 fino a qualche anno fa, il trastuzumab era utilizzato esclusivamente nel trattamento del carcinoma
mammario metastatico
 recenti studi epidemiologici hanno dimostrato che le pazienti che iniziano la terapia biologica con
trastuzumab contemporaneamente alla chemioterapia convenzionale hanno un tempo libero da
malattia molto più lungo e una riduzione del rischio di metastasi cerebrali → il trastuzumab è
diventato un farmaco di prima scelta (di prima linea) insieme alla chemioterapia.
CARCINOMI IN SITU DELLA MAMMELLA (LESIONI NON
PALPABILI DELLA MAMMELLA)
Generalità:
 il carcinoma in situ è per definizione una neoplasia che non ha superato la membrana basale → la rimozione
chirurgica del carcinoma in situ corrisponde alla guarigione completa, senza bisogno di alcun ulteriore
trattamento farmacologico (la paziente dev'essere comunque seguita con un follow-up, perché è a rischio di
sviluppare un altro carcinoma nella stessa mammella o in quella controlaterale)
 il carcinoma in situ non forma il nodulo, pertanto è una lesione non palpabile della mammella →
percorso diagnostico:
 1) esame obiettivo → irregolarità palpatorie: possono sottendere alterazioni legate a disturbi funzionali
(mastopatia cistica, adenosi sclerosante) o alterazioni maligne
 2) ecografia → addensamento, micronodularità
 3) mammografia → il carcinoma mammario in situ include frequentemente microcalcificazioni:
 le microcalcificazioni non sono visibili all'ecografia, ma esclusivamente con la
mammografia o, ancor meglio, con la risonanza magnetica
 non tutte le microcalcificazioni sono patologiche: le donne che hanno allattato possono presentare
microcalcificazioni irregolari e aspecifiche, dette "calcificazioni distrofiche" o "calcificazioni di tipo
funzionale"
 le microcalcificazioni sospette per patologia neoplastica associata sono molto evidenti all'esame
radiografico, hanno confini irregolari e un aspetto grossolano → diagnosi radiografica di
microcalcificazioni sospette per lesione proliferativa (patologia neoplastica) associata
 approccio terapeutico al sospetto carcinoma in situ della mammella → l'algoritmo terapeutico dipende
dalle dimensioni delle microcalcificazioni:
 microcalcificazioni relativamente piccole (1-1,5cm o meno) → tecnica del mammotome:
asportazione mini-invasiva di tutte le aree contenenti microcalcificazioni con un apposito ago sotto
controllo radiologico → l'asportazione avviene per morcellamento, cioè per rimozione di frammenti
tissutali dalla zona contenente le microcalcificazioni → l'intervento continua fino alla completa
scomparsa delle microcalcificazioni dall'immagine radiologica; il materiale asportato è inviato all'esame
istologico definitivo;
 vantaggi del mammotome: si opera in anestesia locale → la paziente non deve subire l'anestesia
generale
 svantaggi del mammotome: essendo una tecnica nuova, occorre personale in grado di praticarla
correttamente → un'applicazione non corretta o troppo protratta può dar luogo ad emorragie
intramammarie, che richiedono un trattamento chirurgico
 microcalcificazioni di grandi dimensioni (3-4cm) → le microcalcificazioni non possono essere
rimosse con la tecnica del mammotome → la zona contenente le microcalcificazioni dev'essere rimossa
mediante intervento chirurgico:
 trattandosi di lesioni non palpabili, è necessario evidenziare in qualche modo le aree patologiche per
consentirne l'identificazione e la rimozione in sede operatoria → poco prima dell'intevento, le
microcalcificazioni sono individuate all'esame radiologico e contrassegnate con un
marcatore:
 carbone vegetale
 tecnezio 99 (utilizzato anche per il linfonodo sentinella)
 si pratica un'incisione in prossimità della zona sospetta → si ricerca l'area contrassegnata con il
carbone vegetale o, se è stato utilizzato il tecnezio 99, si identifica la zona di emissione radioattiva
con l'aiuto di una sonda → si asporta l'area patologica contrassegnata dal marcatore
 si esegue un radiogramma del pezzo chirurgico per:
 verificare che le microcalcificazioni siano state integralmente rimosse confrontando le
microcalcificazioni evidenziate dalla mammografia diagnostica con quelle mostrate dal
radiogramma del frammento asportato
 verificare che il frammento patologico resecato sia circondato da un buon margine di tessuto
sano → conferma della bonifica oncologica
 sia il pezzo chirurgico che il radiogramma sono inviati all'esame istologico definitivo:
 su questo tipo di campione l'esame estemporaneo non si fa MAI perché distrugge il materiale in
esame
 l'esame istologico deve:
 verificare che le microcalcificazioni siano effettivamente presenti (non dimentichiamo le
implicazioni medico-legali del lavoro d'équipe)
 studiare la natura delle lesioni individuate.
Classificazione → analogamente alla controparte invasiva, si distinguono in:
 carcinoma lobulare in situ
 carcinoma duttale in situ.
Carcinoma duttale in situ:
Cancerogenesi del carcinoma duttale in situ (carcinoma intraduttale della mammella):
 neoplasia duttale intraepiteliale → Ductal Intraepithelial Neoplasia (DIN)
 tappe della progressione neoplastica del carcinoma duttale in situ:
 1) iperplasia duttale usuale (semplice)
 2) neoplasia duttale intraepiteliale grado 1A
 3) neoplasia duttale intraepiteliale grado 1B
 4) neoplasia duttale intraepiteliale grado 1C
 5) neoplasia duttale intraepiteliale grado 2
 6) neoplasia duttale intraepiteliale grado 3
 le tappe della cancerogenesi duttale rispecchiano un aumento del grado di atipia citologica
(aumento della bizzarria morfologica dei nuclei) nel contesto di una lesione neoplastica che non ha
ancora superato la membrana basale → il carcinoma si trova ancora completamente all'interno del dotto
 la cancerogenesi del dotto mammario è concettualmente sovrapponibile alla progressione neoplastica della
cervice uterina → neoplasia cervicale intraepiteliale (Cervical Intraepithelial Neoplasia, CIN):
 CIN 1 o displasia lieve: la displasia interessa il terzo inferiore dell'epitelio
 CIN 2 o displasia moderata: la displasia interessa i due terzi inferiori dell'epitelio
 CIN 3 o displasia severa: la displasia interessa il tessuto a tutto spessore
 carcinoma in situ: neoplasia limitata all'epitelio che non supera la membrana basale
 carcinoma microinvasivo
 carcinoma invasivo a tutti gli effetti
 le tappe della cancerogenesi duttale possono essere compresenti in uno stesso frammento di tessuto
mammario, dall'iperplasia usuale semplice dei dotti, che non ha ancora significato di precancerosi, fino alla
neoplasia duttale intraepiteliale grado 3 (DIN3), lesione precancerosa vera e propria
 in base al grado di atipia nucleare e per il diverso significato biologico, i carcinomi duttali in situ si
distinguono in:
 carcinomi in situ (intraduttali) a basso grado → scarsa atipia citologica: la morfologia dei nuclei è
piuttosto ripetitiva, il numero di mitosi è basso; a seconda della modalità di aggregazione delle cellule
neoplastiche, il carcinoma in situ può assumere una conformazione solida, cribriforme, micropapillare,
etc
 carcinomi in situ (intraduttali) ad alto grado: COMEDOCARCINOMA → marcata atipia
citologica: sono ancora carcinomi in situ, ma con una popolazione neoplastica altamente indifferenziata
→ le singole cellule neoplastiche sono ad elevata aggressività biologica intrinseca.
Comedocarcinoma (carcinoma comedonico):
 la lesione neoplastica maligna è costituita da numerosissimi dotti:
 i dotti sono rivestiti da cellule neoplastiche maligne ad alto grado di atipia citologica
 i dotti hanno un'area centrale di necrosi, talvolta calcificata → microcalcificazioni
radiologicamente evidenti
 la giustapposizione delle aree centrali di necrosi di centinaia di dotti conferisce al carcinoma un aspetto
macroscopico comedonico, che ricorda i brufoli schiacciati → sezionando la neoplasia con un bisturi, ne
fuoriescono piccoli vermicelli di materiale necrotico purulento di colore giallastro
 i carcinomi intraduttali a basso grado sono generalmente piccole lesioni di 3-4-6mm con microcalcificazioni;
il carcinoma comedonico invece è una lesione di grandi dimensioni, che può anche raggiungere 4-5cm o più
 nel 2% dei casi la lesione è sottostadiata: il presunto comedocarcinoma in realtà non è più in situ,
pertanto può dare metastasi linfonodali e sistemiche (solitamente epatiche):
 la sottostadiazione è dovuta all'incapacità dell'esame istologico di individuare nel materiale la presenza di
focolai di microinvasione → il focolaio microinvasivo è costituito da singole cellule che superano
la membrana basale, passando dal versante intraduttale allo stroma mammario → il focolaio
microinvasivo può essere costituito da poche cellule (talvolta solo 3 o 4), difficilmente individuabili nel
contesto dello stroma mammario infiammato
 i comedocarcinomi, specialmente quelli di grandi dimensioni (5-6-7cm), devono essere studiati
con la massima perizia per escludere la presenza di eventuali focolai microinvasivi → la diagnosi
istologica richiede tempi di esecuzione relativamente lunghi (anche 20 giorni) e si avvale di:
 inclusione dell'intero campione
 sezioni seriali e studio di tutti i livelli
 impiego della citocheratina 7 (CK7) per evidenziare le cellule duttali maligne che invadono lo stroma
 le singole cellule che invadono lo stroma sono altamente indifferenziate, quindi ad elevatissima
aggressività biologica → finché rimangono all'interno del dotto sono innocue, ma dal momento che
oltrepassano la membrana basale, entrando in contatto con i vasi ematici e linfatici, le cellule tumorali
fortemente anaplastiche aprono la strada alla diffusione sistemica della neoplasia → nonostante le
dimensioni estremamente ridotte, i focolai microinvasivi rappresentano la prima,
imprescindibile tappa della disseminazione metastatica del carcinoma → la malattia metastatica
che ne deriva è molto severa e può manifestarsi in tempi brevi dopo l'intevento chirurgico (un anno, ma
anche un mese)
 carcinoma microinvasivo:
 l'invasione non supera 1mm
 non più di 3 focolai microinvasivi → se sono presenti più di tre focolai microinvasivi è da
considerarsi un carcinoma invasivo a tutti gli effetti
 la ricerca dei focolai microinvasivi è estremamente importante ai fini della prognosi → la presenza di
focolai microinvasivi modifica completamente la prognosi del comedocarcinoma → le pazienti
con carcinoma microinvasivo, soprattutto se giovani (premenopausa), devono essere trattate come se
avessero un carcinoma invasivo a tutti gli effetti.
Malattia di Paget del capezzolo:
 manifestazione rara associata al carcinoma mammario duttale in situ o invasivo
 si presenta come una reazione eritematosa unilaterale del capezzolo con una crosta scura, talora
pruriginosa → la lesione può essere scambiata per eczema
 le cellule neoplastiche maligne (cellule di Paget) migrano dal carcinoma duttale d'origine
attraverso il sistema duttale e i seni galattofori fino alla cute del capezzolo, senza superare la
membrana basale
 le cellule di Paget interrompono la continuità dell'epidermide del capezzolo, provocando una fuoriuscita di
fluido extracellulare dal capezzolo

le cellule di Paget sono facilmente evidenziabili tramite biopsia del capezzolo o esame citologico del secreto.
Carcinoma lobulare in situ:
 progressione neoplastica del carcinoma lobulare in situ (secondo Tavassoli): neoplasia lobulare
intraepiteliale → Lobular Intraepithelial Neoplasia (LIN):
 1) neoplasia lobulare intraepiteliale grado 1 → LIN1
 2) neoplasia lobulare intraepiteliale grado 2 → LIN2
 3) neoplasia lobulare intraepiteliale grado 3 → LIN3
 la neoplasia lobulare intraepiteliale consiste in una progressiva espansione e fusione dei lobuli
mammari, associata a modificazioni morfologiche delle cellule lobulari:
 le modificazioni morfologiche delle cellule lobulari non arrivano mai all'atipia citologica vera e
propria → diversamente dal concetto di "neoplasia duttale intraepiteliale" (DIN), il concetto di
"neoplasia lobulare intraepiteliale" (LIN) si riferisce più all'aumento volumetrico dei lobuli che all'atipia
citologica (quindi all'aggressività delle singole cellule) → la LIN non fa riferimento al grado di atipia
citologica, ma al progressivo aumento volumetrico del lobulo coinvolto nel processo → nonostante
tutto ciò, la neoplasia lobulare intraepiteliale può ovviamente evolvere prima a carcinoma lobulare in
situ, poi a carcinoma lobulare invasivo
 la LIN può rappresentare un riscontro accidentale in corso di:
 core biopsy eseguita per altri motivi
 rimozione di porzioni di mammella mastopatica di dubbia natura
 una volta diagnosticata, la neoplasia duttale intraepiteliale richiede in tutti i casi il trattamento chirurgico:
 trattamento chirurgico mini-invasivo → mammotome
 trattamento chirurgico invasivo → chirurgia tradizionale
 trattamento della LIN → protocollo di Torino (professoressa Savino):
 LIN ad alto grado con marcata atipia nucleare fino al pleomorfismo nucleare vero e proprio (raramente)
→ escissione chirurgica della lesione
 LIN a basso grado (LIN 1 o 2) → esiste un rischio molto elevato, ma non l'assoluta certezza, che la
lesione progredisca a carcinoma lobulare → attento follow-up clinico della paziente, per intervenire
prontamente in caso di insorgenza del carcinoma lobulare
 il carcinoma lobulare in situ non mostra la tendenza ad associarsi a microcalcificazioni → il carcinoma
lobulare in situ passa inosservato molto più frequentemente rispetto al carcinoma duttale in situ; in alcuni
casi può essere adiacente a microcalcificazioni presenti nel tessuto duttale limitrofo → rimuovendo l'area
mammaria contenente microcalcificazioni con il mammotome si riscontra anche la presenza di un carcinoma
lobulare in situ.
CARCINOMA MAMMARIO INFIAMMATORIO
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patologia neoplastica dalla presentazione drammatica, fortunatamente sempre meno frequente
incide principalmente tra:
 pazienti giovani
 pazienti che hanno recentemente allattato
la crescita del tumore avviene quasi esclusivamente lungo la via linfatica → il tumore primitivo non
si accresce dimensionalmente nel sito d'origine, per cui può anche essere piccolissimo, ma
diffonde rapidamente lungo la via linfatica generando focolai di crescita nell'ambito di tutta la
mammella
l'aspetto mammografico è devastante → il carcinoma infiammatorio si presenta con una miriade di
addensamenti sparsi in tutta la mammella, spesso contenenti calcificazioni
aspetto istologico → il tessuto mammario appare sovente fibrotico, mastopatico, zaffato da focolai
carcinomatosi distribuiti lungo la via di drenaggio linfatico
trattamento → su un carcinoma del genere non è possibile intervenire chirurgicamente in prima istanza:
 1) si eseguono biopsie per studiare il profilo molecolare del tessuto neoplastico (ER, PGR, HercepTest,
HER2/erbB2) e l'indice di proliferazione → il carcinoma infiammatorio è quasi sempre ad alto indice
proliferativo
 2) chemioterapia neoadiuvante citoriduttiva → trattandosi di neoplasie ad elevato indice proliferativo, la
chemioterapia serve a citoridurre significativamente (o comunque il più possibile) la massa neoplastica in
previsione dell'intervento chirurgico;
 la chemioterapia neoadiuvante citoriduttiva è sempre più spesso proposta anche per carcinomi
mammari di dimensioni superiori a 3cm, nel tentativo di citoridurre il più possibile la massa per
essere massimamente conservativi durante l'intervento chirurgico, evitando la mastectomia totale
 3) rimozione chirurgica → per quanto riguarda il carcinoma mammario infiammatorio, non è possibile
agire in maniera conservativa: è indispensabile praticare la mastectomia totale perché, per quanto
citoridotta farmacologicamente, la neoplasia coinvolge tutta la mammella
 4) ricostruzione mammaria → le opzioni di ricostruzione della mammella dopo mastectomia totale
variano completamente a seconda dell'estensione e delle caratteristiche istologiche della neoplasia
rimossa → occorre stratificare le pazienti a seconda della malattia neoplastica di base, adattandovi
modalità e tempistiche dell'intervento ricostruttivo.