Alterazioni metaboliche nella febbre

La febbre e le altre variazioni della
temperatura corporea
Lucio Montanaro
La febbre e le altre variazioni della temperatura corporea
Aspetti fisiologici della termoregolazione
Nell’uomo in condizioni normali la temperatura corporea è di 37° C
con oscillazioni inferiori ad 1°C.
La temperatura del mattino è di circa ½ grado inferiore a quella tra
le 12 e le 20
Nella donna in età fertile la temperatura del periodo è più bassa nel
periodo preovulatorio (fase follicolinica). Si innalza di circa ½ grado
all’ovulazione e tale rimane nel periodo successivo del ciclo (fase
luteinica)
La termoregolazione è un processo omeostatico regolato a livello
ipotalamico
La febbre e le altre variazioni della temperatura corporea
La termogenesi
Il calore prodotto dall’organismo è la risultante del calore prodotto
da ogni singola cellula. A livello cellulare il calore è prodotto in
reazioni metaboliche esotermiche, prevalentemente ossidative.
I nutrienti che generano la maggior parte di calore sono i glicidi e i
lipidi; meno i protidi.
L’energia chimica degli alimenti è immagazzinata in ATP.
Dal consumo di ATP, catalizzato dall’ATPasi, si genera lavoro
(muscolare trasporto attivo, sintesi di molecole, ecc.) e calore.
La termogenesi è proporzionale al consumo di ossigeno.
La febbre e le altre variazioni della temperatura corporea
La produzione di calore a digiuno e in condizioni di riposo fisico e
psichico è detta metabolismo basale ed è di circa 1400-1800 calorie al
giorno, cioè circa 70 calorie per ora.
Termogenesi obbligatoria: produzione “basale” di calore generato
dall’attività metabolica, in assenza di qualsiasi sovraccarico
funzionale di tutti gli organi. Alla sua regolazione presiedono
essenzialmente gli ormoni tiroidei.
Termogenesi facoltativa: produzione di calore in eccesso rispetto a
quella basale, tramite la stimolazione metabolica; è indipendente
dalla volontà e alla sua regolazione sovrintendono le catecolamine.
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L’azione di questi ormoni sarebbe mediata da fenomeni di
depressione genica che porta ad una maggior produzione delle
proteine che regolano i flussi ionici (calcio, sodio e potassio) e della
stessa ATPasi.
L’aumento di ADP e fosforo inorganico Pi porta ad un aumento dei
processi ossidativi. Ogni aumento di 1°C della temperatura corporea
porta ad un aumento di circa il 13% dei processi ossidativi per la
legge di Vant’Hoff (calore genera calore)
Alla produzione di calore dovuta alle reazioni metaboliche si può
aggiungere quella dovuta alla contrazione muscolare e cioè al brivido.
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La distribuzione del calore nell’organismo
Il sistema circolatorio
 distribuisce a tutto l’organismo il calore prodotto negli organi
metabolicamente attivi, e
 disperde il calore attraverso i vasi cutanei superficiali, la cui
portata è sotto controllo dei centri ipotalamici, a livello del tuber
cinereum.
A livello periferico la vasocostrizione è determinata dalla
noradrenalina, come è dimostrato dalla persistente vasodilatazione
locale a seguito di simpaticectomia, o dall’ipotermia (per persistente
vasodilatazione associata a ridotta termogenesi a seguito di
surrenectomia).
La febbre e le altre variazioni della temperatura corporea
La termodispersione
In condizioni fisiologiche la qualità di calore prodotto è pari a quella
del calore perduto.
Tra le vie attraverso cui è perduto il calore, la più efficiente e
continuativa è quella cutanea a causa della sua rilevante superficie,
delle variazioni di tono dei vasi superficiali, dell’evaporazione del
sudore e della perspiratio insensibilis. Perdita di calore si ha anche
con la respirazione, con l’emissione delle feci e delle urine e con
l’introduzione di cibi e bevande freddi.
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Modalità di dispersione del calore
1.Conduzione: ad esempio dai vasi arteriosi a quelli venosi quando il
decorso è comune e le pareti sono a contatto
2.Convezione: ad esempio dalla superficie cutanea a contatto con aria
ventilata
3.Irraggiamento: dalla superficie cutanea, quando questa ha una
temperatura superiore a quella dell’ambiente e degli oggetti
circostanti. E’ funzione della quarta potenza della temperatura
assoluta del corpo che irradia. La temperatura cutanea varia con la
vasodilatazione o vasocostrizione e quindi l’irraggiamento dipende
dall’afflusso ematico superficiale.
La febbre e le altre variazioni della temperatura corporea
Evaporazione:
La sudorazione
rappresenta la modalità
termodispersiva più efficiente. L’evaporazione di 100 ml di acqua
impedisce che la temperatura cutanea aumenti di un grado.
Quando la temperatura ambiente è superiore a quella corporea le
prime tre modalità sono inefficienti e solo l’evaporazione può
sottrarre calore, ma solo se l’aria ambiente non sia satura di umidità.
L’esposizione al caldo secco è sopportata meglio che quella al caldo
umido.
Acclimatamento: capacità di adattarsi, dopo alcuni giorni, a
condizioni di caldo umido.
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Un soggetto acclimatato o abituato all’esercizio fisico può produrre
sino a 3 litri/ora di sudore.
Le ghiandole sudoripare di un soggetto acclimatato o allenato
all’esercizio fisico sono iperplastiche.
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I centri termoregolatori
Con il riscaldamento localizzato dell’area preottica si ha una risposta
termodispersiva (vasodilatazione, sudorazione, tachipnea, ecc);
con il raffreddamento dell’area preottica si ha una risposta
termogenetica e termoconservativa (vasocostrizione cutanea,
orripilazione, brivido, secrezione di ormoni termogenetici e dei
relativi fattori ipotalamici di rilascio).
Esistono due tipi di centri termoregolatori, gerarchicamente
coordinati, inferiori e superiori: l’area preottica è il centro superiore.
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La temperatura di riferimento
E’ quella temperatura ottimale per ogni specie (37°C nell’uomo, 39°C
nel coniglio) rispetto alla quale ogni scostamento verso valori inferiori
innesca meccanismi termogenetici e verso valori superiori
meccanismi termodispersivi. I meccanismi vasomotori e metabolici
sono regolati da una complessa rete neuroendocrina.
Ad esempio ad un abbassamento della temperatura dei centri si può
avere rilascio di TRH → adenoipofisi → produzione TSH → tiroide
→ produzione tiroxina → risposta termogenetica negli organi
bersaglio.
Ad un aumento della temperatura dei centri si può avere rilascio di
neurotensina e vasopressina.
La febbre e le altre variazioni della temperatura corporea
Il sistema neuroendocrino si coordina con quello delle citochine,
prodotte dal sistema immunitario.
Nell’area preottica si possono distinguere 4 tipi di neuroni
1.Neuroni recettivi ai segnali termici al di sopra e al di sotto di 37°C:
neuroni W (warm)
2.Neuroni insensibili agli stimoli termici: neuroni I (insensitive)
3.Neuroni effettori della perdita di calore: neuroni w
4.Neuroni effettori della produzione di calore: neuroni c (cold)
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Le alterazioni della temperatura corporea
IPERTERMIE: aumento della temperatura corporea al di sopra di quella di
riferimento.
IPOTERMIE: abbassamento della temperatura corporea al di sotto di quella
di riferimento per riduzione della termogenesi o aumento della
termodispersione senza modificazione dei neuroni termosensibili.
IPERTERMIE NON FEBBRILI: aumento della temperatura dato: o da aumento
della termogenesi o da riduzione della termodispersione.
IPERTERMIE FEBBRILI: aumento della temperatura corporea dato da una
particolare alterazione dei centri termoregolatori prodotta dal rilascio di
citochine pirogeniche che induce il riassetto a livello superiore del punto
sensibile alla temperatura di riferimento con la conseguenza che sia i
processi termogenetici che quelli termodispersivi si adattano a questa
nuova condizione.
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La febbre
Ippocrate: sbilanciamento dell’equilibrio tra gli umori (bile nera,
bile gialla, flegma e sangue) per eccesso di bile gialla
Paracelso: (1493-1541): squilibrio tra i costituenti dell’organismo
(mercurio, sale, zolfo)
Claude Bernard (1813-1878): i processi metabolici come fonte
dell’energia calorica dell’organismo
Fine XIX secolo: relazione tra processi infettivi e febbre
1950: le endotossine come “pirogeni”
La febbre e le altre variazioni della temperatura corporea
Basi fisiopatologiche del trattamento sintomatico delle piressie
Cause di piressia
Terminologia
Fisiopatologia
della piressia
Infezioni, neoplasie, allergie,
collagenopatie, febbre da
steroidi
Febbre
Aumento del livello di
regolazione dei centri
ipotalamici per azione di
citochine pirogeniche (IL-1,
cachessina, altri fattori)
Lesioni del SNC,
intossicazione da DDT o da
veleno di scorpione, danni da
radiazioni, emorragie
endocramiche
Ipertiroidismo, ipernatriemia,
feocromocitoma, ipertermia
maligna, intossicazione da
acido acetilsalicilico
Febbre
Azione diretta della malattia o
della intossicazione sui centri
ipotalamici con aumento del
livello di regolazione termica
Ipertermia
Produzione di calore in quantità
superiore alle perdite termiche
Colpo di calore, displasia
ectodermica, ustioni,
intossicazione da atropina
Ipertermia
Ridotta termodispersione per
cause ambientali (colpo di
calore) o per difettosi
meccanismi di sudorazione
(intossicazione da atropina) o di
vasodilatazione
Manifestazioni cliniche
Trattamento
Sensazione soggettiva di
freddo, orripilazione, estremità
fredde, sudorazione assente o
minima, corpo in posizione
raccolta per ridurre al minimo
la superficie di dispersione del
calore, brividi
Come sopra
Somministrazione di acidi
acetilsalicilico o paracetamolo;
aggiunta di indumenti o di
coperte per prevenire i brividi
Sensazione soggettiva di calore,
assenza di orripilazione,
estremità calde,
ipersudorazione, corpo in
posizione distesa per aumentare
al massimo la superficie di
dispersione del calore
Sensazione soggettiva di caldo,
sudorazione insufficiente,
estremità calde, corpo in
posizione distesa per aumentare
al massimo la superficie di
dispersione del calore
Allontanamento delle coperte e
degli indumenti;
raffreddamento del corpo
(applicazione di borse di
ghiaccio)
La febbre e le altre variazioni della temperatura corporea
Nessuno efficace
Allontanamento del paziente
dall’ambiente caldo-umido,
raffreddamento del corpo
(applicazione di borse di
ghiaccio), somministrazione di
liquidi ed elettroliti
Condizioni morbose umane associate alla risposta febbrile
Malattie
Percentuale dei casi
Bambini
Adulti
Infettive
38
35
Neoplastiche
9
21
Collageno-vascolari
18
15
Di altra natura
15
14
Non diagnosticate
20
15
La febbre e le altre variazioni della temperatura corporea
Le endotossine come pirogeni esogeni
1.Periodo di latenza tra inoculazione della endotossina e rialzo
febbrile
2.Il periodo di latenza poteva essere abbreviato per incubazione in
vitro dell’endotossina con il sangue e successiva inoculazione
3.Dei componenti del sangue apparivano determinanti i leucociti
4.Attenuazione o scomparsa del rialzo febbrile per inoculazione di
endotossine in conigli resi leucopenici
La febbre e le altre variazioni della temperatura corporea
Pirogeni esogeni ed endogeni:
I pirogeni endogeni sono prodotti in seguito ad azione fagocitaria dei
leucociti sia nei confronti dei gram-negativi (endotossine, LPS) sia dei
gram-positivi (muramildipeptide, MDP). Questi ultimi sono detti
pirogeni esogeni
mentre il LPS purificato è un pirogeno assai potente (2ng/Kg peso
corporeo danno un aumento di 2°C) il MDP isolato è assai poco
pirogenico.
La febbre e le altre variazioni della temperatura corporea
Pirogeni endogeni: le citochine pirogeniche
Dapprima fu dimostrata la natura proteica del pirogeno endogeno e
la sua produzione da parte dei monociti e macrofagi.
Successivamente si accertò che tali cellule producevano non una ma
numerose molecole con attività pirogenica, dotate anche di un’altra
importante attività: l’induzione negli epatociti della produzione e
secrezione delle proteine della fase acuta, associate al processo
flogistico.
La febbre e le altre variazioni della temperatura corporea
Inoltre fu possibile dare anche una spiegazione della patogenesi delle
febbri non associate ad infezioni da gram-negativi, ma a infezioni
virali e fungine, a malattie sistemiche quali il lupus erimatoso, a
reazioni indesiderate a farmaci, a tumori, riscontrando come in
queste condizioni si verifichi liberazione, da varie cellule, di altre
molecole pirogeniche, poi identificate con le citochine.
Le cellule che producono citochine pirogeniche non sono limitate ai
monociti e macrofagi, ma includono cheratinociti, cellule endoteliali,
miociti, cellule nervose.
La febbre e le altre variazioni della temperatura corporea
Le citochine pirogeniche possono, con meccanismi autocrini,
paracrini e endocrini, indurre la sintesi di altre molecole, tra cui se
stesse, contribuendo ad amplificare il fenomeno.
Le più attive citochine pirogeniche sono IL-1 e TNF.
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Principali induttori della produzione di interleuchina-1
Microrganismi
Virus
Batteri
Spirochete
Funghi
Prodotti microbici
Endotossine dei batteri gram-negativi
Peptidoglicani batterici
Esotossine di stafilococchi e streptococchi patogeni
Polisaccaridi fungini
Agenti infiammatori
Sali biliari
Cristalli di acido urico
Cristalli di silice
Componenti del complemento (C5a)
Metaboliti ormonali (etiocolanolone)
Antigeni (azione indiretta)
Antigeni microbici (proteine stafilococciche tubercolina)
Antigeni non microbici (varie proteine)
Linfochine e citochine
CSFs (colony-stimulating factors)
Interferone
Cachectina (TNF )
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Principali agenti in grado di stimolare la produzione di
citochine pirogeniche (inducenti febbre)
Agente
Virus
Batteri gram-positivi
Batteri gram-negativi
Micobatteri
Miceti
Antigeni non microbici
Inoculati in animali
sensibilizzati
Steroidi
Altri agenti
Componente attiva
Particella virale in toto
Emoagluttinina
Germe in toto
Peptidoglicani
Acidi teicoici
Esotossine
Proteine
Tossine eirtrogeniche
Germe in toto
Endotossine
Peptidoglicani
Lipide A
Germe in toto
Peptidoglicani
Polisaccaridi (OT)
Proteine (OT e PPD)
Fungo in toto
Polisaccaride capsulare
Proteine
Immunocomplessi
Etiocolanolone
3-idrossi-5-androstan-17-one
Acido litocolico
Alcaloidi vegetali
Polinucleotidi
Bleomicina
La febbre e le altre variazioni della temperatura corporea
Cellule umane dotate della proprietà di sintetizzare
molecole che fungono da pirogeni endogeni
___________________________________________________________
Cellule normali
Cellule patologiche
________________________________________________________________
Neutrofili
Eosinofili
Monociti
Cellule di Kupffer
Cellule sinoviali
Cellule del tumore
di Hodgkin
Cellule linfomatose
(linfoma istocitico)
Cellule di carcinoma renale
Cellule di astrocitoma
La febbre e le altre variazioni della temperatura corporea
Le citochine pirogeniche finora note sono le seguenti:
1) Interleuchina 1 α
(IL-1 α)
2) Interleuchina 1 β
(IL-1 β)
3) Tumor Necrosis Factor α
(TNF-α)
4) Tumor Necrosis Factor β
(TNF-β)
5) Interferone α
(IFN-α)
6) Interferone β
(IFN-β)
7) Interferone γ
(IFN-γ)
8) Interleuchina 6
(IL-6)
9) Macrophage Inflamatory Protein (MIP-1)
10) Interleuchina 2
(IL-2)
11) Interleuchina 8
(IL-8)
12) Diversi peptidi rilasciati da linee macrofagiche
La febbre e le altre variazioni della temperatura corporea
Meccanismo d’azione dei pirogeni endogeni
Come agiscono a livello dei centri termoregolatori?
Come possono penetrare nell’encefalo se la membrana
ematoencefalica non consente il passaggio di proteine?
Si ritiene che le cellule endoteliali della barriera
ematoencefalica, stimolate da IL-1 nel loro lato, o polo
vascolare, stimolino la produzione di nuova IL-1 dal polo
encefalico della barriera.
La febbre e le altre variazioni della temperatura corporea
Ma si ritiene anche che le citochine pirogeniche plasmatiche
possano attraversare la barriera ematoencefalica in
corrispondenza della zona che circonda i neuroni della regione
preottica, detta Organum vasculosum laminae terminalis
(OVLT), zona in cui la barriera è più permeabile.
E’ interessante ricordare che fattori di crescita emopoietici,
come il GM-CSF e il G-CSF, a dosi elevate stimolano i leucociti
a sintetizzare IL-1 e TNF.
A tale effetto è da attribuire la comparsa di febbre in pazienti
sottoposti a trapianto di midollo osseo e trattati con fattori di
crescita.
La febbre e le altre variazioni della temperatura corporea
Inoltre in pazienti con febbre o in soggetti sani inoculati con
endotossine si è riscontrata la presenza nelle urine di una
proteina del p.m di 25 kD, analoga a IL-1, che rappresenta un
antagonista di IL-1, detta IL-1-ra (IL-1 receptor antagonist),
capace di fissarsi ai recettori cellulari per IL-1, competendo con
il legame di IL-1.
La febbre e le altre variazioni della temperatura corporea
Altre citochine, quali IL-4 e IL-6 e IFN-γ bloccano la
liberazione di citochine pirogeniche da cellule stimolate da IL-1,
contribuendo ad una limitazione degli effetti febbrigeni.
Inoltre in soggetti febbricitanti si è riscontrata la presenza di
recettori per le citochine pirogeniche liberi nel sangue.
Recettori solubili per IL-1, IL-2 e TNF bloccano in circolo le
rispettive citochine limitando l’interazione con i recettori
cellulari.
La febbre e le altre variazioni della temperatura corporea
Ruolo della prostaglandine nella patogenesi della febbre
Le citochine pirogeniche non agiscono direttamente sui centri
termoregolatori, ma tramite la produzione di prostaglandine
della serie E2. Solo MIP-1 agirebbe direttamente.
Le citochine pirogeniche (in particolare IL-1 e TNF) stimolano
in vitro la produzione di PGE2 da parte di cellule endoteliali in
coltura.
La febbre e le altre variazioni della temperatura corporea
I neutrofili adesi producono trombossano, che stimola le cellule
endoteliali a produrre PAF (Platelet Activating Factor) che
stimola nelle piastrine il metabolismo ciclossigenasico dell’acido
arachidonico con aumento della produzione di PGE2.
Le citochine che attraversano l’OVTL stimolano la produzione
di PGE2 da parte di cellule gliali e di neuroni. Le cellule gliali
possono produrre localmente IL-1 con amplificazione degli
effetti pirogenici e della produzione di PGE2.
Quindi i pirogeni endogeni non producono febbre direttamente,
ma tramite la produzione di prostaglandine.
La febbre e le altre variazioni della temperatura corporea
Stimolano inoltre la produzione, da parte di cellule endoteliali,
di molecole di adesione che favoriscono l’adesione all’endotelio
di monociti e neutrofili, cellule potenti produttrici di citochine
pirogeniche, che a loro volta inducono la produzione di PGI2,
prostaglandine che favoriscono la coagulazione.
L’adesione di cellule circolanti produttrici di citochine
pirogeniche è quindi ulteriormente favorita dal reticolo di
fibrina.
La febbre e le altre variazioni della temperatura corporea
La conclusione è avvalorata dall’osservazione di un effetto
antipiretico dei farmaci, quali l’aspirina, che inibiscono la
ciclossigenasi.
PGE2 aumenta nella regione ipotalamica e nel liquido
cefalorachidiano a seguito del trattamento con pirogeni esogeni
o con pirogeni endogeni e si mantiene ad una elevata
concentrazione per tutta la durata della febbre.
Non si conosce tuttavia il meccanismo molecolare con cui PGE2
modifichi la “temperatura di riferimento” dei neuroni
termoregolatori.
La febbre e le altre variazioni della temperatura corporea
Ricerche di elettrofisiologia hanno stabilito che PGE2
provocano nei neuroni W un effetto inibitorio mediato da un
incremento di cAMP intracellulare. C’è proporzionalità tra
concentrazione di PGE2, incremento di cAMP e inibizione di W.
L’inibizione di W consiste in un innalzamento della soglia di
sensibilità termica e quindi i segnali termici vengono avvertiti
ad una temperatura superiore.
La febbre e le altre variazioni della temperatura corporea
Applicando tali osservazioni al modello di Hammel si possono
fare le seguenti considerazioni
1. Nella fase di rialzo termico W non inviano segnali eccitatori
ai neuroni w e inibitori ai neuroni c. Prevalgono i segnali di I
(inibitori per w e eccitatori per c) e risposta termogenetica.
2. Nella fase del fastigio l’ipotalamo è T > 37°C e W (con livelli
intracellulari aumentati di cAMP) controbilanciano I.
3. Nella fase della defervescenza diminuisce cAMP, si
riattivano W che avvertono la maggior temperatura
ipotalamica e si innesca la risposta termodispersiva.
La febbre e le altre variazioni della temperatura corporea
Tipi di Febbre
Continua: oscillazioni giornaliere < 1° C (esempio febbre da
salmonella typhi)
Remittente: oscillazioni giornaliere > 1°C (febbre di tipo
settico)
Intermittente: alternanza di periodi febbrili a periodi di
apiressia con intervalli di giorni (quotidiana, terzana, quartana)
La febbre e le altre variazioni della temperatura corporea
Ricorrente: alternanza di periodi febbrili della durata di
alcuni giorni a periodi di apiressia anch’essi della durata di
alcuni giorni: la defervescenza avviene per crisi: esempio febbri
da tripanosomi, da Borrelia.
Ondulante: alternanza di periodi febbrili della durata di
alcuni giorni a periodi di apiressia anch’essi della durata di
alcuni giorni: la defervescenza avviene per lisi: è tipica delle
infezioni da Brucella.
La febbre e le altre variazioni della temperatura corporea
Alterazioni metaboliche nella febbre
Aumento del metabolismo basale del 13% per grado al di sopra
di 37°C.
CARBOIDRATI: aumento della glicogenolisi epatica e muscolare,
aumento della glicemia, con ridotta utilizzazione del glucosio da
parte delle cellule. Aumento della glicolisi con aumento
dell’acido lattico e piruvico nel sangue.
LIPIDI: comparsa di corpi chetonici nel sangue e chetonuria.
Lipolisi nei tessuti adiposi. Acidosi metabolica solo per febbri di
lunga durata.
La febbre e le altre variazioni della temperatura corporea
PROTIDI: bilancio azotato negativo. Aumento sino a 3x
dell’azoto urinario che da 10-15 g/die può arrivare a 40-45 g/die
(aumenta più l’azoto ammoniacale che l’urea, che tuttavia è
aumentata), ipercreatininuria e comparsa di creatinuria (che
nel normale è assente). Tali dati riflettono il danno muscolare
(con sensazione soggettiva di astenia, dolori muscolari,
prostrazione).
Riduzione della diuresi per maggiore eliminazione di acqua per
via respiratoria e con il sudore: eliminazione di urina ad alto
peso specifico. Ritenzione di cloruri, eliminazione di fosfati. Si
riscontra aumento di eliminazione di potassio, in conseguenza
del danno muscolare ed altre cellule.
La febbre e le altre variazioni della temperatura corporea
Effetti della febbre sull’organismo
Nel periodo prodromico prevalenza del tono simpatico.
Nella fase di fastigio si ha vasodilatazione (da prostaglandine, da
endotossine stesse), ma in complesso la pressione sistolica non è
ridotta. Si ha tachicardia con aumento medio di 8 pulsazioni per
grado al di sopra di 37°C. Si ha polipnea = aumento degli atti
respiratori per minuto.
Nella fase della defervescenza si ha un quadro simile alle
ipertermie non febbrili (vasodilatazione, sudorazione, ecc.)
La febbre e le altre variazioni della temperatura corporea