Fertilità a 360°? Spunti e nuove riflessioni sulla PMA – Edizione 2014
Responsabili scientifici: Dr. Alessio Paffoni, Specialista in Genetica Medica, Fondazione Ca’
Granda, Ospedale Maggiore Policlinico, U.O. Sterilità di Coppia, Milano
Dr. Claudio Castello, Responsabile del Centro Fisiopatologia della Riproduzione, Ospedale Maria
Vittoria, Torino
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Data inizio svolgimento: 15/06/2014; ID evento: 12- 95633
Modulo 2. Il rischio di OHSS nei programmi di iCos
Autore: Dr.ssa Laura Benaglia Specialista in Ginecologia e Ostetricia, Fondazione Ca’ Granda,
Ospedale Maggiore Policlinico, U.O. Sterilità di Coppia, Milano
Obiettivi formativi:
Al termine del modulo didattico, il discente dovrebbe essere in grado di:
conoscere l’epidemiologia e i meccanismi patogenetici della sindrome da iperstimolazione
ovarica;
comprendere quali siano i principali fattori di rischio della sindrome da iperstimolazione
ovarica;
valutare le metodiche di prevenzione della sindrome da iperstimolazione ovarica.
Introduzione
La sindrome da iperstimolazione ovarica è una complicanza dell’induzione farmacologica della
crescita follicolare multipla. La sindrome da iperstimolazione ovarica (Ovarian Hyper-Stimulation
Syndrome, OHSS) è una sindrome molto complessa la cui pato-fisiologia è ancora poco chiara.
L’insorgenza della sindrome è strettamente correlata all’entità della risposta all’iperstimolazione:
tanto maggiore è la risposta in termini di sviluppo follicolare e livelli estrogenici, tanto più alto è il
rischio che si sviluppi. Non vi è tuttavia un limite netto per predirne con attendibilità l’insorgenza
in quanto intervengono sicuramente molte variabili di carattere individuale.
Lo sviluppo della sindrome è strettamente collegato all’eccessiva produzione ormonale di 17betaestradiolo da parte dell’ovaio con liberazione di numerose sostanze vasoattive, responsabili
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dell’aumentata permeabilità vascolare. Un altro fattore strettamente collegato all’insorgenza di
questo fenomeno è l’ormone della gravidanza (gonadotropina corionica umana, human Chorionic
Gonadotropin, hCG). Esistono infatti due forme della sindrome; la prima è la forma precoce, che
insorge subito dopo la somministrazione esogena di hCG al fine di indurre la deiscenza follicolare;
questa forma dura pochi giorni, il tempo necessario affinché l’ormone venga metabolizzato; la
seconda è la forma tardiva, che è invece associata allo sviluppo della gravidanza e dipende quindi
dall’hCG endogeno secreto dal prodotto del concepimento; tale forma è la più temuta perché non
si esaurisce in tempi brevi e può durare alcune settimane (vedi Figura 1).
Figura 1. Metodo di stimolazione ormonale classico con utilizzo di hCG: possibile causa di
insorgenza della forma di OHSS precoce.
Le caratteristiche di una paziente a rischio di OHSS sono note e si dividono in:
fattori di rischio di costituzione: ovaio policistico, precedente OHSS e giovane età;
fattori di rischio in corso di stimolazione: eccessivo numero di follicoli, rapida crescita
follicolare e dei valori estrogenici.
Da un punto di vista clinico la sindrome è caratterizzata dal richiamo di liquidi al di fuori del
compartimento vascolare con sviluppo di liquido libero in volume variabile fino a un quadro di
ascite e, nei casi più gravi, anche di idrotorace e idropericardio. Le ovaie sono di volume
estremamente aumentato. I sintomi più caratteristici sono pertanto algie addomino-pelviche e
tensione addominale; nei casi più severi, si può avere dispnea.
Classificazione e meccanismi patogenetici
Classificazione
In considerazione della necessità di standardizzare i criteri di diagnosi e la terapia nei casi di OHSS
sono state create delle classificazioni su base clinica di questa sindrome.
La prima classificazione risale al 19671 ed è stata revisionata nel 19782. Questa classificazione
prevedeva la suddivisione in tre forme di iperstimolo: lieve, moderata, grave e in 6 gradi di
severità (vedi Tabella 1).
Tabella 1. Classificazione secondo Rabau, revisionata da Schenker e Weissman
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OHSS lieve
Grado 1
Grado 2
OHSS moderata
Grado 3
Grado 4
OHSS grave
Grado 5
Grado 6
Evidenze di laboratorio: Estradiolo urinario > 150 µg/24h
Caratteristiche grado 1 + aumento del diametro ovarico (< 5 cm)
Caratteristiche grado 1-2 + lieve distensione addominale
Caratteristiche grado 3 + nausea, vomito e/o diarrea + aumento del diametro
ovarico (5-12 cm)
Caratteristiche grado 4 + ascite e/o idrotorace
Caratteristiche grado 5 + emoconcentrazione, anomalie della coagulazione e
riduzione della funzionalità renale.
Fonti: referenze bibliografiche 1, 2
La forma lieve è estremamente diffusa nelle donne che si sottopongono a induzione della
superovulazione (20-33%) e si presenta con ingrandimento delle ovaie e lieve distensione
addominale. Si potrebbe affermare che la forma lieve rappresenta quasi una condizione
inevitabile, presente in circa un terzo delle pazienti, mentre la forma moderata, con un’incidenza
del 3-6%, è meno frequente; in questo caso la paziente presenta sintomi e segni clinici più evidenti
e va monitorata con visite ravvicinate.
La forma grave è ancora più rara, con un’incidenza intorno a 0,1-2,5% e si può manifestare con
quadri clinici anche importanti, come la ipoperfusione renale e l’emoconcentrazione.
In seguito sono state proposte altre classificazioni. Nel 1989 Golan e coll. hanno rivisto la
classificazione e le principali differenze con la precedente sono risultate3:
1. i test urinari ormonali sono risultati col tempo obsoleti e quindi eliminati dal percorso
diagnostico;
2. la diagnosi di aumento del volume ovarico e di ascite viene effettuata su base ecografica e
non più clinica;
3. la presenza di nausea, vomito, diarrea e distensione addominale sono spostati nella classe
di OHSS lieve;
4. il riscontro ecografico di ascite è spostato nella classe moderata grado 3.
Nel 1992 Navot e coll. aggiunse un’ulteriore classe di iperstimolazione ovarica, la OHSS “critica”,
per le formi particolarmente gravi di iperstimolazione4. La forma critica include quindi segni e
sintomi di un’evoluzione potenzialmente letale della sindrome: oltre all’ascite è presente
idrotorace e i parametri di laboratorio comprendono leucocitosi (> 25.000 cell/mm3), ematocrito
aumentato (> 55%), cretaininemia aumentata ( > 1,6 mg/mL) e clearance della creatinina ridotta (<
50 mL/min).
Infine è stata introdotta una classificazione nel 1999, che è quella attualmente utilizzata5.
Tabella 2: Classificazione secondo Rizk e Aboulghar5
OHSS Moderata
Dolore, distensione addominale, nausea + riscontro ecografico di
ascite e aumento del diametro ovarico + profilo ematologico e
biologico nella norma
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OHSS Severa
Grado A
Grado B
Grado C
Dispnea, oliguria, nausea, vomito, diarrea, dolore addominale +
evidenza clinica di ascite e/o idrotorace + riscontro ecografico di ascite
e aumento del diametro ovarico
Grado A + emoconcentrazione, riduzione della funzionalità renale e
disfunzionalità epatica.
Complicazioni come distress respiratorio, insufficienza renale e/o
trombosi venosa profonda
Infine, esiste una classificazione basata sull’epoca di insorgenza che suddivide le forme precoci da
quelle tardive: le prime si manifestano dopo 3-7 giorni dalla somministrazione della gonadotropina
corionica e sono dovute a un’eccessiva risposta ai farmaci; le seconde iniziano 10-17 giorni
dall’induzione finale dell’ovulazione e sono dovute all’instaurarsi della gravidanza (vedi Figura 2).
Figura 2. I momenti di insorgenza della OHSS precoce e tardiva e la correlazione con i livelli sierici
di hCG
Meccanismi eziopatogenetici
Fin dai primi studi è stato evidenziato come l’OHSS sia correlata ai livelli plasmatici di 17 βestradiolo e che il fattore scatenante sia la somministrazione della gonadotropina corionica per
l’induzione finale dell’ovulazione6.
Uno dei meccanismi patogenetici maggiormente implicati nello sviluppo della OHSS è legato al
fattore di crescita vascolare endoteliale (Vascular Endotelial Growth factor, VEGF) che è una
glicoproteina ad azione angiogenetica; nell’adulto il VEGF determina infatti una azione di
angiogenesi, potenziando l’attività mitogena delle cellule endoteliali preesistenti. Inoltre il VEGF
aumenta la permeabilità vascolare nel microcircolo aumentando il passaggio di liquidi dal
compartimento intra-vascolare a quello extra-vascolare. Negli anni ’90 è stato per la prima volta
ipotizzato che il VEGF avesse un ruolo fondamentale nello sviluppo della OHSS7. Numerosi studi
successivi hanno confermato questo dato8,9. In modo particolare, le isoforme VEGF(120) e
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VEGF(164) sono espresse a livello della cellula della granulosa dell’ovaio dopo somministrazione di
gonadotropine e sono strettamente correlate con l’insorgenza della sindrome 8. Un'altra molecola
che sembra implicata nell’instaurarsi della OHSS è l’alfa-2-macroglobulina, una globulina
appartenente alla famiglia delle proteasi. È noto che la concentrazione di alfa-2-macroglobulina è
aumentata nelle donne che sviluppano OHSS10; tuttavia, non ci sono ulteriori dati su questa
molecola.
Infine sembra che siano implicate nell’esordio della OHSS le “caderine” e le “catenine” in quanto
sono proteine che regolano i meccanismi di adesione tra cellula e cellula a livello endoteliale.
L’aumento delle proteine nelle donne con OHSS favoriscono la permeabilità vascolare e quindi
l’accumulo di liquidi tipico della sindrome11.
La cascata di eventi fisiopatologici sono illustrati in Figura 3.
Figura 3. Meccanismi fisiopatologici dell’OHSS
Fattori di rischio
La probabilità che insorga la sindrome da iperstimolazione ovarica non è la medesima ma varia da
paziente a paziente perché esistono dei fattori di rischio che predispongono alla iperstimolazione.
Li suddividiamo in:
1. Fattori di rischio della paziente
a) giovane età (< 30 anni);
b) conta dei follicoli antrali > 15-20 in ecografia basale;
c) ovaio policistico;
d) sviluppo di OHSS con precedente ciclo.
2. Fattori di rischio correlati al ciclo di stimolazione:
a) estrogeni al momento dell’induzione dell’ovulazione > 3500 pg/mL;
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b) rapido incremento degli estrogeni nel corso della stimolazione (>75% rispetto al giorno
precedente);
c) recupero ovocitario > 15-20 ovuli;
d) instaurarsi di gravidanza;
e) gravidanza gemellare.
L’identificazione dei fattori di rischio è importante per la scelta del protocollo di stimolazione più
adeguato e per l’attuazione di misure preventive adeguate.
Sintomatologia
Anamnesi
All’anamnesi la paziente riferisce tensione addominale ed eventualmente dolore addominale.
Inoltre è frequente la presenza di aumento rapido del peso e riduzione della diuresi a causa
dell’accumulo di liquidi in addome e pelvi. Infine soggettivamente la donna può riferire nausea,
vomito, diarrea e dispnea.
Esame obiettivo
L’esame obiettivo prevede:
1. Visita: l’addome è trattabile alla palpazione ma solitamente globoso per ascite e, in questo
caso, può apparire dolente alla palpazione profonda.
2. Ecografia: all’ecografia transvaginale le ovaie appaiono bilateralmente aumentate di
volume e si può misurare la presenza di falda liquida pelvica. All’ecografia transaddominale
si devono sempre valutare le regioni sottoepatica e perisplenica per valutare se l’accumulo
di liquido è risalito a livello addominale.
3. Esami strumentali e biochimici:
- Emocromo: ematocrito > 45%, leucocitosi, trombocitosi.
- Funzionalità epatica: aumento GOT, GPT, gamma-GT, fosfatasi alcalina.
- Funzionalità renale: aumento della creatinina.
- Altri: riduzione degli elettroliti e della proteinema.
4. Altri esami strumentali
- RX torace: eventuale accumulo di liquidi a livello toracico in presenza di ascite.
- ECG ed Ecocardiografia: eventuali alterazioni del tracciato dovuti agli squilibri elettrolitici.
Terapia
Il trattamento consiste essenzialmente in una terapia di supporto in quanto la sindrome tende ad
autolimitarsi nel tempo. La terapia è finalizzata a:
ristabilire il volume plasmatico, l’equilibrio elettrolitico e la diuresi;
prevenire le complicanze tromboemboliche;
combattere i sintomi più invalidanti.
Pertanto nei casi lievi si attua una terapia domiciliare con controlli ambulatoriali, mentre nei casi
moderati e gravi è opportuno il ricovero. I criteri di ospedalizzazione sono la presenza di uno o più
dei seguenti sintomi/segni:
oliguria;
dispnea;
ascite > 1 litro;
ovaie > 10 cm;
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nausea;
astenia o difficoltà ad alimentarsi.
Terapia domiciliare
È consigliato:
1. Riposo per evitare la possibile torsione delle ovaie, aumentate di volume, sul loro
peduncolo.
2. Dieta iperproteica per bilanciare l’eventuale ipoprotidemia
3. Controllo del bilancio idrico: valutare il bilancio tra liquidi assunti e i liquidi eliminati con la
diuresi e la perspiratio.
4. Riduzione dei liquidi introdotti per via orale entro 1 litro e mezzo e preferibilmente
introdurre almeno ½ litro di bevande elettrolitiche per favorire il volume intravascolare.
5. Controllo quotidiano del peso corporeo.
6. Controlli seriati (ogni 4-5 giorni) per valutare i dati ecografici e i dati biochimici (emocromo,
proteine totali, elettroliti, funzionalità tiroidea, hCG).
7. Terapia con anticoagulante in caso di presenza di falda liquida.
Monitoraggio in regime di ricovero
È consigliato:
1. monitoraggio quotidiano dei parametri vitali, peso e circonferenza addominale;
2. controllo del bilancio idrico: valutare il bilancio tra liquidi assunti e i liquidi eliminati con la
diuresi e la perspiratio;
3. esecuzione all’ingresso di ecografia addominale, RX torace, ECG ed ecocardiografia;
4. valutazione della saturazione dell’ossigeno se in presenza di dispnea;
5. esami ematochimici: emocromo, elettroliti, creatininemia, proteinemia, GOT,GPT,
funzionalità tiroidea.
Terapia in regime di ricovero
È consigliato:
1. somministrazione ragionata di liquidi: la correzione dell’ipovolemia e dell’oliguria hanno la
priorità a discapito di un lieve peggioramento dell’ascite;
2. dieta iperproteica e somministrazione di bevande elettrolitiche;
3. infusione lenta di mannitolo 18%: 250 mg nelle 12 ore con una velocità massima di 40
mL/ora;
4. infusione ev di albumina 25%: 50 mL in 2 ore in presenza di ipoproteinemia;
5. terapia antibiotica per evitare una sovrainfezione del versamento ascitico;
6. eventuale paracentesi in presenza di dispnea e/o ascite > 2litri.
7. eventuale ossigeno-terapia (6-8 litri/minuto).
Follow up
In presenza di un miglioramento della fase acuta con riduzione dell’ascite, stabilizzazione della
condizione emodinamica e miglioramento dei sintomi soggettivi, la paziente è dimissibile con
controlli a domicilio.
È consigliabile eseguire un controllo ecografico e biochimico dopo 72 ore dal ricovero ed eventuali
controlli settimanali fino a completa risoluzione.
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Prevenzione
La mancanza di una terapia ad azione rapida di risoluzione della sindrome rende fondamentale
l’attuazione di una strategia di prevenzione. La prevenzione può essere attuata sia riconoscendo i
fattori di rischio sia regolando la terapia. Sono stati proposti diversi meccanismi preventivi.
1) Identificazione delle pazienti e dei cicli a rischio: le pazienti con precedente OHSS o con
ovaio di tipo policistico presentano un rischio elevato; a queste donne devono essere
somministrate dosi iniziali ridotte (al massimo 100-150 UI/die) di hMG o di FSH ; inoltre
queste pazienti devono essere strettamente monitorizzate in corso di stimolazione
mediante ecografia e dosaggio dell’estradiolo sierico a giorni alterni. In caso di iperrisposta valutare un’eventuale riduzione della dose somministrata12.
2) Sospensione della stimolazione se si verifica precocemente un eccessivo reclutamento
follicolare e un aumento dell’estadiolo plasmatico troppo elevato (> 3000 pg/ml) o troppo
veloce; questa è l’unica soluzione sempre efficace, qualora i diametri follicolari non siano
adeguati al recupero ovocitario nonostante gli elevati valori estrogenici13.
3) Coasting: la tecnica del coasting consiste nel posticipare la somministrazione di hCG senza
ulteriormente stimolare l’ovaio con gonadotropine fino a quando i livelli sierici di estradiolo
non siano calati a valori meno rischiosi (< 3000 pg/ml). Il coasting è efficace nel prevenire
l’OHSS in quanto riduce la coorte di cellule funzionali della granulosa secernenti estradiolo
e molti dei mediatori che aumentano a livello locale la permeabilità vascolare 14.
Il coasting è attualmente meno utilizzato per il miglioramento delle tecniche di laboratorio
e con la possibilità di crioconservare embrioni e gameti.
4. Analoghi agonisti del GnRH: l’hCG ha un’elevata analogia strutturale con l’LH, ma è dotato
di un’emivita molto più lunga e pertanto il rischio di un effetto sulla permeabilità vascolare
è maggiore. In alternativa si possono utilizzare gli analoghi del GnRH per indurre
l’ovulazione, sfruttando l’effetto flare up, cioè l’attivazione acuta pineale che consente il
rilascio in circolo di LH endogeno. Tuttavia ci sono dati contrastanti in letteratura: alcuni
autori sostengono che l’impiego degli analoghi possa ridurre il tasso di impianto
embrionario e di gravidanza mentre altri autori smentiscono questo dato15-16.
Pertanto, in tutti i centri in cui l’induzione dell’ovulazione con analoghi del GnRH nelle
pazienti a rischio è associabile al congelamento di tutti gli ovociti recuperati o degli
embrioni, sarebbe consigliabile somministrare a queste donne analoghi del GnRH.
5. Somministrazione endovenosa di albumina, plasma expander o corticosteroidi prima di
somministrare l’hCG; l’albumina ha una buona efficacia nel prevenire l’instabilità
emodinamica. Dai diversi studi condotti risulta che sia l’albumina sia i plasma expander
riducono significativamente l’incidenza di OHSS di grado moderato e grave17.
6. Aspirazione precoce dei follicoli o preventiva del singolo ovaio: il principio su cui si basa
l’aspirazione follicolare durante la fase di selezione follicolare è che, con l’aspirazione
follicolare, vengono aspirate cellule della granulosa che sono responsabili della produzione
di estrogeni circolanti. Tuttavia non esistono evidenze significative di riduzione
dell’incidenza della OHSS con questa metodica18.
7. Rinvio del transfer embrionario al mese successivo con crioconservazione degli ovociti o
degli embrioni: è il metodo più utilizzato per prevenire l’OHSS, ma la sua efficacia non è
assoluta in quanto l’OHSS si può sviluppare in forma precoce anche in assenza di
concepimento per cui va comunque monitorata nelle settimane successive al recupero
ovocitario19. Dati recenti hanno confermato che le percentuali di gravidanza da embrioni
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crioconservati sono uguali o maggiori rispetto ai cicli a fresco. In una metanalisi su 633 cicli
in donne tra i 27-33 anni gli autori riscontrarono un tasso di gravidanza più elevata nelle
pazienti che avevano eseguito un embryo transfer da embrioni congelati rispetto a quelle
che avevano trasferito a fresco20. Per quanto riguarda il congelamento ovocitario, i dati
sono anche in questo caso tranquillizzanti. In una metanalisi sono stati confrontati gli
outcome dei cicli FIVET da ovociti crioconservati con quelli a fresco. Non sono state
riscontrate differenze significative in termini di percentuali di gravidanza con una
percentuale di sopravvivenza allo scongelamento variabile dal 92 al 97%21.
8. Utilizzo di cabergolina: la cabergolina è un agonista dopaminergico a lunga durata
d’azione. Ha un’emivita di 65 ore. Dal momento che sembra che l’OHSS sia dovuta ad
un’eccessiva espressione del gene per VEGF e del recettore 2 (VEGFR2) e che il legame
VEGF-VEGFR2 determini un aumento della permeabilità capillare e dell’angiogenesi, il
razionale dell’utilizzo della cabergolina si basa sul fatto che essa inibisce la fosforilazione
ovarica del VEGFR2. Infatti, la cabergolina sembra ridurre significativamente l’incidenza
dell’OHSS dal 44 al 20%22. La terapia prevede la somministrazione di 0,5 mg/die per 8 giorni
in compresse; tale dosaggio e tale durata sembrano essere sufficienti a ridurre i segni e i
sintomi da OHSS. Inoltre esistono dati che confermano come la cabergolina non interferisca
negativamente sull’impianto embrionario o sull’abortività. Da notare inoltre come
l’efficacia della terapia con cabergolina si verifichi solo nelle forme precoci di OHSS, se la
terapia è somministrata entro 9 giorni dall’assunzione dell’hCG23.
CONCLUSIONI
La sindrome da iperstimolazione ovarica è una complicanza dell’induzione farmacologica della
crescita follicolare multipla. Tanto maggiore è la risposta in termini di sviluppo follicolare e livelli
estrogenici, tanto più alto è il rischio che si sviluppi. Lo sviluppo della sindrome è strettamente
collegato all’eccessiva produzione ormonale di 17beta-estradiolo da parte dell’ovaio con
liberazione di numerose sostanze vasoattive, responsabili dell’aumentata permeabilità vascolare.
Inoltre, esistono fattori di rischio che aumentano la probabilità che la sindrome si sviluppi.
La sindrome è autolimitante, per cui il trattamento consiste in una terapia di supporto che
consenta la migliore risoluzione della condizione patologica; tuttavia, in casi particolarmente gravi,
la sindrome può essere molto grave e rappresentare un serio rischio per la salute della paziente.
Pertanto, la terapia migliore nella OHSS è la prevenzione. In particolar modo, dal momento che le
metodiche di congelamento dei gameti e degli embrioni sono in continuo miglioramento, grazie
all’evoluzione delle tecniche di laboratorio, andrebbe sempre considerata l’opzione di eseguire il
prelievo ovocitario, anche con valori estrogenici elevati, rimandando il trasferimento degli
embrioni al mese successivo.
Bibliografia
1) Rabau E, David A, Serr DM et al. Human menopausal gonadotropins for anovulation and
sterility. Results of 7 years of treatment. Am J Obstet Gynecol 1967; 98: 92–8.
2) Schenker JG, Weinstein D. Ovarian hyperstimulation syndrome: a current survey. Fertility
and Sterility. 1978; 30: 255–68
3) Golan A, Ron-el R, Herman A et al. Ovarian hyperstimulation syndrome: an update review.
Obstetrical and Gynecological Survey 1989; 44: 430–40
Sanitanova Srl – Fertilità a 360°? Spunti e nuove riflessioni sulla PMA Edizione 2014 – Modulo 2
9
4) Navot D, Bergh PA, Laufer N. Ovarian hyperstimulation syndrome in novel reproductive
technologies: prevention and treatment. Fertility and Sterility 1992; 58: 249-61.
5) Rizk B, Aboulghar MA. Classification, pathophysiology and management of ovarian
hyperstimulation syndrome. In: Brinsden P (ed.) In-Vitro Fertilization and Assisted
Reproduction. 1999 The Parthenon Publishing Group, New York/London, pp. 131–55.
6) Al-Shawaf T, Grudzinskas JG. Prevention and treatment of ovarian hyperstimulation
syndrome. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2003 Apr; 17(2): 249-61.
7) Mc Clure N, Healy DL, Rogers PA, et al. Vascular endothelial growth factor as capillary
permeability agent in ovarian hyperstimulation syndrome. Lancet 1994; 344(8917): 235-6.
8) Gomez R, Simon C, rehmoi J, Pellicer A. vascular endotelial growth factor rceptor-2
activation induces vascular permeability in hyperstimulated rats, and this ecìffect is
prevented by receptor blockade. Endocrinology 2002; 143811: 4339-48.
9) Pellicer A, Albert C, Mercader A, Bonilla-Musoles F, Remohí J, Simón C. The pathogenesis of
ovarian hyperstimulation syndrome: in vivo studies investigating the role of interleukin1beta, interleukin-6, and vascular endothelial growth factor. Fertil Steril. 1999
Mar;71(3):482-9.
10) McElhinney B, Ardill J, Caldwell C, Lloyd F, McClure N. Variations in serum vascular
endothelial growth factor binding profiles and the development of ovarian
hyperstimulation syndrome. Fertil Steril. 2002 Aug;78(2):286-90.
11) Villasante A, Pacheco A, Ruiz A, Pellicer A, Garcia-Velasco JA. Vascular endothelial cadherin
regulates vascular permeability: Implications for ovarian hyperstimulation syndrome. J Clin
Endocrinol Metab. 2007 Jan;92(1):314-21.
12) Homburg R., Insler V. Ovulation induction in perspective. Hum Reprod. Update 2002; 8:
449–62.
13) Rizk B., Aboulghar M.A. Modern management of ovarian hyperstimulation syndrome. Hum
Reprod 1991; 6: 1082–7.
14) Sher G., Zouves C.,Feinman M., Massareni G. Prolonged coasting: an effective method for
preventing severe ovarian hyperstimulation syndrome. in patients undergoing in vitro
fertilization. Hum Reprod 1995; 10: 3107–9.
15) Griesinger G, Diedrich K, Devroey P, Kolibianakis EM. GnRH agonist for triggering final
oocyte maturation in the GnRH antagonist ovarian hyperstimulation protocol: a systematic
review and meta-analysis. Hum Reprod Update. 2006 Mar-Apr;12(2):159-68.
16) Engmann L, DiLuigi A, Schmidt D, Nulsen J, Maier D, Benadiva C. The use of gonadotropinreleasing hormone (GnRH) agonist to induce oocyte maturation after cotreatment with
GnRH antagonist in high-risk patients undergoing in vitro fertilization prevents the risk of
ovarian hyperstimulation syndrome: a prospective randomized controlled study. Fertil
Steril. 2008 Jan;89(1):84-91.
17) Alboughar M., Evers J.H., Al-Inany. Intra-venous albumin for preventing severe ovarian
hyperstimulation syndrome. Cochrane Database Syst. Rev. 2002 (2) CD001302
18) Egbase M, makhseed M, Al Sharhan M, Grudzinskasj G. Timed unilateral ovarian follicular
aspiration prior to administration oh human chorionic gondaotrophin for the prevention of
severe ovarian hyperstimulation syndrome in in-vitro fertilization: a prospective
randomizated study. Hum Reprod 1997; 12 (12): 2603-6.
19) Aboulghair M. Symposium: Update on prediction and managaement of OHSS. Reprod
Biomed online 2009:19(1): 33-42
20) Roque M, Lattes K, Serra S, et al. Fresh embryo transfer versus frozen embryo transfer in in
vitro fertilization cycles: a systematic review and meta-analysis. Fertil Steril. 2013
Jan;99(1):156-62
Sanitanova Srl – Fertilità a 360°? Spunti e nuove riflessioni sulla PMA Edizione 2014 – Modulo 2 10
21) Cobo A, Diaz C. Clinical application of oocyte vitrification: a systematic review and metaanalysis of randomized controlled trials. Fertil Steril. 2011 Aug;96(2):277-85.
22) Alvarez C, Alonso-Muriel I, García G, Crespo J, Bellver J, Simón C, Pellicer A. Implantation is
apparently unaffected by the dopamine agonist Cabergoline when administered to prevent
ovarian hyperstimulation syndrome in women undergoing assisted reproduction
treatment: a pilot study. Hum Reprod. 2007 Dec;22(12):3210-4.
23) Carizza C, Abdlemmassih V, Abdelmassih S, Ravizzoni P, Salquiero L, Salquiero PJ, Jine LT,
Nagy P, Abdelmassih R. Cabergoline reduces the early onset of ovarian hyperstimulation
syndrome: a prospective randomized stusy. Reprod Biomed Online 2008; 17 (6): 751-5.
Questionario ECM
1. I fattori di rischio per OHSS costituzionali comprendono:
a) ovaio polistico
b) giovane età
c) un precedente ciclo con OHSS
d) tutte le risposte indicate
2. I fattori di rischio in corso stimolazione comprendono:
a) lenta crescita follicolare
b) lenta crescita dei valori estrogenici
c) eccessivo numero follicolare
d) tutte le risposte indicate
3. Qual è l’incidenza della forma grave di OHSS?
a) 20%
b) 3-6%
c) 0,1-2,5%
d) 33%
4. La forma critica dell’OHSS include?
a) idrotorace
b) leucocitosi entro 25.000 cell/mm3
c) ematocrito 45-50%
d) creatininemia aumentata 1-1,5 mg/mL
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5. Quale è una possibile molecola implicata nell’instaurarsi dell’OHSS?
a) caderina
b) alfa-2-microglobulina
c) VEGF
d) tutte le risposte indicate
6. Ascite, idrotorace e idropericardio sono conseguenze di:
a) aumento della permeabilità vascolare
b) aumento del volume delle ovaie
c) emoconcentrazione
d) ipoproteinemia
7. L’embolia polmonare è conseguenza di:
a) aumento della permeabilità vascolare
b) aumento del volume delle ovaie
c) emoconcentrazione
d) ipoproteinemia
8. L’aumento dell’incidenza delle infezioni è conseguenza di:
a) aumento della permeabilità vascolare
b) aumento del volume delle ovaie
c) emoconcentrazione
d) ipoproteinemia
9. I criteri di ospedalizzazione nelle pazienti con OHSS non comprendono:
a) oliguria
b) aumento del diametro ovarico (> 10 cm)
c) emoconcentrazione
d) dispnea
10. Quale dieta nelle pazienti con OHSS è raccomandata :
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a) ipocalorica
b) ipercalorica
c) ipoproteica
d) iperproteica
11. Cosa è il coasting?
a) consiste nell’aumentare le dosi di gonadotropine ricombinanti in corso di
stimolazione
b) consiste nel ridurre le dosi di gonadotropine ricombinanti incorso di stimolazione
c) consiste nel posticipare la somministrazione di hCG
d) consiste nell’anticipare la somministrazione di hCG
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