Generatore di 99mTc
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Ulivi Davide
Dipartimento di Scienze Radiologiche
SOD MEDICINA NUCLEARE
Dir. Dr. Giorgio Ascoli
Coord. Dr. Tsrm Davide Ulivi
Circoli Di Lettura 2010
Generatore di 99mTc
Dr. Tsrm Davide Ulivi
Per generatore si intende un sistema contenente un radionuclide padre ad emivita relativamente
lunga che decade in un nuclide figlio radioattivo ad emivita breve, utilizzabile immediatamente
nella preparazione di radiofarmaci.
In Medicina Nucleare trova impiego il generatore
separazione può essere :
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Mo/99mTc, che a seconda del processo di
generatore cromatografico a colonna di allumina;
generatore a estrazione liquido-liquido;
generatore a sublimazione.
Il primo, che rappresenta quello più diffuso, è realizzato su una colonna a scambio ionico che
prevede l’adsorbimento da parte dell’allumina del radionuclide padre sotto forma di molibdato
d’ammonio (NH499MoO4). La separazione del Tecnezio in forma di ione pertecnetato avviene
facendo passare attraverso la colonna una soluzione salina eluente; gli ioni cloruro scambiano con i
soli ioni pertecnetato ottenendo una soluzione (eluato) di pertecnetato sodico (Na99mTcO4), che
viene raccolto dal fondo della colonna per l’impiego.
Il generatore a estrazione liquido-liquido prevede la separazione per estrazione con metil-etilchetone (MEK) da una soluzione acquosa contenente le due specie: il pertecnetato passa nella fase
organica mentre il molibdato rimane nella fase acquosa.
Infine, si può sfruttare il fatto che taluni composti del tecnezio sublimano a temperature molto più
basse dei corrispondenti composti del molibdeno.
La soluzione sterile e isotonica può essere iniettata come tale o impiegata per la sintesi di
radiofarmaci. La qualità del Tecnezio dipende dal metodo di produzione del 99Mo, che può essere
ottenuto in un reattore per irraggiamento di Molibdeno stabile con neutroni (attivazione) o separato
mediante comuni tecniche analitiche da radionuclidi di altri elementi con i quali è mescolato nei
prodotti di fissione dell’235U. In questo modo il 99Mo viene ottenuto praticamente carrier-free e,
quindi, ad elevata attività specifica, con conseguente riduzione dei volumi delle colonne ed aumento
delle concentrazioni attive nell’eluato.
La principale impurezza radionuclidica presente nell’eluato è il 99Mo, che può essere accompagnato
da altri prodotti di fissione dell’235U, quali 103Ru, 131I, 132Te e 132I; tuttavia solo il 99Mo è presente in
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quantità tali da poter essere evidenziato routinariamente tramite controlli di qualita'. Inoltre la
presenza nell’eluato di 99Tc, proveniente sia dal decadimento del Tecnezio metastabile che dal
decadimento del 99Mo, diviene critica se il tempo trascorso dall’ultima eluizione supera le 24 ore. In
questo caso non è consigliabile l’utilizzo dell’eluato per la marcatura di substrati particolari, quali
l’HMPAO, ed altri di natura proteica (anticorpi, sieroalbumina umana, microsfere, macro
aggregati). Per lo stesso motivo sono da evitare marcature delicate con soluzioni di pertecnetato
eluite da più di 3-4 ore.
Il Generatore
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DESCRIZIONE
Il generatore DRYGEN è un sistema automatizzato e altamente protetto che permette di ottenere in
modo semplice una soluzione sterile ed apirogena di 99mTc sotto forma di sodio pertecnetato.
Questa soluzione è eluita da una colonna cromatografica di allumina sulla quale è fissato il 99Mo da
fissione (semiperiodo: 66 ore) il quale genera il 99mTc (semiperiodo: 6,0 ore).
VOLUMI DI ELUIZIONE
Il generatore è progettato per eluire tutta l'attività di 99mTc disponibile in 5 mi. E’ possibile però
eluire con volumi maggiori (10 o 15 mi), in modo da ottenere concentrazioni radioattive diverse.
PROCEDURA DI ELUIZIONE
- Al momento dell'uso, togliere il coperchio di plastica appoggiato sulla parte superiore dei
generatore, rendendo così accessibili i cappucci di protezione degli aghi, che ne assicurano la
sterilità.
- Rimuovere il cappuccio di protezione sito in corrispondenza della dicitura NaCl (ingresso della
colonna) dalla sua sede (Fig. 1, A) e sostituirlo con un flacone di eluente (0,9% NaCl, soluzione
fisiologica).
- Inserire un flacone sotto vuoto in un contenitore schermato per eluizione; eliminare il cappuccio di
protezione sito in corrispondenza della dicitura NaTcO4, (Fig. 1, B); posizionare il flacone protetto
sull'ago, utilizzando l'apposito foro nella schermatura e premere fino a completa penetrazione nella
sede che ospita l'ago.
- Osservare la comparsa di bollicine nel flacone di soluzione fisiologica.
- Un tempo di attesa di 3-5 min è sufficiente per ottenere una completa eluizione.
Se non compaiono le bollicine entro 15 sec dall'inserimento del contenitore per eluizione,
assicurarsi che il flacone di eluente sia ben innestato e che entrambi gli aghi non siano otturati. Se,
nonostante tutto, l'eluizione non avviene, sostituire il flacone sotto vuoto.
- Ad eluizione ultimata, lasciare il fiacone di eluente vuoto in loco per assicurare la sterilità dell'ago.
- Togliere il contenitore di eluizione e rimpiazzarlo con un nuovo flacone sotto vuoto (che non
necessita schermatura), per rimuovere ogni residuo di soluzione dalla colonna e per proteggere l'ago
da eventuali contaminazioni. L'eluato deve essere utilizzato entro 6 ore dall'eluizione.
CARATTERISTICHE DELLA SOLUZIONE FINALE
La soluzione di 99mTc-pertecnetato eluita dal generatore è una soluzione limpida, incolore,
isotonica, sterile ed apirogena, ad un pH compreso tra 4,5 e 7,5, conforme alle specifiche delle
farmacopee europea ed americana.
ATTIVITA DISPONIBILI
Sono disponibili generatori con attività
- da 2,5 GBq (67,5 mCi) espressi in 99Mo, corrispondenti a 2,2 GBq (59,0 mCi) di
Tc99m a taratura
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- a 25 GBq (675,0 mCi) espressi in 99Mo, corrispondenti a 21,9 GBq (591,0 mCi) di 99mTc a
taratura.
Dosi intermedie sono disponibili a richiesta.
KIT DI ELUIZIONE ED ACCESSORI DISPONIBILI
Ogni generatore è fornito di due kit per eluizione che in funzione delle necessità dell'utilizzatore
possono essere di differente composizione:
- Drygen set-5
5 flaconi sterili ed apirogeni da 5,5 mi di soluzione fisiologica (0,9% NACI) 10 flaconi sotto vuoto
sterili ed apirogeni da 20 mi.
- Drygen set-10
5 flaconi sterili ed apirogeni da 10,5 mi di soluzione fisiologica (0,9% NACI) 10 flaconi sotto vuoto
sterili ed apirogeni da 20 mi.
- Drygen set-15
5 flaconi sterili ed apirogeni da 15,5 mi di soluzione fisiologica (0,9% NACI) 10 flaconi sotto vuoto
sterili ed apirogeni da 20 mi.Con la prima consegna, viene fornito un portaflaconi di eluizione
schermato. A richiesta è fornito un blindaggio supplementare in cui porre il generatore sin dal
ricevimento.
CONTROLLI Di QUALITA
Tutti i generatori sono eluiti e controllati per funzionamento, resa di eluizione, pH dell'eluato,
contenuto in 99Mo dell'eluato, contenuto in alluminio dell'eluato, contenuto di perossidi dell'eluato.
Con prelievi a campione (10-20% della produzione) i generatori vengono ulteriormente controllati
per purezza radionuclidica totale, purezza radiochimica, sterilità, apirogenicità, atossicità.
L'uso generalizzato di radionuclidi a corta emivita è reso possibile dall'esistenza di generatori
portatili, che ne permettono l'impiego anche a lunghe distanze dai luoghi di produzione, superando
le limitazioni di tempo legate alle fasi di preparazione e controllo di qualità dei prodotti marcati, di
trasporto e di immagazzinamento. Un generatore è un sistema che contiene un radionuclide "padre"
ad emivita relativamente lunga che decade in un nuclide "figlio", anch'esso radioattivo,
caratterizzato da una breve emivita ed utilizzabile immediatamente nella preparazione di
radiofarmaci. Il generatore maggiormente utilizzato in Medicina Nucleare è quello che si basa sulla
coppia 99Mo/99mTc, realizzato su una colonna cromatografica a scambio ionico che prevede
l'adsorbimento, da parte dell'allumina (Al2O3), del radionuclide "padre", 99Mo, sottoforma di
anione molibdato (99MoO42-). La separazione del tecnezio in forma di ione pertecnetato, 99TcO4-,
avviene facendo passare, attraverso la colonna, una soluzione salina di NaCl (eluente). Si gioca
sulla diversa carica dei due anioni da separare: gli ioni cloruro scambiano con gli ioni pertecnetato,
solubili in soluzione salina, ma non con quelli di molibdato che, essendo insolubile, rimane
adsorbito sulla colonna; si ottiene così una soluzione (eluato) di pertecnetato sodico (Na99mTcO4)
che viene raccolta dal fondo della colonna, pronta per l'utilizzazione. Il pertecnetato può essere
separato dal molibdato anche per estrazione, con metiletilchetone (MEK), da una soluzione acquosa
contenente le due specie: il pertecnetato passa nella fase organica mentre il molibdato rimane nella
fase acquosa (generatore a estrazione liquido-liquido).
Infine, per la separazione di 99mTc da 99Mo si può sfruttare il fatto che taluni composti del
tecnezio sublimano a temperature molto più basse dei corrispondenti composti del molibdeno
(generatore a sublimazione).
in figura è mostrato lo schema della sezione di un tipico generatore di 99mTc, le cui dimensioni
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reali sono circa 30 x 15 x 15 cm:
Il meccanismo di funzionamento è relativamente semplice: il Molibdeno (numero atomico 32) e il
Tecnezio (numero atomico 43) sono due elementi chimicamente differenti; è quindi possibile
scegliere una resina "a scambio ionico" con caratteristiche tali da legare in modo indissolubile il
Molibdeno, lasciando invece completamente libero il Tecnezio. Una colonnina sterile di tale resina
è il "cuore" del generatore
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Mo 99 mTc
essa, dopo che è stato adsorbito il 99Mo, viene introdotta in un contenitore di piombo (in grigio, al
centro del disegno) di spessore adeguato (alcuni cm) per frenare le radiazioni emesse dal 99Mo, che
sono di energia elevata (fino a 1 MeV). Il 99Mo decade, con una emivita di 66.7 ore, a 99mTc con
un'emivita di 6 ore circa che a sua volta decade a 99Tc . Sulla colonnina, in mancanza di interventi
esterni, sono quindi presenti, in equilibrio fra loro, sia il 99Mo sia il 99mTc.
La colonnina è collegata all'esterno da due tubicini che, partendo dalle due estremità della stessa,
finiscono in altrettanti aghi fissati in due cavità poste sulla parte superiore del generatore. Per eluire
il 99 mTc è sufficiente infilare uno dei 2 aghi in un flaconcino in vetro con tappo in gomma
perforabile, contenente semplice soluzione fisiologica sterile ; si infila quindi il secondo ago in un
altro flaconcino, simile al primo ma "vuoto d'aria" a sua volta inserito in un contenitore schermato
(piombo o tungsteno). La depressione creata dal vuoto provoca lo svuotamento del flaconcino
contenente la soluzione fisiologica che "lava" la colonnina di resina, asportandone il solo 99 mTc
che, al termine dell'eluizione, è tutto contenuto nel secondo flaconcino, pronto per essere utilizzato
per marcare i vari radiofarmaci (il 99Mo rimane intrappolato nella resina).
La qualità del tecnezio ottenuto è legata al tipo di generatore impiegato e soprattutto alla scelta del
metodo di produzione del 99Mo. Il 99Mo può essere infatti prodotto in un reattore per
irraggiamento del molibdeno stabile con neutroni (attivazione) ma, più spesso, viene separato
mediante comuni tecniche analitiche dai radionuclidi di altri elementi con i quali è mescolato nei
prodotti di fissione dell'235U. Il Molibdeno di fissione è accompagnato da minori impurezze
radionuclidiche e, rispetto a quello di attivazione che contiene anche 98Mo, è "carrier free", cioè è
ottenuto ad elevatissima attività specifica. Ciò permette l'utilizzo di colonne di piccola dimensione,
minori volumi di eluente ad elevate concentrazioni attive nell'eluato. I generatori non sono sistemi
particolarmente delicati, ma un uso improprio può comprometterne il rendimento in termini di
attività esatta e può costituire la causa "lontana" di basse rese di marcatura.
La qualità della soluzione di pertecnetato è, infatti, strettamente correlata alla presenza, nell'eluato,
di particolari specie chimiche, nonchè, alla variabilità di alcuni paramentri chimico-fisici quali
* Ossidanti:
come noto, alla base della marcatura vi è una reazione di ossido-riduzione che coinvolge il cloruro
stannoso (specie riducente che si ossida) e il 99TcO4-(specie ossidante che si riduce). L'eventuale
presenza di altri agenti ossidanti sottrae potere riducente al sistema di reazione cosicchè, non tutto il
pertecnetato si riduce, rimanendo libero nella forma ossidata (impurezza chimica nell'eluato che
genera impurezza radiochimica nel radiofarmaco finale). Il generatore è normalmente eluito con
soluzioni fisiologiche libere da sostanze batteriostatiche (inibenti la crescita dei batteri), in quanto la
loro azione ossidante può interferire con la reazione redox della successiva fase di marcatura.
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Anche alcuni disinfettanti contengono agenti ossidanti e quindi, per le operazioni di eluizione,
sterilizzazione (aghi, tappo, flaconi) ed eventuali diluizioni dell'eluato, è buona norma utilizzare i
componenti già sterilizzati che generalmente accompagnano il kit del generatore.
* pH:
il 99Mo viene fatto aderire sulla colonna a bassi valori di pH (2-3), ma dopo ripetuti lavaggi con la
soluzione fisiologica, questo parametro si assesta in un range compreso fra 4 e 8; se ne consiglia la
verifica almeno sulla prima eluizione di ogni lotto (controllo di qualità).
* Channeling:
fenomeno riconducibile alla formazione di canali preferenziali durante la fase di eluizione. In
questo modo non tutta la colonna di allumina risulta interessata dall'azione dell'eluente con
conseguente diminuzione della resa di estrazione (generatore a secco).
* Autoradiolisi:
questo fenomeno è accompagnato dalla formazione di radicali liberi che attaccano i componenti del
generatore, specialmente se c'è acqua nel sistema (generatore a umido). I radicali liberi possono
causare la rottura della molecola di allumina con conseguente presenza di ioni alluminio nell'eluato
(impurezza chimica). I radicali liberi possono dare origine a forme di Tecnezio ridotte e insolubili,
che non vengono estratte dalla colonna con conseguente diminuzione della resa di eluizione; specie
ridotte di Tecnezio si trovano anche nell'eluato (impurezze radiochimiche). Alcuni prodotti
radiolitici (es.:H2O2) possiedono un alto potere ossidante.
* 99Mo:
Rappresenta la principale impurezza radionuclidica dell'eluato; può essere accompagnata da altri
prodotti di fissione dal 235U come 103Ru, 131I, 132Te e 132I (da 132Te); ma, solo di 99Mo è
presente in quantità tali da poter essere evidenziato routinariamente.
* 99Tc:
rappresenta il carrier del 99mTc e proviene sia dal decadimento del Tecnezio metastabile, sia
direttamentedal decadimento del 99Mo (8%). Le due forme, 99Tc e 99mTc, sono caratterizzate
dallo stesso comportamento chimico, e sono entrambe presenti nell'eluato come ione pertecnetato
(99TcO4- e 99mTcO4-).
Nei processi di ossidoriduzione e di labelling, si osserva una vera e propria competizione tra le due
specie isomeriche nei confronti dell'agente riducente e del substrato, traducibile in basse rese di
marcatura. La forma più stabile "sposta" quella metastabile dall'equilibrio di reazione e questo
fenomeno è tanto più eclatante quanto più alta è la concentrazione di 99TcO4-. La presenza
ponderale del carrier nell'eluato è già importante dopo 24 ore dall'ultima eluizione (5*10-8 g ogni
3700 MBq di 99Mo). Il problema può diventare critico se il tempo trascorso dall'ultima eluizione
aumenta (come nel caso della prima eluizione dopo il fine settimana o dopo il tempo trascorso dal
giorno di produzione e delivery del generatore).
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Controlli di Qualità del generatore di Tecnezio
1. Purezza del MOLIBDENO
Controlli del produttore ( presenza di MO99, Tellurio132, Rutenio103)
2. Purezza del TECNEZIO ( periodica )
Contaminazioni Batteriche
ph
Contaminazioni da Molibdeno
Presenza di Tc99
Presenza di ioni di alluminio
Utilizzo dei generatori di tecnezio secondo P.O.S.
1. Conservazione dei dati sul registro
Certificazione della integrità del generatore in arrivo
Controlli di prima eluizione
Diario delle eluizioni e caratteristiche di qualità riscontrata
Dati identificativi sul flacone di eluizione : ora, data, attività, volume, operatore.
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Metodi di marcatura con Tc
Sulla base di quanto detto sopra, per marcatura con Tc-99m deve più correttamente intendersi la
formazione di un complesso del tecnezio con opportuni leganti. La natura dei leganti non è un
parametro essenziale per stabilire se un complesso può formarsi o meno. L'unico requisito
fondamentale, a cui un legante deve obbligatoriamente soddisfare, è quello di possedere nella sua
struttura molecolare un insieme adeguato di atomi capace di legarsi stabilmente al centro metallico.
Il resto della molecola legante può essere, almeno in linea di principio, scelto a piacere. Il
radionuclide 99mTc viene ottenuto, in soluzione fisiologica, sottoforma di anione pertecnetato,
[99mTcO4]-. Utilizzando la terminologia esposta in precedenza, è possibile descrivere l'anione
[99mTcO4]-2-) formando una struttura molto compatta e geometrica tetraedrica.
Lo stato di ossidazione del tecnezio nell'anione pertecnetato è +7. Esso costituisce lo stato di
ossidazione più elevato raggiungibile da questo metallo e rappresenta una delle specie chimiche del
tecnezio più stabili in soluzione acquosa. Se si vuol preparare un radiofarmaco a partire da
[99mTcO4]-, con legami coordinati per conferire al complesso particolari proprietà biologiche, è
necessario rimuovere, in parte o completamente, gli atomi di ossigeno legati al metallo e sostituirli
con gli atomi coordinati di nuovi leganti. Durante questo processo, lo stato di ossidazione del
tecnezio subisce una diminuzione assumendo valori, inferiori a +7. Pertanto, la marcatura con
99mTc- è rappresentata nello schema 2.
come un composto di coordinazione fra il tecnezio e l'ossigeno. L'atomo del metallo è legato a
quattro leganti ossigenati (O
[99mTcO4]-+R+L
99mTc-(L)n
(Schema2)
Nello schema riportato sopra, L rappresenta un legante opportunamente scelto, mentre R rappresenta una specie il cui
ruolo è quello di dare luogo alla riduzione dell'atomo di tecnezio attraverso la rimozione degli atomi di ossigeno
nell'anione pertecnetato per formare il complesso finale 99Tc(L)n. Come specie riducente è assai comunemente
utilizzato lo ione stannoso (Sn2+) che viene introdotto in soluzione acquosa sottoforma di sale di cloro (SnCl 2). La
reazione può quindi essere riscritta come segue:
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In pratica, tutti i radiofarmaci del Tc-99m, che sono stati fino ad oggi introdotti nell'uso clinico,
sono preparati attraverso la reazione riportata nello schema precedente. In quanto il metodo di
marcatura descritto ha il vantaggio che può essere facilmente applicato in condizioni fisiologiche e
rigorosamente sterili ed apirogene. Inoltre, è necessaria una quantità relativamente bassa di SnCl 2
per ottenere la completa riduzione del tecnezio a partire dall'anione pertecnetato, quantità che non
crea generalmente problemi né di solubilità nella preparazione né di tossicità per il paziente. La
rimozione degli atomi di ossigeno nell'anione [99mTcO4]-, avviene attraverso la formazione della
specie Sn(OH)4 (e di altre specie simili), in cui lo stagno si lega all'ossigeno del gruppo OHallontanandolo, in questo modo, dall'atomo di tecnezio che è quindi libero di coordinarsi al legante
L. Quest'ultimo non ha solo lo scopo di impartire opportune proprietà biologiche al complesso
finale, ma anche di stabilizzare fortemente il metallo, così da non permettergli di ricombinarsi con
gli atomi di ossigeno (sempre presenti in soluzione acquosa) e di riformare l'anione pertecnetato, o
una specie ossigenata secondaria quale il biossido di tecnezio (TcO2), che, essendo poco solubile,
tende a formare particelle colloidali. Il legante L deve quindi essere scelto fra quelli che hanno la
più elevata capacità coordinante nei confronti del tecnezio. A questo riguardo, è stato visto che i
leganti chelati (bidentati, tridentati, tetradnetati, ecc.) sono fra i più efficaci nel formare complessi
stabili con il tecnezio. In conclusione, sebbene la procedura rappresentata nello schema 2, possa
essere arricchita, nelle singole formulazioni, con l'aggiunta di altre specie come: composti ossidanti
(ad es. acido ascorbico, zuccheri) o solubilizzanti (ad es. ciclodestrine), essa costituisce il metodo
più efficace e conveniente per la preparazione dei radiofarmaci marcati con 99mTc.
Il radiofarmaco sodio pertecnetato
Il 99mTc decade a 99Tc, per transizione interna con un T/2 di 6,02 ore, emettendo radiazioni
gamma da 140 keV. In accordo con quanto riportato nelle diverse Farmacopee, il 99mTc può essere
ottenuto sia da 99Mo di fissione che di attivazione sotto forma di soluzione di pertecnetato di sodio.
La soluzione di Na99mTcO4 iniettabile deve essere sterile, isotonica per aggiunta di NaCl, di aspetto
limpido e incolore ed ad un pH compreso fra 4,0-8,0 e ad una attività compresa fra il 90%-110%
dell'attività di 99Tc dichiarata. La sua purezza radiochimica deve essere >95%, mentre lle
impurezze radionuclidiche, non debbono essere >0,15% per quanto riguarda il 99Mo e >0,01% per
quanto riguarda altri radionuclidi gamma emittenti. Inoltre la presenza di ione alluminio deve essere
<>4- è quella venosa, dove gli ioni pertecnetato rimangono in equilibrio, in parte liberi e in parte
legati alle proteine del siero. Gli ioni liberi, per le loro piccole dimensioni, escono dal
compartimento vascolare e, migrando verso i liquidi interstiziali, abbassano la concentrazione
ematica di pertecnetato; questo comporta un equivalente rilascio di 99TcO4- legato alle proteine.
Una volta giunti nei liquidi interstiziali, il pertecnetato viene rimosso da vari organi o sistemi: lo
stomaco, la tiroide, le ghiandole salivari, l'intestino, i plessi coroidei, le mucose, il rene e le strutture
vascolari.
La localizzazione nel tessuto gastrico dello ione pertecnetato è dovuta al fatto che il Tecnezio viene
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secreto nello stomaco sotto forma di acido pertecnico. Infatti le cellule della parete dello stomaco
producono CO2 che dà origine allo ione carbonato, il quale, scambiando con lo ione pertecnetato, dà
origine all'acido pertecnico HTcO4.
CO2 + H2O
H++HCO3-+(99mTcO4)-
H99mTcO4-
H++99mTcO4-
Lo ione pertecnetato, presente nello stomaco, può a sua volta essere riassorbito per diffusione,
qualora la sua concentrazione ematica sia inferiore a quella presente nel contenuto gastrico. Una
parte di pertecnetato presente nello stomaco passa nell'intestino, dove nelle prime vie viene in parte
riassorbito, attraverso un fenomeno di trasporto. La localizazione del pertecnetato in tiroide avviene
per mezzo delle proteine di trasporto che non sono in grado di distinguere lo ione pertecnetato
solvatato dallo ione ioduro, trattandosi di ioni molto simili, per quanto riguarda la massa, le
dimensioni del raggio ionico e la densità di carica. Conseguentemente il 99mTcO4- è captato
avidamente dalle cellule tiroidee, anche se da queste non può essere poi organificato, come avviene
per lo ione ioduro.
La distribuzione nell'apparato cerebrale è condizionata dalla caratteristica dello ione pertecnetato di
non distribuirsi nel tessuto celebrale, ad eccezione dei plessi coroidei. Esso può solo visualizzare le
strutture vascolari, in quanto la barriera ematoencefalica impedisce l'ingresso nel compartimento
cellulare, salvo aree focali nelle quali possa essersi eventualmente determinata una alterazione della
sua permeabilità (neoplasie, infiammazioni, ictus).
La localizzazione nelle ghiandole salivari si ha poichè, analogamente a quanto avviene per la
tiroide, la somiglianza delle caratteristiche chimico-fisiche di questo anione a quelle di altri
fisiologicamente presenti nella saliva ne determina l'escrezione salivare. In conclusione ciò che
avviene al termine della preparazione è:
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