FARMACOLOGIA
PROF.MONTUSCHI
22 novembre 2007
ore 11.30-13.00
FARMACI SEDATIVI – IPNOTICI – ANSIOLITICI
I farmaci sedativi ipnotici sono principalmente:
1) BENZODIAZEPINE
2) IMIDAZOPIRIDINE (zolpiden e zaleplon, che hanno azione prevalentemente
ipnotica, e alpidem, che ha invece un’azione prevalentemente ansiolitica)
3) BUSPIRONE E ANALOGHI (ipsapirone, gepirone, trandospirone; sono farmaci che
hanno un’azione prevalentemente ansiolitica)
Un importante obiettivo di questo ambito di ricerca è la sintesi di farmaci che abbiano
un’azione selettiva senza avere le altre due azioni, cosa che non è raggiungibile con le
benzodiazepine. Le benzodiazepine, alle dosi terapeutiche, hanno azione sedativa, ipnotica ed
ansiolitica.
Da un punto di vista terapeutico, non necessariamente le tre azioni devono essere presenti
contemporaneamente. Pensate ad un farmaco ipnotico che produce un effetto sedativo per la
sua durata d’azione anche durante il giorno; pensate ad un farmaco prevalentemente
ansiolitico che produca contemporaneamente un effetto ipnotico e sedativo. L’effetto
ansiolitico, che è l’effetto terapeutico, si associa ad una riduzione delle prestazioni psicomotorie dell’individuo per effetto sedativo e anche alla possibile induzione del sonno
(sonnolenza) durante il giorno.
La presenza contemporanea di questi effetti farmacologici nelle benzodiazepine è
fondamentalmente un effetto sfavorevole, del loro profilo farmacologico. L’obiettivo, quindi, è
la sintesi di molecole che abbiano selettivamente una di queste 3 azioni, senza avere
significativi effetti per quanto riguarda le altre due.
Questo è stato possibile con le benzodiazepine, ma è stato parzialmente conseguito con
farmaci non benzodiazepinici, appartenenti alla classe di ipnotici, sedativi e ansioliticii.
Abbiamo visto le imidazopiridine: due hanno un’azione prevalentemente ipnotica (zolpiden e
zaleplon), una ha azione prevalentemente ansiolitica (alpidem). Un’altra classe di farmaci ad
azione prevalentemente ansiolitica riguarda buspirone e composti analoghi. Oltre all’effetto
terapeutico, la discriminazione di queste tre classi di farmaci ha anche importanti implicazioni
per la sicurezza e per gli effetti collaterali e tossici dovuti a sovradosaggio del farmaco.
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Altri farmaci con effetti sedativi – ipnotici – ansiolitici “secondari”
-
β-bloccanti (propranololo è indicato negli attacchi di panico)
-
clonidina (è indicata negli stati d’ansia e nella sindrome da astinenza da
nicotina e oppioidi)
-
fenotiazine (effetti sedativi)
-
antidepressivi triciclici (effetti sedativi)
-
antistaminici H1 (effetti sedativi, nella medicazione pre-anestetica)
Esistono poi dei composti che hanno effetti ipnotici ed ansiolitici che sono generalmente
considerati collaterali, sfavorevoli, indesiderati, ma che in alcuni casi possono essere utili dal
punto di vista terapeutico, anche se non sono l’effetto terapeutico principale.
Farmaci ad azione sedativa come effetto secondario sono tutti farmaci che condividono la
struttura dell’atropina, dei farmaci anti-muscarinici. Ci sono diverse classi di farmaci che
condividono questa struttura chimica, che è responsabile degli effetti sedativi. Sono degli
analoghi strutturali, in quanto presentano questa struttura chimica che si trova nei farmaci
antimuscarinici. Oltre all’atropina ed altri farmaci antimuscarinici come la scopolamina,
farmaci che condividono questa struttura sono le fenotiazine antipsicotiche come la
clorpromazina (che è stata il primo farmaco antipsicotico ad essere stato introdotto in
terapia), farmaci antidepressivi triciclici (farmaci che aumentano il tono dell’umore, però
presentano come effetto collaterale un effetto sedativo, dovuto alla presenza di questa
struttura chimica che è simile a quella che si trova negli antimuscarinici), farmaci
antistaminici antagonisti del recettore H1 dell’istamina: sono i farmaci principali nella terapia
dell’allergia; soprattutto quelli di prima generazione presentavano come effetto collaterale
principale proprio sedazione. Con delle modifiche molecolari è stata diminuita la liposolibilità,
che causa il passaggio nel SNC; questo ha fatto sì che le generazioni più recenti siamo molto
meno sedative o addirittura per niente sedative. Hanno però sempre un “potenziale” sedativo,
dovuto all’effetto sul SNC. Naturalmente, riducendo la liposolubilità, riducendo il passaggio nel
SNC attraverso la barriera emato-encefalica, si riduce anche questo effetto collaterale.
Passando dalla prometazina (che è stato uno dei primi antistaminici di I generazione ed è di
fatto una fenotiazina, come la cloropromazina che ha un forte effetto sedativo, e adesso si
trova solo come crema per applicazione topica, non più per somministrazione sistemica) fino ai
più recenti farmaci come la levocetirizina (isomero levo della cetirizina) è stata ridotta la
liposolibilità e pertanto il passaggio nel SNC e pertanto l’effetto sedativo, fermo restando che
tutte, nella loro struttura chimica, presentano la potenzialità di avere effetto sedativo.
Ancora, la clonidina (Catapresan), agonista α2-adrenenrgico selettivo, è un farmaco indicato
nell’ipertensione arteriosa essenziale in compresse da 150 mcg oppure in preparazione a
rilascio controllato (cerotti che rilasciano lentamente il farmaco nella dose di 2,5 o 5 mg e che
si sostituiscono una volta a settiman). La clonidina è anche il farmaco usato nella terapia della
sindrome da astinenza da oppioidi per l’effetto simpaticolitico, che avviene
prevalentemente a livello centrale per inibizione delle afferenze simpatiche che partono da
nucleo del tratto solitario e dal locus coeruleus, ma anche per azione periferica dovuta ad
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attivazione di recettori α2 pre-sinaptici su terminazioni nervose noradrenergiche con riduzione
del rilascio del neurotrasmettitore noradrenalina (NA). Quindi, duplice effetto simpaticolitico,
centrale e periferico, sul rilascio del neurotrasmettitore NA.
Tutti questi farmaci condividono degli effetti sedativi – ipnotici – ansiolitici che sono considerati
secondari (perché gli antipsicotici hanno un effetto antipsicotico, gli antidepressivi idem, la
clonidina nell’ambito cardio-vascolare, gli antistaminici azione antiallergica).
Il propranololo (Inderal) è un farmaco β-bloccante non selettivo (antagonizza sia dei recettori
β1 sia dei recettori β2), capostipite degli antagonisti dei recettori β-adrenergici. È un farmaco
che ha come indicazione terapeutica principale l’angina pectoris. I β-bloccanti sono insieme ai
nitroderivati e ai Ca-antagonisti i farmaci cardine dell’angina pectoris. È un farmaco indicato
nelle tachiaritmie sopraventricolari, perché riduce la velocità di conduzione atrio-ventricolare
(AV) e la frequenza sinusale cardiaca. È un farmaco indicato nella terapia dell’ipertensione
arteriosa essenziale.
Ha però indicazioni particolari, ad esempio nella tempesta tiroidea che caratterizza
l’ipertiroideismo/tireotossicosi. Ma ha anche un’altra indicazione particolare: è utile nella
prevenzione degli attacchi di panico (la cosiddetta ansia da prestazione del concertista prima
di un concerto) perché ha un effetto ansiolitico. È il β-bloccante più liposolubile, attraversa la
barriera emato-encefalica e mediante antagonismo dei recettori β-adrenergici a livello dei SNC
esplica il suo effetto ansiolitico. Ha un effetto anche sedativo, tanto e vero che una delle
controindicazioni alla somministrazione di β-bloccanti, soprattutto il propranololo che
maggiormente raggiunge il SNC, è appunto la depressione.
Allo stesso modo, la depressione è una delle controindicazioni relative alla somministrazione
delle clonidina (gli effetti collaterali principali della clonidina sono la xerostomia, ma anche la
sedazione). Quindi, attenzione in pazienti con depressione alla somministrazione di β-bloccanti
liposolubili (propranololo) e alla somministrazione di agonisti α2-adrenenrgico selettivi come la
clonidina, che possono peggiorare la sindrome depressiva.
Sono tutti considerati collaterali, però in alcuni casi l’effetto sedativo, come quello della
scopolamina, un farmaco antimuscarinico, che però nella sua struttura assomiglia anche ad
un antagonista dei recettori H1 per l’istamina; è un farmaco molto efficace nelle chinetosi,
malattie del movimento (motion sickness: mal d’auto, mal d’aereo), che sono caratterizzate da
una sensazione di malessere, nausea, vomito. Si usa un cerotto che rilascia la scopolamina
lentamente. In questo caso, l’effetto anti-chinetosico, l’effetto principale sul labirinto
vestibolare, l’effetto sedativo è un effetto desiderato dal punto di vista terapeutico.
BENZODIAZEPINE
Prima dell’introduzione delle benzodiazepine, i principali farmaci ipnotici-sedativi-ansiolitici
erano i barbiturici. Da quando sono state introdotte in terapia le benzodiazepine, i barbiturici
sono scomparsi come farmaci sedativi-ipnotici, non perché fossero meno efficaci (sono
altrettanto efficaci), ma perché hanno una maggiore pericolosità, sono farmaci meno sicuri
rispetto alle benzodiazepine. La causa va ricercata nel meccanismo d’azione di queste due
classi di farmaci, benzodiazepine e barbiturici.
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Entrambi agiscono a livello del recettore GABA A. Il GABA è il principale neurotrasmettitore
inibitore; esistono tre tipi di recettori per il GABA (A, B e C). Esistono due siti distinti per
legame del farmaco, benzodiazepina o barbiturico, che sono distinti dal sito di legame
dell’agonista (neurotrasmettitore) endogeno GABA. Qual è allora la differenza nel meccanismo
d’azione tra benzodiazepine e barbiturici?
Alle dosi terapeutiche, entrambi agiscono in modo simile, sono dei modulatori allosterici
positivi del recettore GABAA: benzodiazepine e barbiturici, ciascuno legandosi al proprio sito di
legame recettoriale, modulano il recettore, ne provocano un cambiamento conformazionale,
che fa sì che il recettore si trovi principalmente nella forma attiva. Sostanzialmente facilitano il
legame dell’agonista endogeno GABA al proprio recettore; aumentano l’affinità di legame del
recettore per il GABA.
Il recettore GABAA è un canale ionico per il cloro (Cl -). L’apertura del canale ionico determina
lo spostamento degli ioni cloro dall’esterno all’interno della cellula. Questo si traduce, dal punto
di vista elettrofisiologico, in una iperpolarizzazione cellulare, vale a dire in una riduzione
dell’eccitabilità neuronale (aumenta il potenziale di membrana, l’interno della cellula diventa
maggiormente negativo). C’è una lieve differenza nell’effetto antipsicotico delle benzodiazepine
rispetto a quello dei barbiturici: le benzodiazepine aumentano la frequenza di apertura del
canale per il cloro, mentre i barbiturici aumentano il tempo di apertura del canale; di fatto, il
risultato finale è che il canale per il cloro permane per più tempo in una conformazione attiva
(aperto). Si ha quindi un potenziamento della trasmissione GABAergica.
Aumentando le dosi, a dosi superiori a quelle terapeutiche (dosi tossiche), le benzodiazepine
non hanno azione GABA-mimetica o GABA-agonista, cioè non sono in grado esse stesse di
stimolare il recettore per il GABA; quello che possono fare è aumentare il rilascio del GABA
nelle zone in cui esso è più concentrato e facilitarne il legame al recettore GABAA (e le quantità
di GABA presenti nel SNC sono compatibili con la vita). I barbiturici invece hanno un’azione
GABA-mimetica, stimolano essi stessi il recettore, provocando una notevole depressione del
SNC che può portare ad un effetto letale per depressione del centro bulbare del respiro. Causa
di morte nelle intossicazioni acute (accidentali o volontari) da barbiturici è la depressione del
SNC e inibizione del centro respiratorio bulbare.
Molto rara è l’intossicazione acuta (anche se descritta) da sole benzodiazepine. Diversa è la
situazione quando le benzodiazepine siano associate ad altri farmaci che inibiscono l’attività del
SNC, come gli oppioidi, gli antidepressivi triciclici, gli antipsicotici, l’alcol etilico. In questo caso,
la concomitante somministrazione di benzodiazepine e altri farmaci (ad uso terapeutico o
farmaci di abuso) che riducono l’attività del SNC, può portare ad una intossicazione acuta (è
una condizione frequente). Questo perché l’effetto di inibizione è un effetto sinergico, cioè
l’inibizione dell’attività del SNC è maggiore della somma degli effetti dovuti alla
somministrazione dei singoli farmaci.
Dal punto di vista farmacocinetico, le benzodiazepine vengono somministrate per os. Sono
farmaci che devono essere necessariamente liposolubili, perché devono avere effetto sul SNC,
oltrepassando la barriera emato-encefalica.
Somministrazione per os:
-
assorbimento molto rapido: triazolam
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-
assorbimento rapido: diazepam, dimetildiazepam
-
assorbimento più lento: oxazepam, lorazepam, temazepam
Maggiore è la liposolibilità, maggiore è il passaggio del farmaco dal compartimento vascolare al
compartimento extracellulare, in quanto il farmaco è in grado di attraversare liberamente le
membrane plasmatiche.
Per le benzodiazepine che non presentano metaboliti attivi, la ridistribuzione è principalmente
responsabile della durata dell’effetto farmacologico. Un importante aspetto della farmacologia
delle benzodiazepine è il loro metabolismo.
• Le benzodiazepine sono ampiamente metabolizzate nel fegato mediante reazioni di fase I
(ossidazione microsomiale) e, in seguito, reazioni di fase II (glucuronidazione)
• La formazione di metaboliti attivi prolunga la durata d’azione del composto di partenza: per
molte benzodiazepine l’emivita plasmatica non coincide con quella biologica
Molte (anche se non tutte le) benzodiazepine sono sottoposte a metabolismo, che porta alla
formazione di metaboliti attivi che prolungano la durata d’azione del farmaco. Per le
benzodiazepine che non vengono metabolizzate, il principale fattore che è responsabile della
fine dell’azione del farmaco è la ridistribuzione, cioè il passaggio del farmaco secondo
gradiente di concentrazione dai tessuti (che in questo caso è il SNC che è la sede di elezione
delle benzodiazepine) nel sangue. Un farmaco molto liposolubile è un farmaco che può
attraversare liberamente le membrane plasmatiche costituite dal doppio strato di fosfolipidi e
seguirà il gradiente di concentrazione: ci sarà un picco dopo la somministrazione per os, poi il
farmaco si sposta dal sangue allo spazio extracellulare e nelle cellule, diminuisce la
concentrazione nel sangue, aumenta la concentrazione nel SNC. Dopo di che si invertirà il
gradiente di concentrazione e ci sarà passaggio del farmaco dal SNC al sangue, la
concentrazione del farmaco nel SNC si riduce fino a scendere al di sotto della soglia dell’effetto
farmacologico e fine dell’effetto farmacologico. Il farmaco ritorna nel sangue, viene
metabolizzato e viene escreto.
Il metabolismo può portare alla formazione di metaboliti attivi o di metaboliti non attivi, ma si
tratta comunque di un evento che segue la ridistribuzione.
Fig.22-2 struttura chimica delle benzodiazepine - Diazepam (Valium) e clordiazepossido sono
state le prime benzodiazepine sintetizzate; flurazepam; desmetildiazepam, oxazepam e
lorazepam sono tre benzodiazepine molto note. Il desmetildiazepam è un metabolita attivo
demetilato del diazepam, presenta lo stesso effetto farmacologico, ma ha una durata d’azione
inferiore rispoetto a quella del diazepam (la durata d’azione del diazepam è data dalla somma
della durata d’azione del diazpem e di quella del suo metabolita attivo desmetildiazepam);
nitrazopam, triazolam, alprazolam
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Lorazeopam (Tavor) è una benzodiazepina ad emivita intermedia, mentre il Triazolam è una
benzodiazepina ad emivita breve.
• Le benzodiazepine si possono classificare in base alla loro emivita:
-
lunga (diazepam, clorazepato, flurazepam)
-
intermedia (lorazepam, oxazepam, estrazolam)
-
breve (triazolam)
L’emivita viene definita di solito come emivita plasmatica, cioè il tempo necessario affinché
le concentrazioni plasmatiche del farmaco si riducano del 50%. Nel caso delle benzodiazepine,
spesso l’emivita plasmatica non coincide con l’emivita biologica, cioè con la durata d’azione
del farmaco (formazione metabolita attivo, che prolunga l’azione del farmaco d’origine; es.
diazepam: la sua durata d’azione è prolungata dall’azione del metabolita desmetildiazepam).
Quindi, spesso l’emivita plasmatica è inferiore all’emivita biologica. Esistono però
benzodiazepine, come il lorazepam, che non hanno metaboliti attivi e la durata d’azione si
identifica con l’emivita plasmatica della benzodiazepina.
Poi esistono benzodiazepine ad emivita breve, come il triazolam (in alcuni libri è riportato che
per il triazolam c’è la produzione di metaboliti attivi, in altri libri invece è detto che il triazolam
non dà luogo a metaboliti attivi; ma che vi siano metaboliti o meno, la cosa certa è che si
tratta di una benzodiazepina ad emivita molto breve). Il triazolam è il prototipo delle
benzodiazepine a durata d’azione breve.
La durata d’azione delle benzodiazepine ha delle importanti implicazioni terapeutiche. In base
all’indicazione terapeutica, si sceglierà una benzodiazepina particolarmente adatta a quella
indicazione. Per esempio, se l’indicazione terapeutica è l’insonnia, verrà somministrata una
benzodiazepina per il suo effetto ipnotico e sarà usata una benzodiazepina ad emivita breve
come il triazolam. Invece, se si vuole ottenere un effetto sedativo persistente si preferisce
utilizzare una benzodiazepina ad emivita lunga come il diazepam, perché l’effetto si
prolungherà nel tempo. Queste benzodiazepine (a lunga durata d’azione) hanno minore rischio
di dipendenza, che invece è superiore nei farmaci che hanno emivita e durata d’azione breve
(triazolam).
Fig. 22-4 Biotrasformazione delle benzodiazepine – diazepam, prazepam, clorazepato vengono
metabolizzate con formazione del desmetildiazepam; clordiazepossido viene completamente
demetilato a desmetilclordiazepossido, poi formazione di domoxepam e di desmetildiazepam.
Desmetildiazepam viene ulteriormente metabolizzato a oxazepam, che si trova in commercio
come tale e che naturalmente avrà una durata d’azione inferiore rispetto al diazepam e
prazepam, ma anche inferiore rispetto al suo precursore metabolico, il desmetildiazepam.
Oxazepam viene poi coniugato con ac.glucuronico ed escreto con le urine (escrezione renale).
Flurazepam dà luogo a idrossietil-flurazepam e dealchil-flurazepam, che vengono anch’essi
coniugati con ac.glucuronico ed escreti nelle urine. Lorazepam non dà luogo alla formazione di
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metaboliti attivi (dà direttamente metaboliti di fase II); il libro riporta che triazolam dà luogo a
metaboliti attivi.
Le maggiori differenze tra le benzodiazepine si hanno sul piano della farmacocinetica (emivita
plasmatica, formazione di metaboliti attivi e emivita biologica).
Alparzolam (Xanax) è tra le benzodiazepine l’unico farmaco che ha un’indicazione specifica; è
maggiormente selettivo negli attacchi di panico o di agorafobia, associate a sindrome
depressiva. È un farmaco ampiamente utilizzato, presente in commercio in tre dosi.
Le benzodiazepine sono la classe di farmaci più prescritti! Le benzodiazepine sono ampiamente
metabolizzate nel fegato mediante reazioni di fase I (ossidazione microsomiale) e, in seguito,
si hanno anche reazioni di fase II e coniugazione con ac.glucuronico. La formazione di
metaboliti attivi prolunga la durata d’azione del composto di partenza: per molte
benzodiazepine l’emivita plasmatica è più breve rispetto a quella biologica.
• Le benzodiazepine ad emivita breve sono prevalentemente impiegate come ipnotici,
presentano una maggiore incidenza di abuso e provocano più facilmente tolleranza e
dipendenza fisica
• Le benzodiazepine a lunga durata d’azione sono prevalentemente impiegate come sedativi e
sono maggiormente soggette ad accumulo per terapia cronica
Le benzodiazepine sono farmaci che possono indurre dipendenza fisica e sono inserite dalle
società americane di psichiatria come farmaci di abuso (come l’alcol etilico, anch’esso sedativo
ipnotico). Infatti, uno dei principali effetti collaterali delle benzodiazepine è la comparsa di
dipendenza. Questo deve portare ad una esatta valutazione dell’utilizzazione terapeutica alla
somministrazione delle benzodiazepine: di fronte ad un sintomo o ad un segno, prima di
iniziare in maniera indiscriminata terapia con una benzodiazepina, bisogna porre diagnosi
eziologica del sintomo stesso. Es. se un paziente presenta insonnia, l’atteggiamento che il
medico dovrebbe avere è quello di cercare di identificare le cause dell’insonnia; una volta
pensate tutte le cause possibili di insonnia, somministrare la benzodiazepina, per il minor
tempo possibile, con la minor dose possibile. Se un paziente si presenta con ipertiroidismo, è
chiaro che non dorme perché ha ipertiroidismo e la somministrazione di una benzodiazepina è
sintomatica: l’obiettivo è una efficace terapia dell’ipertiroidismo, curato il quale è molto
probabile che si risolva anche il problema dell’insonnia. Una volta escluse tutte le patologie che
possono aver provocato l’insonnia, c’è l’indicazione alla somministrazione del farmaco.
Purtroppo oggi questi farmaci vengono somministrati in maniera indiscriminata e superficiale,
però questo comporta dei rischi. Uno dei rischi principali è proprio induzione di dipendenza
psico-fisica, perché terapie più lunghe di 2-3 settimane sono più frequentemente associate alla
dipendenza psico-fisica. Pertanto sarebbe necessario somministrare il farmaco per periodi non
più lunghi di 2-3 settimane: maggiore è la dose, maggiore è il rischio di induzione di
dipendenza; più lunga è la terapia, maggiore è il rischio di induzione di dipendenza.
Come tutti i farmaci che danno dipendenza fisica, l’interruzione della terapia di lunga durata
con benzodiazepine può portare a sindrome da astinenza, che è l’espressione clinica della
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dipendenza fisica, compare alla sospensione del farmaco (che ha provocato la dipendenza
fisica). A questo proposito è necessario sottolineare che la sindrome da astinenza più violenta
è proprio la sindrome da astinenza alle benzodiazepine (può provocare convulsioni e può anche
essere letale).
A questo punto voi potreste dire: vabbè, evito la sindrome da astinenza, prendo una
benzodiazepina e la somministro per tutta la vita. Ma questi farmaci provocano rallentamento
delle prestazioni psico-motorie dell’individuo (è come se in un individuo, l’ideazione, gli aspetti
motori, le capacità di pensiero e di ragionamento vengano ridotti; vive un’attività al 70-80%.
Non tutti l’accettano). Tocca al medico limitare la somministrazione di questi farmaci e
somministrare quando c’è una reale indicazione terapeutica! La prevenzione alla sindrome di
astinenza alle benzodiazepine è la reale somministrazione di questi farmaci quando vi siano
indicazioni corrette.
Marsiliani chiede se sia possibile scalare le dosi nel tempo fino all’interruzione. Il prof.Monuschi
risponde che comunque l’interruzione non vede essere mai improvvisa. Una strategia può
anche essere ridurre la dose di triazolam, ma la dipendenza fisica è una dipendenza di notevole
intensità, anche la riduzione della dose non è sufficiente per evitare la sindrome da astinenza.
Perché le benzodiazepine ad emivita breve sono quelle con maggiore rischio di induzione di
dipendenza? Perché l’effetto o la mancanza dell’effetto farmacologico è strettamente correlata
nel tempo con la somministrazione del farmaco. Farmaci che hanno azione rapida e breve sono
i farmaci che presentano maggiore rischio di induzione di dipendenza ed una più rapida e
violenta insorgenza di sindrome da astinenza; farmaci che hanno un’azione più lenta ed una
durata d’azione più lunga hanno una minore induzione di dipendenza, perché quando
sospendiamo il farmaco, il farmaco c’è ancora nell’organismo e la sindrome da astinenza viene
ritardata.
Il rischio più elevato di induzione di dipendenza si ha quando la somministrazione del farmaco
è cronologicamente molto vicina al’effetto farmacologico.
• Fattori che influenzano il metabolismo delle benzodiazepine:
-
epatopatie
-
induzione o inibizione dell’attività micosomiale (citocromo P450) epatica da
farmaci
-
età
Le benzodiazepine non vengono generalmente somministrate nell’anziano, perché possono
avere effetti sfavorevoli (c’è una diminuzione del metabolismo, bisogna dunque anche ridurre
la dose del farmaco da somministrare)
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MECCANISMO D’AZIONE DELLE BENZODIAZEPINE
Il recettore GABAA costituito da subunità α, β e γ. Sono anche state identificate subunità δ, ε,
π, ρ, ma i recettori maggiormente implicati nel meccanismo d’azione delle benzodiazepine
contengono subunità α, subunità β, subunità γ. All’interno delle subunità α ci sono 6 isoforme
(α1-α6), all’interno delle subunità β ci sono 4 isoforme e all’interno delle subunità γ ci sono 3
isoforme. C’è una molteplicità di recettori GABAA a seconda di come si assemblino; questo ha
delle importanti implicazioni, perché se riuscite a capire quali sono gli effetti selettivamente
mediati da un certo sottotipo recettoriale, riuscite anche ad identificare farmaci selettivi per
quel sottotipo recettoriale.
A seconda della presenza di determinate subunità, si parla anche di recettori BZ1 e BZ2 (BZ sta
per benzodiazepine), ma in effetti sono sempre recettori per il GABA A.
• Le benzodiazepine:
-
potenziano la trasmissione GABAergica a tutti i livelli del SNC
-
aumentano l’affinità del recettore per il GABA
-
aumentano la frequenza di apertura del canale del cloro
-
non possiedono attività GABA-agonista
• Ligandi dei recettori per il GABA:
1) modulatori allosterici positivi (benzodiazepine, zolpidem)
2) antagonisti (flumazenil)
3) modulatori allosterici negativi (agonisti inversi: β-carboline)
Lo zolpidem è un farmaco non benzodiazepinico, imidazopiridina ad azione prevalentemente
ipnotica. Alcuni anestetici generali (Propofol) per via endovenosa si legano al recettore GABAA,
esattamente come le benzodiazepine e i barbiturici, agiscono a livello di modulatori allosterici
positivi del recettore GABAA nel SNC. Hanno anche un’azione GABA-agonista, cioè sono in
grado di attivare il recettore.
Esistono poi antagonisti del recettore GABAA come il flumazenil, che è l’antidoto delle
intossicazioni acute da benzodiazepine. Si somministra per via endovenosa; si lega al
recettore, non lo attiva e impedisce che le concentrazioni di benzodiazepine in eccesso
provochino effetti tossici da attivazione del recettore.
Flumazenil è, pertanto, indicato nell’intossicazione acuta (nel sovradosaggio) da
benzodiazepine, agisce rapidamente, ma ha un’emivita breve, per cui a volte è necessaria una
seconda somministrazione. Flumazenil revoca gli effetti sedativi delle benzodiazepine, il suo
antagonismo nei confronti della depressione sulla funzionalità respiratoria è meno prevedibile.
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Come molti antagonisti recettoriali dei farmaci d’abuso (le benzodiazepine non sono farmaci
d’abuso, ma se somministrate a dosi maggiori rispetto a quelle terapeutiche rientrano tra i
farmaci d’abuso), la somministrazione dell’antagonista Flumazenil può causare una sindrome
da astinenza in pazienti dipendenti da benzodiazepine (è come se si interrompesse
improvvisamente la somministrazione del farmaco). Il farmaco trova il recettore occupato
dall’antagonista e non può più agire.
Ci sono poi modulatori allosterici negativi del recettore GABAA: sono le β-carboline.
Ovviamente non vengono usate, perché portano un effetto esattamente contrario sul recettore
GABAA; possono provocare anche convulsioni. Si chiamano agonisti inversi.
EFFETTI FARMACOLOGICI DELLE BENZODIAZEPINE
1) sedazione ed effetto ansiolitico
2) possibile comparsa di comportamenti di ansia, diminuzione della capacità di giudizio,
perdita di autocontrollo
3) amnesia anteretrograda
4) alprazolam è maggiormente selettivo negli attacchi di panico e agorafobia, soprattutto
se associati a sindrome depressiva
5) alle dosi terapeutiche possono comparire confusione e diminuzione delle capacità psicomotorie
6) a dosi più elevate, possono comparire letargia, astenia, disinibizione comportamentale
7) ipnosi
8) effetti anriconvulsionanti (clorazepam, nitrazopam, diazepam)
9) effetti miorilassanti (diazepam)
10) effetti anestetici
11) inibizione della funzionalità cardio-vascolare e respiratoria
Tra gli effetti farmacologici delle benzodiazepine, due sono particolarmente importanti: l’effetto
anticonvulsionante e l’effetto miorilassante. Diazepam per via endovenosa è una frequente
terapia aspecifica dell’attacco convulsivo.
Per quanto riguarda l’effetto ansiolitico, possono dare una disinibizione paradossa,
esattamente come l’alcol etilico. L’alcol etilico è un farmaco sedativo-ipnotico, deprime l’attività
del SNC.
Le benzodiazepine possono dare amnesia anterograda (il paziente non ricorda cosa è
successo dopo la somministrazione del farmaco); questo aspetto è importante quando le
benzodiazepine vengono somministrate (es. triazolam e dizepam) in indagini diagnostiche
endoscopiche (es. broncoscopia).
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Alprazolam è maggiormente selettivo negli attacchi di panico e agorafobia, soprattutto se
associati a sindrome depressiva. Alle dosi terapeutiche possono comparire confusione e
diminuzione delle capacità psico-motorie: è il prezzo da pagare per i pazienti che vengono
sottoposti continuamente alla terapia con le benzodiazepine; a dosi più elevate di quelle
terapeutiche, possono comparire effetti come la letargia, astenia, disinibizione
comportamentale (rilevata soprattutto con il triazolam).
Per quanto riguarda l’effetto ipnotico, le benzodiazepine non provocano in realtà un sonno
fisiologico. Il principale effetto che hanno sul profilo del sonno è l’accorciamento della fase REM
(Rapid Eye Movement; è la fase del sonno in cui si sogna, onirica). In un paziente che fa
terapia con le benzodiazepine, la sospensione delle benzodiazepine può provocare un aumento
di rimbalzo (rebound) della durata del sonno REM, con comparsa di incubi non solo notturni ma
anche diurni.
• Alterazioni delle fasi del sonno
-
Diminuzione del tempo necessario per addormentarsi
-
Aumento della durata della fase 2 del sonno non-REM
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Diminuzione della durata del sonno REM
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Diminuzione della durata della fase 3 e 4 del sonno non-REM
I vantaggi delle benzodiazepine sono:
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Farmaci ipnotici-ansiolitici
-
Rispetto ai barbiturici hanno un elevato indice terapeutico
-
Possibilità di somministrare antagonisti recettoriali come il Flumazenil
-
Minimi effetti sull’induzione enzimatica a livello epatico
Altre proprietà sono la possibilità di dipendenza psico-fisica, la formazione di metaboliti attivi,
l’amnesia anterograda; sono farmaci costosi. Ricordo ancora l’effetto sinergico con altri farmaci
che riducono l’attività del SNC se le dosi sono elevate (questo può portare ad intossicazione
acuta da farmaci).
Le benzodiazepine danno luogo a tolleranza farmacologica, che spesso (ma non sempre) è
associata a dipendenza fisica e psichica (il paziente è convinto di non poter dormire se sono
prende quel farmaco). Si ha, quindi, una diminuzione dell’effetto farmacologico dopo
somministrazione ripetuta del farmaco, vale a dire che per ottenere l’intensità dell’effetto
farmacologico iniziale, è necessario aumentare la dose o aumentare la frequenza di
somministrazione del farmaco.
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La dipendenza fisica si esprime con comparsa della sindrome da astinenza, caratterizzata da
una sintomatologia esattamente opposta dall’effetto terapeutico delle benzodiazepine, quindi
una iperattivazione del sistema nervoso simpatico noradrenergico (nervosimo, tremore,
agitazione, tachicardia, insonnia e incubi, ansia, ipotensione ortostatica, iper-riflessia, si può
arrivare alla comparsa di convulsioni). Dipende dalla durata di somministrazione del farmaco.
IMIDAZOPIRIDINE
ZOLPIDEM
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Agonista al sottotipo BZ1 delle benzodiazepine
-
Relativa selettività per l’effetto ipnotico
-
Effetti antagonizzati da Flumazenil
-
Minimi effetti miorilassanti
benzodiazepine)
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Effetti amnesici a dosi superiori a quelle terapeutiche
-
Minori effetti sul profilo del sonno (anche se ad alte dosi può sopprimere il
sonno REM come le benzodiazepine)
-
Insonnia da rebound per la sospensione della somministrazione di alte dosi
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Depressione respiratoria in caso di contemporanea somministrazione di
farmaci che inibiscono l’attività del SNC
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Minore rischio di protratta dipendenza psico-fisica (il rischio però è dosedipendente)
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Notevole metabolismo a livello epatico
-
Emivita di eliminazione relativamente breve
-
Interazione con farmaci che modificano l’attività del citocromo P450
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Farmaco prevalentemente ipnotico non di struttura benzodiazepinica
-
Agonista al recettore GABAA, subunità α1
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Breve durata d’azione
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Terapia consigliata non superiore a 4 settimane
ed
anticonvulsionanti
(differenza
ZOPLICONE
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con
le
-
Può dare una lieve sindrome da post-somministrazione del farmaco
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Effetti antagonizzati da Flumazenil
Esistono nuovi farmaci imidazopiridinici, come Eszoplicone e Zaleplon.
ESZOPLICONE
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Isomero S dello Zoplicone
-
Sperimentazione condotta per 6 mesi
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Indicato come ipnotico
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Può provocare insonnia da rimbalzo e lieve alterazione amnesica
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Si lega al sottotipo BZ1
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Dal punto di vista farmacocinetico, rapido assorbimento gastrointestinale
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Emivita di eliminazione breve
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Metabolismo epatico, con formazione di metaboliti inattivi
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Interazione con farmaci che modificano l’attività della citocromo P450
ZALEPLON
Gli effetti farmacologici sono:
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Diminuzione della latenza del sonno
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Poco effetto sulla durata del sonno
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Effetti amnesici o psico-motori minori rispetto a benzodiazepine e zolpidem
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Basso rischio di dipendenza e di sindrome da astinenza
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Insonnia da rimbalzo
-
Effetto sinergico con etanolo e altri farmaci che riducono l’attività del SNC
Quindi, imidazopiridine con effetto ipnotico sono zolpidem, zaleplon ed eszoplicone.
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BUSPIRONE
Buspirone è un farmaco prevalentemente ansiolitico, non è una benzodiazepina, non è
imidazopiridina. Non ha effetti sedativi-ipnotici, anticonvulsionanti, miorilassanti come le
benzodiazepine. Il meccanismo d’azione consiste in un effetto di agonismo parziale per i
recettori della serotonina (sottotopo 5-HT1A) e per i recettori della dopamina (sottotipo D2).
Non elimina la sindrome da astinenza alle benzodiazepine, perché è un farmaco che si lega ad
un recettore diverso da quello delle benzodiazepine. Non dà luogo ad una dipendenza crociata
(la dipendenza crociata è quella dipendenza che si può mantenere somministrando un
farmaco diverso da quello che ha dato dipendenza, ma che agisce esattamente allo stesso
modo). Es. se un paziente ha una dipendenza da Triazolam, si sospende il Triazolam e si
somministra il Lorazepam (credo abbia detto così, comunque una altro farmaco
benzodiazepinico), il paziente non presenta sindrome da astinenza, perché è attivato lo stesso
tipo recettoriale attivato dal farmaco che ha provocavo dipendenza.
-
Agonista parziale del recettore 5-HT1A, agonista dei recettori D2
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Non ha effetti sedativi, ipnotici, anticonvulsionanti, miorilassanti
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Non presenta sindrome da rebound e sindrome da astinenza
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Minimo potenziale di abuso
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L’effetto terapeutico si raggiunge in una settimana (questo può essere uno
svantaggio, perché un paziente che ha ansia vorrebbe avere un effetto
terapeutico rapido. Questo può portare a far sì che il paziente sospenda la
somministrazione del farmaco prima di verificare l’efficacia del farmaco come
ansiolitico)
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È efficace negli stati di ansia generalizzata, ma non negli attacchi di panico
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Non potenzia gli effetti di inibizione del SNC di etanolo, sedativi-ipnotici,
ansiolitici, antidepressivi triciclici
Quindi, il buspirone è un farmaco ansiolitico, relativamente selettivo e relativamente sicuro,
perché ha un meccanismo d’azione del tutto diverso rispetto quello delle benzodiazepine e
delle imidazopiridine (le imidazopiridine si legano ad un sito diverso, hanno un profilo farmacotossicologico diverso e più selettivo, ma si legano sempre sul recettore GABAA e condividono
alcuni potenziali rischi delle benzodiazepine). Dal punto di vista farmacocinetico, il buspirone
presenta:
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Rapido assorbimento per os
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Notevole metabolismo epatico
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Il principale metabolita, la 1-(2-pirimidil)-piperazina, può avere un effetto sui
recettori α2-adrenergici
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Emivita di eliminazione: 2-4 h
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Interazione con rifampicina, eritromicina, chetoconazolo
Effetti collaterali sono attivazione del recettore 5-HT1A, che può portare a tachicardia,
palpitazioni, nervosismo, alterazioni gastro-intestinali, parestesie, miosi, ipertensione per
contemporanea somministrazione degli inibitori delle monoamino-ossidasi (MAO). Analoghi del
buspirone sono ipsapirone, gepirone, tandospirone.
Che faticaccia!!! Me tapina due volte… Comunque ho scritto proprio tutto e ho riportato anche i lucidi che
il prof. Montuschi ha presentato a lezione (non pensate che Montuschi sia proprio un bell’uomo?).
Nell’ultima parte della lezione Montuschi si è limitato a leggere i lucidi (c’è tutto paro paro sul libro, il
Katzung, al capitolo 22). Come dice la mia amica Agnese, ci vediamo in un presente futuro!
Giada
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