10a Ormoni steroidei e composti correlati - e

Gli ormoni sono messaggeri chimici prodotti e secreti nei fluidi
corporei da cellule specializzate (cellule endocrine) e che
producono effetti specifici su cellule distanti dalle cellule
produttrici. Il termine è talvolta esteso anche a composti agenti su
cellule adiacenti (ormoni paracrini) o sulle stesse cellule
produttrici (ormoni autocrini)
Le principali funzioni degli ormoni sono:
 regolazione
della
produzione,
della
utilizzazione
e
dell'immagazzinamento dell'energia
 adattamento alle mutevoli condizioni ambientali e alle
situazioni di stress
 intervento nella crescita e nello sviluppo
 maturazione e funzionamento del sistema riproduttivo
Alcuni (ormoni steroidei, tiroidei, e vitamina D) agiscono su
recettori nucleari modulando la trascrizione nelle cellule
bersaglio, altri (ormoni peptidici) su recettori di membrana con
effetti rapidi sulle vie di trasduzione del segnale
Gli ormoni steroidei e i composti ad essi correlati
rappresentano un importante gruppo di composti di
interesse farmaceutico
Classificazione




Estrogeni
Progestinici
Androgeni
Corticosteroidi
Impieghi ormoni steroidei




Anticoncezionali
Terapie ormonali sostitutive
Patologie infiammatorie
Trattamento endocrino dei tumori
Al gruppo degli steroidi naturali appartengono colesterolo, ormoni
sessuali, ormoni della corteccia surrenale, acidi biliari, provitamine
D, agliconi cardioattivi, alcuni alcaloidi ed antibiotici.
Ormoni steroidei
Adrenocorticoidi
o Corticosteroidi
Glucocorticoidi
(Idrocortisone)
Ormoni sessuali
Mineralcorticoidi
(Aldosterone)
Estrogeni
(Estradiolo)
Progestinici
(Progesterone)
Femminili
Maschili
Androgeni
(Testosterone)
Gli ormoni steroidei hanno una struttura base comune,
lo scheletro ciclopentanoperidrofenantrenico
Ottenimento farmaci steroidici
Sintesi totale
Precursori dal regno animale.
Bile bovini, suini, ovini
Urina giumente gravide
Sintesi parziale
Precursori dal regno vegetale
Semi di soia
Piante del genere
Dioscorea
Sintesi del Pregnenolone a partire dalla Diosgenina
Recettori degli ormoni steroidei
Appartengono alla superfamiglia dei recettori nucleari (fattori di trascrizione)
Sono localizzati nel nucleo o nel citosol
Sono strutturalmente divisi in 6 domini funzionali
A/B
C
D
E/F
Dominio A/B: contiene la funzione di attivazione 1 della trascrizione (AF-1) ligandoindipendente
Dominio C: comprende il dominio di legame con il
DNA (dita di zinco) (C = cisteina)
Dominio D: regione cardine (hinge). Coinvolto nella localizzazione del recettore nel
nucleo
Dominio E/F: ha funzioni multiple. E' il sito di legame degli ormoni steroidei, interviene
nella dimerizzazione del recettore e contiene la funzione AF-2 di attivazione
trascrizionale ligando-dipendente
I recettori degli estrogeni (ER) e dei progestinici (PR) sono
localizzati nel nucleo
2 Sottotipi per entrambi: ERa e ERb, PR-A e PR-B
Il recettore degli androgeni (AR) è singolo ed è localizzato
nel citoplasma (trasloca nel nucleo dopo dimerizzazione)
I recettori dei corticosteroidi (gluco- e mineralcorticoidi,
GR e MR) sono localizzati nel citoplasma (traslocano nel
nucleo dopo dimerizzazione)
2 Sottotipi per entrambi: GRa (sottotipo attivato dai
glucocorticoidi) e GRb, MR-A e MR-B
I recettori degli ormoni steroidei possono anche:
 interagire con altri fattori di trascrizione
(interazioni proteina-proteina)
 essere attivati da altri sistemi di segnalazione
 attivare altre vie di segnalazione
(recettori steroidei localizzati sulla membrana)
Controllo neuroendocrino della produzione e del rilascio
degli ormoni sessuali (Asse ipotalamo-ipofisi-gonadi)
L'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH, gonadotropinreleasing hormone) è responsabile della regolazione della sintesi e
della secrezione di FSH (follicle-stimulating hormone) ed LH
(luteinizing hormone). E’ un decapeptide e la sua secrezione è
regolata da un generatore di impulsi localizzato nell’ipotalamo. E’
rilasciato dai neuroni ipotalamici nella circolazione ipofisaria ed
agisce su recettori localizzati sulle cellule gonadotrope dell’ipofisi.
Tali recettori (recettori accoppiati alle proteine G) stimolano la
sintesi ed il rilascio intermittenti delle gonadotropine FSH ed LH
La natura intermittente del rilascio di GnRH è essenziale per lo
svolgimento dei normali cicli ovulatori. La frequenza degli
impulsi di GnRH (e quindi di FSH ed LH) varia nelle differenti fasi
del ciclo mestruale
Controllo neuroendocrino della produzione e del rilascio
dei corticosteroidi (Asse ipotalamo-ipofisi-surrene)
Effetti fisiologici degli Estrogeni
 Sviluppo dei caratteri sessuali primari e secondari femminili
 Controllo del ciclo riproduttivo
 Effetti sul metabolismo osseo (diminuzione del numero e
dell'attività degli osteoclasti) e lipidico (aumento delle HDL)
e cardiovascolari (aumento dei fattori di coagulazione,
aumento della produzione di NO, promozione della crescita
delle cellule endoteliali)
In premenopausa la principale fonte degli estrogeni circolanti
sono le ovaie, in postmenopausa il tessuto adiposo
L'estradiolo è l'estrogeno naturale più potente
Subisce un esteso metabolismo di 1° passaggio
Metabolismo dell'estradiolo
Impieghi degli Estrogeni
Sono utilizzati per via orale, transdermica e topica
Usi terapeutici:
 terapia ormonale sostitutiva (TOS) (da soli o in associazione con
progestinici) per il trattamento dei disturbi della post-menopausa
(vampate di calore, sudorazioni, insonnia, stati depressivi, cefalee)
e per la prevenzione dell'osteoporosi
 come contraccettivi orali (in associazione con progestinici)
Effetti collaterali:
• aumentato rischio di
endometriale
• eventi tromboembolici
sviluppo
di
tumori
mammario
ed
Il progesterone ha bassa biodisponibilità orale. Il suo
principale metabolita è il 5b-pregnan-3a,20a-diolo.
L'aggiunta di un gruppo acilico riduce il metabolismo al
C-20 mentre l'aggiunta del Me in C-6 riduce il
metabolismo al C-3 e aumenta l'attività
Caratteristiche Farmacologiche dei progestinici
Sono utilizzati per via orale, parenterale, transdermica e topica
Il progesterone ha bassa biodisponibilità orale (scarso assorbimento e esteso
effetto di 1° passaggio; t1/2 ~ 5 min.)
Il medrossiprogesterone acetato è più stabile metabolicamente e può essere
utilizzato oralmente: l'idrossiprogesterone caproato è impiegato per via
intramuscolare (lento rilascio)
I 19-norsteroidi hanno buona attività orale (il sostituente etinilico in 17
rallenta il metabolismo epatico)
I progestinici sintetici hanno t1/2 da 7 ore (noretisterone) a 24 ore
(medrossiprogesterone acetato)
Usi terapeutici:
• disturbi da insufficienza progestinica, minaccia di aborto
• terapia ormonale sostitutiva (in associazione con estrogeni)
• come contraccettivi orali (in associazione con estrogeni)
Effetti collaterali:
• cefalea, perdite ematiche, diminuzione densità ossea
Contraccettivi ormonali
Principali Associazioni
• Etinilestradiolo + Levonorgestel
• Etinilestradiolo + Gestodene
• Etinilestradiolo + Desogestrel
• Etinilestradiolo + Drospirenone
Meccanismo d'Azione
• soppressione della produzione delle gondotropine LH e FSH
• diminuzione dei livelli degli steroidi endogeni
• assenza del picco preovulatorio di LH
L'estrogeno diminuisce l'ampiezza (cioè la quantità) di LH e FSH. Il progestinico
diminuisce la frequenza degli impulsi di GnRH e di LH e FSH e il picco indotto dagli
estrogeni di LH a metà ciclo. La combinazione agisce sinergicamente.
Terapia ormonale Sostitutiva
(in menopausa)
Benefici: miglioramento dei disturbi vasomotori (vampate di calore alternate a
brividi di freddo, eccessiva sudorazione), della secchezza vaginale e
dell'umore, prevenzione e trattamento dell'osteoporosi.
Regimi utilizzati: Estrogeno + Progestinico
•
•
•
•
•
estradiolo + noretisterone
estradiolo + levonorgestrel
estradiolo + drospirenone
estradiolo valerato + medrossiprogesterone acetato
estrogeni coniugati + medrossiprogesterone acetato
 Modulatori Selettivi dei Recettori degli Estrogeni
 Antiestrogeni
 Inibitori della Biosintesi degli Estrogeni
Utilizzo
 Tumori al seno estrogeno-dipendenti
 Osteoporosi
 Infertilità
TERAPIA ENDOCRINA DEI TUMORI
Si applica ad organi che sono spesso sede primitiva di tumori (seno,
prostata,
utero)
e
che
dipendono
dagli
ormoni
per
il
loro
accrescimento, la loro funzionalità e la loro integrità morfologica
I carcinomi che insorgono in tali organi spesso mantengono per un
periodo di tempo variabile un certo grado di dipendenza ormonale
Alterando l’ambiente endocrino mediante l’impiego di ormoni,
analoghi ormonali, antagonisti ormonali, inibitori della biosintesi degli
ormoni diviene possibile modificare l’andamento del tumore
Associazioni di chemioterapici più comunemente usate
nel carcinoma mammario
Ciclofosfamide-Metotrexato-Fluorouracile (CMF)
Ciclofosfamide-Doxorubicina-Fluorouracile (CAF)
Doxorubicina-Ciclofosfamide (AC)
Doxorubicina-Ciclofosfamide-Paclitaxel (ACT)
Fluorouracile-Epirubicina-Ciclofosfamide (FEC)
Analoghi dell'Ormone di Rilascio delle Gonadotropine
(GnRH)
Buserelina
Suprefact, iniett. fl
Suprefact Depot, sir
Suprefact
Nasale,
spray
Leuprorelina
Eligard, sc
Enantone, im, sc
Enantone Die, sc
Leptoprol, sc
Goserelin
Zoladex, sc
Triptorelina
Decapeptyl, im, sc
Fertipeptil, sc
Gonapeptyl Depot, sc
L'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH, gonadotropin-releasing hormone) è responsabile
della regolazione della sintesi e della secrezione di FSH ed LH. E’ un decapeptide e la sua secrezione
è regolata da un generatore di impulsi localizzato nell’ipotalamo. E’ rilasciato dai neuroni ipotalamici
nella circolazione ipofisaria ed agisce su recettori localizzati sulle cellule gonadotrope dell’ipofisi.
Tali recettori (recettori accoppiati alle proteine G) stimolano la sintesi ed il rilascio delle
gonadotropine FSH ed LH.
Mentre il rilascio pulsatile del GnRH stimola la sintesi e
la secrezione di gonadotropine, una infusione continua
di GnRH ne sopprime la secrezione a causa di una
desensibilizzazione delle cellule gonadotrope.
La maggior parte dei GnRH agonisti contiene una o due
sostituzioni nella catena peptidica, dove un residuo Daminoacidico idrofobico sostituisce la glicina in
posizione 6 (t-BuO-D-Ser o D-Leu o D-Trp) e un gruppo
CONHNHCONH2 sostituisce la glicinamide in posizione
10. Questi peptidi sono meno suscettibili alla
degradazione proteolitica e si legano con maggiore
affinità ai recettori del GnRH.
Impieghi terapeutici dei GnRH agonisti
- pubertà precoce
- fecondazione assistita
- carcinoma mammario
- endometriosi
- irsutismo
- sindrome dell'ovaio policistico
- carcinoma prostatico
Vengono impiegati come acetati, tranne la triptorelina. Non sono attivi per via orale.
La buserelina viene somministrata per via sottocutanea 3 volte al giorno (1.5 mg
complessivi) per 1 settimana e successivamente sotto forma di spray nasale (1 mg al
giorno) suddiviso in 6 somministrazioni.
Leuprorelina, goserelin e triptorelina vengono invece somministrate 1 volta al mese per
via sottocutanea in una formulazione a lento rilascio (3.75, 3.6 e 3.75 mg).
Effetti collaterali più comuni: vampate di calore, bilancio negativo del Ca2+, alterazioni
del metabolismo lipidico e diminuzione della densità minerale ossea.
Antagonisti dell'Ormone GnRH
Ganirelix
Orgalutran, sol. iniett.
Degarelix
Firmagon, sol. iniett.
I GnRH antagonisti sono stati sviluppati per evitare l'aumento di
gonadotropine associato alla fase iniziale del trattamento con i GnRH
agonisti. A parte ciò, gli antagonisti non sembrano offrire altri
vantaggi rispetto agli agonisti. Sono entrambi decapeptidi e sono
indicati nel trattamento di pazienti con tumore della prostata ormonodipendente in stadio avanzato (Degarelix) e nella procreazione
assistita (Ganirelix).
Modulatori Selettivi dei Recettori degli Estrogeni e Antiestrogeni
Tamoxifene
Raloxifene
Toremifene
Clomifene
Fulvestrant
Tamoxifene
(Z)-2-[4-(1,2-difenil-1-butenil)fenossi]-N,N,-dimetiletilammina
Il Tamoxifene è un SERM
SERM = Selective Estrogen Receptor Modulators (Modulatori
Selettivi del Recettore degli Estrogeni)
Sono composti le cui azioni sul recettore degli estrogeni (azioni agoniste,
antagoniste o miste) dipendono dal tessuto e dalla specie
Le azioni tessuto- e specie-specifiche si spiegano con:
• l’esistenza di due sottotipi di recettori degli estrogeni ER a e ER b
• le diverse conformazioni dell’ER quando è occupato da ligandi diversi
• l’intervento di co-attivatori e co-repressori diversi
Il Tamoxifene si comporta da antiestrogeno sul tessuto mammario mentre
ha azione agonista sull’endometrio e sul tessuto osseo
Il tamoxifene è prontamente assorbito per via orale. Il suo t1/2 è di 7 giorni.
Viene eliminato sotto forma di metaboliti nelle feci.
Il tamoxifene è impiegato nel trattamento endocrino del carcinoma
mammario estrogeno-recettore positivo (ER+), sia in pre- che in postmenopausa, in regime adiuvante e palliativo (dosaggio: 10-20 mg due
volte al giorno).
Il tumore è ER+ se sono presenti >5.10-15 moli di recettore/mg di
tessuto canceroso.
Reazioni collaterali più frequenti: vampate di calore, nausea, vomito.
Il tamoxifene produce un aumento del rischio di insorgenza di cancro
endometriale (~ 2 volte dopo ≥ 2 anni di terapia) e di eventi
tromboembolici. Rallenta lo sviluppo della osteoporosi e diminuisce i
livelli plasmatici del colesterolo e delle lipoproteine a bassa densità
(LDL)
Raloxifene
Raloxifene, gener., cpr riv.
Evista, cpr riv
Optruma, cpr
Utilizzato per la prevenzione e il trattamento dell'osteoporosi e
per la riduzione del rischio di carcinoma mammario invasivo in
postmenopausa.
Agisce come agonista parziale sul tessuto osseo e come
antagonista sui tessuti mammario ed endometriale.
Rapido assorbimento ma bassa biodisponibilità orale (~2%)
t1/2 ~28 ore
Eliminazione fecale come glicuronidi
Effetti colaterali: vampate di calore, eventi romboembolici
Fulvestrant
Faslodex, im
Il fulvestrant è un SERD
(Selective Estrogen Receptor Downregulator)
È cioè un anti-estrogeno puro, privo di attività estrogeno-agonista.
È approvato per il trattamento in post-menopausa del carcinoma
mammario estrogeno-recettore positivo nelle forme in progressione
dopo trattamento con il tamoxifene .
Ha una affinità per il recettore degli estrogeni >100 superiore al
tamoxifene. Inibisce il legame degli estrogeni e altera la struttura del
recettore, rendendolo suscettibile di degradazione ad opera del
proteasoma. Inoltre riduce la concentrazione di ER nella cellula.
Viene somministrato per via intramuscolare (250 mg) una volta al
mese (t1/2 ~ 40 giorni).
Effetti collaterali: nausea, astenia, vampate di calore, cefalea
Inibitori dell'Aromatasi
Exemestane
6-Metilenandrosta-1,4diene-3,17-dione
Anastrozolo
L'aromatasi è un citocromo P-450 che catalizza la trasformazione degli androgeni
(androstendione e testosterone) in estrogeni (estrone ed estradiolo). Deve il suo nome
al fatto che trasforma l'anello A steroidico in un anello aromatico, attraverso
l'ossidazione e l’eliminazione del gruppo metilico C-19.
Ipotesi più accreditata sul meccanismo
del 3° stadio della reazione di aromatizzazione
Inibitore dell’aromatasi di 1a generazione
Inibitore non specifico dell’aromatasi. Il suo
impiego è stato via via abbandonato per la sua
azione inibitoria globale sulla steroidogenesi
surrenalica
Aminoglutetimide
Inibitore dell’aromatasi di 2a generazione
Ha una scarsa biodisponibilità orale e deve
essere somministrato per via intramuscolare. Per
tale motivo è caduto in disuso con l’approvazione
di inibitori di 3a generazione attivi oralmente
Formestano
Inibitori dell'Aromatasi di 3a generazione
Exemestane
6-Metilenandrosta-1,4diene-3,17-dione
Anastrozolo
2,2'-[5-(1H-1,2.4-Triazol-1-ilmetil)1,3-fenilene]bis(2-metil)propionitrile
L'exemestane è un inibitore irreversibile basato sul meccanismo mentre
l'anastrozolo è un inibitore reversibile e competitivo.
Entrambi si impiegano in post-menopausa a) per il trattamento del carcinoma
mammario avanzato nelle forme in progressione dopo trattamento con il
tamoxifene e b) per il trattamento adiuvante negli stadi precoci in soggetti
non adatti al tamoxifene per alto rischio tromboembolico o endometriale.
Exemestane. Biodisponibilità: ~60%; legame con le proteine
plasmatiche: 90%; estesamente metabolizzato; t1/2: 24 ore; effetti
collaterali: vampate di calore, nausea, affaticamento, sudorazione;
dosaggio: 25 mg/dì.
Anastrozolo. Assorbimento pressoché completo; estesamente
metabolizzato; t1/2: 50 ore; effetti collaterali: blandi disturbi g.i.,
vampate di calore, affaticamento, diminuzione della densità minerale
ossea; dosaggio: 1 mg/dì.
Il trattamento citotossico del carcinoma all’endometrio è basato soprattutto
sull’uso di cisplatino, carboplatino, doxorubicina e paclitaxel
Trattamento Endocrino del Carcinoma all’Endometrio
COCH3
OCOCH3
O
CH3
Medrossiprogesterone Acetato
Depo-Provera, im sosp.
Farlutal, cpr, os sosp.
Farlutal Depot, im
Provera, cpr
Azione antigonadotropa ed antiestrogena, riduzione della
concentrazione del recettore degli estrogeni
Androgeni e Anabolizzanti
Il testosterone è il principale androgeno secreto
in maniera pulsatile dalle cellule interstiziali
testicolari (cellule di Leydig) .
In circolo è legato per ~ il 40% alla globulina
legante gli ormoni sessuali e per ~ il 60% alla
albumina.
Il testosterone ha scarsa attività sia per via orale
che parenterale (rapido metabolismo e breve
t1/2). Si utilizzano i derivati esterei più lipofili a
lunga durata d'azione o cerotti transdermici
Androgeni e Anabolizzanti
Caratteristiche Farmacologiche degli Androgeni
Gli androgeni sono responsabili dello sviluppo dei caratteri sessuali maschili primari e
secondari, stimolano la produzione di eritrociti e l'anabolismo proteico
Usi terapeutici:
• terapia ormonale sostitutiva (sterilità maschile, ipogonadismo maschile, turbe della
potenza virile, riduzione delle capacità fisiche ed intellettive dell'età media ed
avanzata)
• anabolizzanti (in nessun composto si è riusciti a separare completamente l'attività
anabolizzante da quella androgena) (terapia di supporto delle condizioni da ridotto
o alterato sviluppo scheletrico, ritardato accrescimento, ipotrofia muscolare,
ipotonia neuromuscolare, osteomiodistrofia giovanile, fratture a lento
consolidamento, recuperi post-operatori, convalescenze, malattie croniche
debilitanti, sequele cachetizzanti di malattie parassitarie)
Effetti collaterali:
• aumentato rischio di patologie coronaiche, ictus, sterilità, effetti feminilizzanti (o
mascolinizzanti)
Elenco degli Steroidi Androgeni-Anabolizzanti (AAS) vietati
dalla WADA (World Anti-Doping Agency)
a. AAS esogeni:
1-androstendiolo; 1-androstendione; bolandiolo; bolasterone; boldenone; boldione;
calusterone;
clostebol;
danazolo;
deidroclormetiltestosterone;
desossimetil
testosterone; drostanolone; etilestrenolo; fluossimesterone; formebolone; furazabolo;
gestrinone; 4-idrossitestosterone; mestanolone; mesterolone; metandienone;
metenolone; metandriolo; metasterone; metildienolone; metil-1-testosterone;
metilnortestosterone; metiltestoste-rone; metribolone; mibolerone; nandrolone; 19norandrostendione;
norboletone;
norclostebol;
noretandrolone;
oxabolone;
oxandrolone; ossimesterone; ossimetolone; prostanozolo; quinbolone; stanozololo;
stenbolone; 1-testosterone; tetraidrogestrinone; trenbolone; altre sostanze con
struttura chimica o effetti biologici simili.
b. AAS endogeni quando somministrati per via esogena:
androstendiolo;
androstendione;
diidrotestosterone;
deidroepiandrosterone;
testosterone; loro metaboliti ed isomeri tra cui ma non solo: 5α-androstan-3α,17αdiolo; 5α-androstan-3α,17β-diolo; 5α-androstan-3β,17α-diolo; 5α-androstan-3β,17βdiolo; 5β-androstan-3α,17β-diolo; androst-4-ene-3α,17α-diolo; androst-4-ene-3α,17βdiolo; androst-4-ene-3β,17α-diolo; androst-5-ene-3α,17α-diolo; androst-5-ene-3α,17βdiolo; androst-5-ene-3β,17α-diolo; 4-androstendiolo; 5-androstenedione; androsterone;
epi-diidrotestosterone; epitestosterone; etiocolanolone; 7α-idrossi-DHEA; 7β-idrossiDHEA; 7-cheto-DHEA; 19-norandrosterone; 19-noretiocolanolone.
 Antiandrogeni
 Inibitori della Biosintesi degli Androgeni
Utilizzo
 Trattamento del tumore prostatico
(anche Analoghi e Antagonisti del GnRH)
Inibitori della Testosterone 5a-Reduttasi
Utilizzo
 Iperplasia prostatica benigna
Il carcinoma prostatico localizzato è spesso curabile mediante la
terapia chirurgica o quella radiante. Tuttavia, quando sono presenti
metastasi, l’opzione primaria è rappresentata dalla terapia ormonale.
La terapia ormonale si utilizza anche nei regimi neoadiuvante ed
adiuvante.
Il trattamento farmacologico standard consiste nel blocco della
produzione di androgeni mediante l’impiego di GnRH agonisti.
Gli antindrogeni e gli inibitori della biosintesi degli androgeni sono
frequentemente impiegati come terapie ormonali di seconda scelta, o
come monoterapia o in associazione con i GnRH agonisti.
Antiandrogeni
Flutamide
2-Metil-N-[4-nitro-3-(trifluorometil)
fenil]propionamide
Bicalutamide
(±)-N-[4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]-3-[(4fluorofenil)solfonil]-2-idrossi-2metilpropionamide
Gli antiandrogeni esercitano la loro azione competendo con il testosterone
ed il suo principale metabolita attivo, diidrotestosterone, per il legame con
il recettore degli androgeni che è localizzato nel citoplasma e ne
impediscono la traslocazione sul nucleo e l’interazione con il DNA
Flutamide
Il composto viene rapidamente e completamente
assorbito. La maggior parte della quota assorbita è
convertita nel metabolita attivo, 2-idrossiflutamide, nel
corso del primo passaggio attraverso il fegato.
Sia la flutamide che l'idrossiflutamide sono estesamente
legate (95%) alle proteine plasmatiche. Il t1/2 della 2idrossiflutamide è di ca. 8 ore. Nelle urine sono presenti
almeno 10 metaboliti. Il principale è il 2-ammino-5-nitro4-(trifluorometil)fenolo.
La dose consigliata è di 250 mg 3 volte al dì. Gli effetti collaterali comprendono
epatotossicità, ginecomastia e, meno frequentemente, disordini gastrointestinali.
Bicalutamide
La bicalutamide è un antiandrogeno più potente della flutamide ed, inoltre, non
produce alcun aumento dei livelli di testosterone e di LH poiché, a differenza della
flutamide, non blocca l’azione a feedback negativo del testosterone sulla produzione
di LH. Viene somministrata in ragione di 50 mg al dì. Gli effetti collaterali consistono in
ginecomastia e vampate di calore.
La bicalutamide non blocca l’azione a
feedback negativo del testosterone
sulla produzione di LH e GnRH.
Inibitori della Biosintesi degli Androgeni
L'abiraterone è un inibitore irreversibile della 17a-ossidrilasi e della 17,20-liasi,
enzimi responsabili della produzione degli androgeni
L'abiraterone (acetato) è indicato nel
carcinoma
prostatico
metastatico
e
quando il blocco della produzione di
androgeni (o chirurgico o farmacologico) o
le terapie antitumorali a base di docetaxel
non danno o cessano di dare risultati
soddisfacenti.
Somministrazione orale
Legame proteico: > 99%
t1/2: ~15 ore
metabolismo: ossidazioni e solfatazione
escrezione: prevalentemente biliare
effetti indesiderati: ipertensione, ipokaliemia, diarrea, epatotossicità
Ormoni della Corteccia Surrenale
La parte corticale esterna delle ghiandole surrenali è divisa in:
- zona glomerulare (più esterna) → ormoni mineralcorticoidi (MC)
- zona fascicolata (intermedia) → ormoni glucocorticoidi (GC)
- zona reticolata (più interna) → ormoni sessuali
La funzione fisiologia primaria degli MC è la regolazione del bilancio
idrico-salino. Essi agiscono sui tubuli renali aumentando il riassorbimento
di Na+ e incrementando l'escrezione urinaria di K+. Di conseguenza
influiscono sulla pressione sanguigna e sul volume ematico.
I GC regolano invece il metabolismo lipidico, glicidico e proteico. In
dettaglio, stimolano la produzione di glucosio e il suo immagazzinamento
come glicogeno, attraverso una attivazione della lipolisi e della
demolizione delle proteine.
Controllo neuroendocrino della produzione e del rilascio
dei corticosteroidi (Asse ipotalamo-ipofisi-surrene)
Una insufficienza surrenalica cronica (morbo di Addison) (causata
da lesioni strutturali o funzionali della corteccia surrenalica o
dell'adenoipofisi o dell'ipotalamo) si manifesta con aumento della
perdita corporea di sodio, diminuzione della perdita di potassio,
ipoglicemia, perdita di peso, ipotensione, debolezza, aumentata
sensibilità all'insulina, diminuzione della lipolisi.
L'eccesso di produzione dei GC (sindrome di Cushing) (causata da
iperplasia surrenalica o da tumori surrenalici) causa sintomi quali
arrotondamento
del
viso,
ipertensione,
edema,
ipokaliemia,
assottigliamento della cute, osteoporosi, diabete e cataratta.
L'iperaldosteronismo (causato più comunemente da adenoma
monolaterale – morbo di Conn) provoca ipertensione
Attività relative dei Corticosteroidi
Composto
Attività
Attività
Durata d'azione
glucocorticoide mineralcorticoide
Aldosterone
0.2
800
Desossicorticosterone
0
40
Cortisolo
1
1
breve
Cortisone
0.8
0.8
breve
Prednisolone
4
0.6
intermedia
Prednisone
3.5
0.6
intermedia
6a-Metilprednisolone
5
0
intermedia
Triamcinolone
5
0
intermedia
Betametasone
20-30
0
lunga
Desametasone
20-30
0
lunga
Effetto dei sostituenti sull'attività
glucocorticoide/mineralcorticoide
Gruppo
funzionale
Deposito di
glicogeno
Attività
antinfiammatoria
Attività
sodioritentiva
9a-F
10
7-10
+++
1-Deidro
3-5
3-4
++
6a-Me
3-4
1-2
-
16a-OH
2-3
01-0.2
---
17a-OH
0.4-0.5
4
----
21-OH
1-2
25
++
Farmacocinetica dei Glucocorticoidi
comunemente utilizzati per via orale
Composto
Biodisponibilità
(%)
t1/2
(ore)
Legame
proteine
plasmatiche
(%)
Desametasone
78
3.0
90-95
1.83
Metiprednisolone
90
2.3
90-96
1.76
Prednisone
80
3.6
~90
1.46
Triamcinolone
23
2.6
~90
1.16
logP
Farmacocinetica dei Glucocorticoidi comunemente utilizzati
per via inalatoria e intranasale
Composto
Biodisponibilità
orale/nasale/polmonare
Legame proteine
plasmatiche (%)
logP
Beclometasone
dipropionato
15-20/~20/~20
87
4.40
Budesonide
~10/<20/~39
88
3.24
Flunisolide
6-10/50/40
80
2.28
23/25/25
71
2.53
<2/13-16/~30
90
4.20
<1/non rilevata/<1
98
4.70
Triamcinolone
acetonide
Fluticasone
propionato
Mometasone
furoato
Caratteristiche dei glucocorticoidi per inalazione che ne migliorano l'efficacia
- bassa biodisponibilità orale e bassa esposizione oro-faringea
- basso diametro delle particelle
- elevata lipofilicità e coniugazione con lipidi endogeni
- elevata % di legame con le proteine plasmatiche
- rapida clearance sistemica
Metabolismo dei glucocorticoidi
Consiste nella riduzione del doppio legame
4,5 e in quella dei chetoni in 3 e in 20 e
nella ossidrilazione in 6 seguite da
coniugazione. I derivati esterei in 21
subiscono inoltre idrolisi
Effetti collaterali dei glucocorticoidi
Oltre alle consguenze derivanti dalla sopressione dell'asse ipotalamo-ipofisario,
l'uso prolungato dei corticosteroidi provoca: anomalie elettrolitiche, ritenzione
idrica, ipertensione, iperglicemia, aumentata suscettibilità alle infezioni,
osteoporosi, miopatia, disturbi comoprtamentali, cataratta, arresto della crescita
(Sindrome di Cushing iatrogena).
I glucocorticoidi vanno sospesi molto gradualmente dopo una terapia a lungo
termine per evitare una insufficienza cortisurrenalica acuta.
Meccanismi alla base dell'attività antiinfiammatoria dei glucocorticoidi
• riduzione dell'espressione di citochine pro-infiammatorie quali interferone -g,
interleuchine IL-1 e IL-6, fattore di necrosi tumorale a (TNF-a) e fattore
stimolante le colonie (CSF), tutti fattori coinvolti nelle risposte del sistema
immunitario
• riduzione dell'espressione della COX-2 (ciclossigenasi-2) e della NOS-2 (ossido
nitrico sintasi-2) con inibizione della produzione e del rilascio di altri
mediatori dell'infiammazione tra cui prostaglandine, leucotrieni, istamina
• riduzione dell’espressione del gene della collagenasi, un importante enzima
coinvolto nell’infiammazione
• stimolazione della produzione della lipocortina-1 (annessina) che inibisce
l'attività della fosfolipasi A2 che interviene nella
cascata dell'acido
arachidonico