Diapositiva 1 - Dipartimento di Farmacia

Agli studenti del corso di Laurea in C.T.F. (anno accademico 2012-13)
Materiale didattico riguardante argomenti selezionati delle lezioni del corso di
Farmacologia e Farmacoterapia.
Si raccomanda agli studenti (come più volte sottolineato durante le lezioni) di usare
questo materiale solo come aiuto/guida alla preparazione del relativo esame di
Farmacologia e Farmacoterapia.
Si rammenta, infatti, che l’USO dei TESTI di Farmacologia consigliati (ad esclusiva
scelta dello studente) è indispensabile
per una corretta, utile e più facile
preparazione della materia.
Si precisa che il programma completo per la preparazione dell’esame è sempre
reperibile presso la segreteria della Sezione di Farmacologia.
Gli studenti sono tenuti a svolgere tutti gli argomenti indicati nel programma
anche se non compresi nel materiale didattico.
Infine, si mettono in guardia gli studenti dall’uso di fotocopie di materiale didattico
(presunte stampe delle lezioni) ABUSIVAMENTE vendute presso le copisterie.
Le figure utilizzate nelle lezioni sono quelle dei libri di testo consigliati o sono immagini copyright-free da siti web specializzati
Farmacoterapia dello
scompenso cardiaco congestizio
Scompenso cardiaco congestizio cronico
Congestive Heart Failure (CHF)
Stress emodinamico per incapacità del cuore a pompare sangue in quantità compatibile
con le richieste metaboliche dei tessuti
Epidemiologia
6% - 10% popolazione > 65 anni
prevalenza 20 / 1.000 (numero totale)
5.000.000 pazienti affetti negli USA
In people diagnosed with CHF, sudden cardiac death occurs at 6-9 times the rate of the
general population (American Heart Association. Heart Disease and Stroke Statistics –
2005 Update)
Dato che in questa sindrome la funzione contrattile è compromessa irreversibilmente,
l’insufficienza cardiaca congestizia si presenta come una patologia cronica,
periodicamente esacerbata da episodi di scompenso acuto.
Evoluzione
Evoluzione degli
degli stadi
stadi clinici
clinici
New
New York
York Hearth
Hearth Association
Association (NYHA)
(NYHA)
Condizione asintomatica
Risposta all’esercizio nella norma
Frazione di eiezione LV nella norma
Disfunzione LV asintomatica
Risposta all’esercizio nella norma (I)
Frazione di eiezione LV
CHF scompensato
Risposta all’esercizio moderato (II)
lieve(III)
a riposo(IV)
Frazione di eiezione LV
CHF refrattario
Sintomi non controllati dal trattamento
1
5
10
15 anni
Stili di vita, fattori ambientali, genetici, infezioni virali
Ipertensione, valvulopatie, diabete…..
Cause eziopatologiche del CHF
- Riduzione della contrattilità dei cardiomiociti con disfunzione sistolica del ventricolo
sinistro (LV) (più frequente)
- Riduzione della contrattilità dei cardiomiociti con disfunzione diastolica del
riempimento del ventricolo sinistro
Riduzione della gittata cardiaca
La legge di Frank-Starling
sinistro per un ciclo cardiaco completo
nell’insufficienza cardiaca congestizia
Pressione ventricolo sinistro (mmHg)
Grafico pressione-volume nel ventricolo
Scompenso cardiaco congestizio cronico(CHF)
Polmoni
Deficit cardiaco
e diminuzione della gittata
Diminuzione della pressione arteriosa
diminuzione del volume intrarterioso
Cuore
destro
Cuore
sinistro
Aumento della pressione venosa
e del volume venoso
Circolazione sistemica
Extravasazione dei fluidi dalle vene
nel circolo sistemico e polmonare
con edema e congestione
Tessuti
Meccanismi
compensatori
patogenetici
cardiotonici
β bloccanti
ACE inibitori
spironolattone
Vasodilatatori venosi
nitroderivati
Vasodilatatori
CLASSIFICAZIONE FARMACI PER SCOMPENSO CARDIACO
1. Farmaci che migliorano la contrattilità del miocardio
2. Farmaci in grado di ridurre il post-carico
⇓ Riduzione resistenze periferiche
(molte classi)
3. Farmaci in grado di ridurre il precarico
⇓ Volemia (diuretici)
Vasodilatazione venosa (nitroderivati)
4. Farmaci anti-rimodellamento
ACE inibitori
Sartani
beta- antagonisti
FARMACI CARDIOTONICI (INOTROPI POSITIVI)
Digitalici
Digitossina (Digitossina…)
Digossina (Digossina, Eudigox, Lanoxin)
Betagossina (Cardioreg )
Strofantina K (Kombetin )
Non Digitalici
- Adrenergici e dopaminergici:
Dopamina (Revivan, Dopamina…)
Dobutamina (Dobutrex) Etilefrina (Effortil …..)
Isoprenalina (Isoprenalina …)
Norepinefrina(Noradr…)
Oxedrina tartrato (Sympatol )
Dimetofrina (Pressamina )
Ibopamina (Inopamil, Scandine….)
Midodrina ( Gutron )
Epinefrina (Adrenalina , Fastjekt…)
Dopexamina
- Inibitori delle fosfodiesterasi
Milrinone
Amrinone ( Inocor …)
Enoximone (Perfan …)
Vesnarinone
- Sensibilizzanti delle proteine contrattili al Ca2+
Sulmazolo, Pimobendan e Levosimendan
FARMACI CARDIOTONICI (INOTROPI POSITIVI)
Digossina
Recettori adrenergici (β1, β2..)
Recettori dopaminergici
Adrenergici,
dopaminergici
-
Canali KATP
Kir6.2
+
+
SUR2A
adenilciclasi
Gs
Inibitori PDE
-
ATP
AMPc
PDE
P
PKA
SERCA2 Ca-ATPase
K+
Glicogenolisi
Ca2+
AMP
Fosfolambano
ADP
ATP
P
Glicolisi
P
+
ATP
R. rianodinico
P
ATP
Ca2+
ADP
++
levosimendan
GLICOSIDI DIGITALICI
Sono estratti dalla Digitalis Purpurea, Digitalis Lanata, Strofantus….
GLICOSIDI DIGITALICI
Meccanismo d’azione
Inibiscono la pompa 3Na+/2K+
ATPasi legandosi ad un sito
presente sul lato extracellulare
della subunità α.
L’ interazione con il sito ad alta affinità (kd= 10-9M) è sufficiente per l’ effetto inotropo +
L’ interazione con i siti a bassa affinità (kd=10-5-10-7 M) causa cardiotossicità
Interazione favorita dal Na+ e Mg2+ intracellulare , sfavorita dal K+ extracellulare
GLICOSIDI DIGITALICI
Effetti diretti dovuti al blocco della pompa 3Na+/2K+ ATPasi
La digossina inibisce
la pompa 3Na+/2K+ ATPase
Si accumula Na+ nella cellula
che viene scambiato con il Ca2+
dallo scambiatore Na+/3Ca2+
Aumenta il Ca2+ in cellula
che si accumula nel reticolo SR
ad opera della SERCA ed è
disponibile per un nuovo
ciclo contrattile
effetto inotropo positivo
GLICOSIDI DIGITALICI
Effetti diretti dovuti al blocco della pompa 3Na+/2K+ ATPasi
Glicosidi
digitalici
GLICOSIDI DIGITALICI
Effetti indiretti
‹ Aumento del tono vagale (azione vagomimetica)
L’aumento dell’attività vagale è correlato a una sensibilizzazione dei barocettori
carotidei e dei chemocettori e ad una concomitante sensibilizzazione del nodo seno
atriale e atrio-ventricolare all’azione dell’acetilcolina
Effetto cronotropo e dromotropo negativo
‹ Azione sui reni
Inibizione della pompa Na/K-ATPasi renale, aumento della perfusione renale
Effetto diuretico
‹ Azione sui vasi
Nel soggetto sano determinano vasocostrizione,
nel soggetto scompensato determinano vasodilatazione
vasodilatazione
GLICOSIDI DIGITALICI
EFFETTI COMPLESSIVI
- effetto inotropo positivo
- effetto cronotropo e dromotropo negativo
- effetto diuretico
- vasodilatazione
INDICAZIONI TERAPEUTICHE
Flutter atriali e aritmie atriali
Scompenso cardiaco congestizio
GLICOSIDI DIGITALICI
Modificazioni elettrocardiografiche
Depolarizzazione del sarcolemma
Riduzione della pendenza della fase 0
Riduzione della durata del pot. di azione
Aumento della pendenza in fase 4
(non osservabile nelle fibre di lavoro)
Riduzione del periodo refrattario
Post-depolarizzazioni tardive e aritmie
GLICOSIDI DIGITALICI
lunga
Fibrillazione atriale
Scompenso cardiaco
media
breve durata d’azione
Scompenso cardiaco
Aritmie atriali
Malattia del nodo del seno
Ins. cardiaca
acuta
GLICOSIDI DIGITALICI
Dose digitalizzante è la dose prossima alla saturazione che produce
effetto terapeutico in pochi minuti
GLICOSIDI DIGITALICI
Intossicazione digitalica e reazioni avverse
Cardiaci
Effetti proaritmici ventricolari associati ad ipocaliemia
Battiti ectopici nell’ AV o nei ventricoli,
Riduzione della frequenza ventricolare con blocco AV
Bradicardia ventricolare sensibile ad atropina.
Gastrointestinali
Nausea, vomito, dolore addominale, anoressia
Respiratori
Aumento della frequenza respiratoria
SNC
Delirio, stato confusionale, vertigini
Visivi
Disturbi della visione
frequenza
GLICOSIDI DIGITALICI
Trattamento dell’intossicazione digitalica
I principali farmaci utilizzati
nell’intossicazione digitalica sono
rappresentati da:
lidocaina, atropina, sali di potassio,
chelanti del calcio, anticorpi antidigitale
INTERAZIONI FARMACOLOGICHE
+
GLICOSIDI DIGITALICI
+
GLICOSIDI DIGITALICI
Adrenergici e dopaminergici
Adrenergici
Dopaminergici
Dobutamina
Etilefrina
Isoprenalina
Epinefrina ed altri
Dopamina
Dopexamina
Ibopamina
Levodopa
Adrenergici e dopaminergici
Meccanismo d’azione
Aumentano il Ca2+ citosolico
Aumento della forza di contrazione
Rapida insorgenza
di tolleranza al trattamento
per desensibilizzazione recettoriale
Adrenergici e dopaminergici
USI TERAPEUTICI
Terapia di supporto a breve termine in casi di insufficenza cardiocircolatoria
Le amine simpaticomimetiche hanno una bassa biodisponibilità per via orale e
tipicamente sono somministrate per infusione endovenosa continua
Effetti collaterali
Tachicardia, aritmie, aumento del consumo di ossigeno da parte del cuore
Limiti: Rapida insorgenza di tolleranza al trattamento per
desensibilizzazione recettoriale
Dopamina
• dosi basse (<2µg/kg al minuto): produce vasodilatazione per stimolazione dei recettori
dopaminergici vasali D1 e D2; effetto evidente a livello renale
filtrazione glomerulare
⇓
• dosi medie (2‐5µg/kg al minuto): stimola i recettori β1‐adrenergici cardiaci stimolando l’inotropismo
• dosi elevate (5‐15µg/kg al minuto): diviene α1 stimolante e dà vasocostrizione periferica con peggioramento della funzione ventricolare
• USO: scompenso cardiaco refrattario ad altri tipi di trattamento e nello shock cardiogeno
Dobutamina
• alla velocità di infusione predomina l’effetto β1 stimolante miocardico, mentre a livello vasale si ha una lieve vasodilatazione per una stimolazione β2
• aumenta la gittata sistolica
¾ incremento dell’inotropismo
¾ riduzione delle resistenze sistemiche
• USO: scompenso cardiaco refrattario ad altri farmaci
• infusione continua i.v.
Adrenergici e dopaminergici
Meccanismo farmacodinamico della tolleranza
1
1. Inattivazione del recettore
2
2. Aumentata degradazione del recettore
Inibitori delle fosfodiesterasi
Amrinone
Milrinone
Enoximone
Pimobendan
Vesnarinone
Inibiscono la fosfodiesterasi (PDE) tipo III
Inibitori delle fosfodiesterasi
Meccanismo d’azione
Inibiscono gli enzimi
responsabile dell’idrolisi di cAMP
Aumento cAMP
Aumento in modo indiretto
dei livelli di calcio intracellulari
Aumento della contrattilità cardiaca
Inibitori delle fosfodiesterasi
Proprietà farmacologiche
Attività inotropa positiva associata ad attività vasodilatante
Indicazioni
Sono usati nel trattamento di urgenza a breve termine per iv o orale in soggetti in cui si
osserva insufficienza sistolica ventricolare
Dose iniziale elevate per iv, a cui segue una infusione di 2-20 mg/kg/min
Il vesnarinone è l’unico inibitore PDE somministrato per os
Emivita breve da 2 a 3 ore
Il vesnarinone ha una emivita di 12-24 ore.
Effetti collaterali
Trombocitopenia, disturbi gastrointestinale, epatotossicità ed effetto proaritmico
Studi clinici hanno mostrato che questi derivati possono portare ad un aumento di mortalità in
pazienti affetti da scompenso cardiaco. In molti casi si osserva una grave ipotensione che limita
l’uso a lungo termine di questi farmaci.
Pimobendan e Vesnarinone mostrano minori effetti collaterali rispetto ai derivati bipiperidinici.
Sildenafil (Revatio®) • Inibitori delle PDE V, isoforma più rappresentata nel tessuto polmonare
• meccanismo d’azione: gli inibitori delle PDE V aumentano la vasodilatazione attraverso un accumulo del cGMP, poiché prevengono la sua degradazione Sildenafil (Revatio®) • indicazioni: limitate all’ipertensione polmonare
• Somministrazione orale di Sildenafil:
AUMENTA LA CAPACITA’ ALL’ESERCIZIO DIMINUISCE LE RESISTENZE VASCOLARI POLMONARI
(Archer & Michelakis, 2009)
•Aumento espressione PDE5 in venticoli di cuore scompensato
•Possibile estensione dell’indicazione a pazienti con scompenso cardiaco?
Aronson & Krum, 2012. Novel therapies in acute and chronic heart failure. Pharmacol
Ther. 2012;135(1):1‐17. NESIRITIDE (Natrecor®)
• peptide natriuretico ricombinato cerebrale
nello scompenso cronico i livelli di peptide natriuretico endogeno sintetizzato e rilasciato vanno parallelamente alla gravità dello scompenso stesso
• ANP: peptide natriuretico
atriale (miociti atriali) (Giappone)
• BNP: peptide natriuretico
cerebrale (miociti ventricolari e atriali) (USA)
• CNP: peptide natriuretico C (endotelio vascolare e SNC)
Da: Terapia farmacologica e non dello scompenso cardiaco; Simposio: Lo scompenso cardiaco nel terzo millennio; Università degli Studi di Verona
NESIRITIDE (Natrecor®)
Meccanismo d’azione
ANP
BNP
CNP
Da Le basi farmacologiche
Goodman & Gilman
ZANICHELLI
NPR‐A
GMPc
recettore del peptide natriuretico tipo A
GTP
NPR‐B
GMPc
recettore del peptide natriuretico tipo B
GTP
NESIRITIDE (Natrecor®)
Azioni del BNP
• livelli di BNP plasmatico rappresentano un marker diagnostico dello scompenso cardiaco
Da: Terapia farmacologica e non dello scompenso cardiaco; Simposio: Lo scompenso cardiaco nel terzo millennio; Università degli Studi di Verona
NESIRITIDE (Natrecor®)
• approvato per il trattamento dell’insufficienza cardiaca congestizia acuta con dispnea (FDA); • Tuttavia, a seguito di due meta‐analisi pubblicate nel 2005, è emersa la possibilità che tale farmaco possa peggiorare la funzionalità renale se non addirittura aumentare il rischio di mortalità a 30 giorni dalla sua somministrazione:
9Sackner‐Bernstein JD et al. Short‐term risk of death after treatment with nesiritide for decompensated heart failure: a pooled analysis of randomized controlled trials.
JAMA 2005; 293: 1900‐5
9 Silver MA, Yancy CW. Using homeostatic peptides in decompensated heart failure a reasonable paradigm but a flawed practice? J Am Coll Cardiol 2007; 50: 1841‐3
SENSIBILIZZANTI DELLE PROTEINE CONTRATTILI AL Ca2+
Pimobendan, Sulmazolo, Levosimendan
Meccanismo d’azione
Canali KATP
Kir6.2
SUR2A
ADP
ATP
P
P
K+
Ca 2+
P
ATP
Ca 2+
ADP
+
levosimendan
In aggiunta, il levosimendan apre i canali al K+ ATP-dipendenti
determinando vasodilatazione coronarica e sistemica
SENSIBILIZZANTI DELLE PROTEINE CONTRATTILI AL Ca2+
Posologia e uso
Sono indicati nello scompenso cardiaco congestizio refrattario ad altri
farmaci
Idonei per somministrazione os a lungo termine
Effetti collaterali avversi
Cefalea, ipotensione, ipopotassemia
Non mostrano effetti tipici degli altri cardiotonici come
tachicardia, angina, e aritmie.
Questi farmaci interagiscono direttamente con la troponina C. I loro effetti
sono proporzionali alle concentrazioni di Ca2+ interno rendendo questi
farmaci efficaci solo in sistole senza interferire con la diastole.
FARMACI INOTROPI: problematiche
Cuffe et al., 2002; Abraham et al., 20005.
cAMP
LINK tra i BENEFICI EMODINAMICI E GLI EFFETTI COLLATERALI (Tachiaritmia e ischemia del miocardio) NUOVI FARMACI INOTROPI
Aronson & Krum, 2012. Novel therapies in acute and chronic heart failure. Pharmacol Ther. 2012;135(1):1‐17. Omecamtiv mecarbil
Aronson & Krum, 2012. Novel therapies in acute and chronic heart failure. Pharmacol Ther;135(1):1‐17. • Aumenta la contrattilità cardiaca agendo direttamente a livello del sarcomero:
Aumento del turnover ATP aumento del rilascio di fosfato
tappa limitante nei cardiomiociti
• Aumenta efficienza miocardica senza aumento consumo di O2 o aumento pressione
ventricolare
• fase 2b 600 pazienti con scompenso cardiaco acuto e disfunzione sistolica ventricolare sinistra Istaroxime
DUPLICE MECCANISMO D’AZIONE:
•inibizione della Na+/K+‐ATP‐asi aumento [Na+]int
•Stimolazione della SERCA‐ATPasi
• Fase II
Da Le basi farmacologiche
Goodman & Gilman
ZANICHELLI
Na+/Ca++
uscita di Ca++
JTV‐519: stabilizzatore del RyR2
In condizioni normali: l'interazione tra la calstabina e le subunità
RyR2 stabilizza il canale e minimizza la perdita di Ca2+ quando la cellula è in condizione di riposo
In condizioni di scompenso cardiaco: dissociazione tra la calstabina e le subunità
RyR2; il Ca2+ fuoriesce già
prima dell’attivazione determinando una riduzione del Ca2+ disponibile dopo attivazione
Aronson & Krum, 2012. Novel therapies in acute and chronic heart failure. Pharmacol Ther;135(1):1‐17. Dopo attivazione, il RyR2 si apre e il Ca 2+ esce
GLI STABILIZZATORI DEL RyR2 permettono il legame tra la calstabina e le subunità RyR2