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CLASSIFICAZIONE DELLE REAZIONI AVVERSE AI FARMACI
TIPO A reazioni dose-dipendenti connesse all'azione farmacologica del
medicinale. Sono di norma le più frequenti, prevedibili e spesso evitabili
aggiustando il dosaggio del farmaco.
Dose-dipendente
•Comune
•Correlata alle caratteristiche farmacologiche del farmaco
•Prevedibile
•Bassa mortalità
Esempio: Sedazione da antistaminici, Tosse da ACE-inibitori, Costipazione da
morfina
CLASSIFICAZIONE DELLE REAZIONI AVVERSE AI
FARMACI
TIPO B reazioni dose-indipendenti e indipendenti dall'azione
farmacologica del medicinale. Sono per lo più reazioni su base allergica o
idiosincratica e, in quanto tali, inevitabili e imprevedibili.
Non dose-dipendente
•Rara
•Non correlata alle caratteristiche farmacologiche del farmaco
•Imprevedibile
•Alta mortalità
Esempio: allergie (Shock anafilattico da penicilline), Idiosincrasie,
reazioni pseudo-allergiche e intolleranze
Reazioni Pseudo-allergiche (PAR)
Reazioni che clinicamente mi mano le reazioni allergiche, ma per le quali non è
dimostrabile un meccanismo immunologico.
Costituiscono la maggior parte delle reazioni da farmaci
Possono essere causate dal rilascio non specifico di istamina:
oppiacei, mezzi di contrasto iodati, oppure dall'aumentata sintesi di leucotrieni
a partire dall'acido arachidonico: ex acido acetil salicilico e altri FANS
Per quanto riguarda i FANS è stato ipotizzato che, procurando un'inibizione della cicloossigenasi II (COX II), siano responsabili di un aumentato livello di leucotrieni che
inducono broncospasmo.
Per tutti gli altri farmaci coinvolti in PAR si è ipotizzato che vi possa essere una
liberazione diretta dei mediatori chimici contenuti nei mastociti, forse alla base di
questo meccanismo vi è un'instabilità della membrana mastocitaria
CLASSIFICAZIONE DELLE REAZIONI AVVERSE AI FARMACI
TIPO C reazioni dipendenti dall'utilizzo cronico di un farmaco o dal suo accumulo
nell'organismo del paziente
Dose e tempo dipendente
•Rara
•Associata a fenomeni di accumulo del farmaco
•Inibizione asse ipotalamo-ipofisi-surrene da cortisonici
•Sordità da aminoglicosidi
TIPO D reazioni ad insorgenza tardiva e ritardata rispetto alla terapia farmacologica
imputata come causa della reazione avversa
Tempo-dipendente
•Rara
•Normalmente dose-dipendente
•Si manifesta a distanza di tempo dalla sospensione del farmaco
• Esempio: Teratogenesi (talidomide, farmaci antitumorali)
CLASSIFICAZIONE DELLE REAZIONI AVVERSE AI FARMACI
TIPO E reazioni da sospensione dell'assunzione del farmaco.
Sospensione
•Rara
•Si manifesta subito dopo la sospensione del farmaco
•Astinenza da oppiacei
•Ischemia cardiaca da sospensione di β-bloccanti
•Ipertensione per sospensione di clonidina
TIPO F fallimento terapeutico e inefficacia della terapia farmacologica.
Fallimento della terapia
•Comune
•Dose-dipendente
•Spesso correlata ad un’interazione tra farmaci
•Antiepilettici
•Anticoncezionali
•β2 stimolanti
EFFETTO IATROGENO
Il termine malattia iatrogena è usato per indicare una malattia
causata da farmaci.
Le malattie iatrogene sono quasi identiche alle malattie idiopatiche (che
avvengono naturalmente).
Per esempio, i pazienti che prendono certi farmaci antipsicotici
possono sviluppare una sindrome i cui sintomi ricordano strettamente
quelli della malattia di Parkinson.
Parkinsonismo da neurolettici causato da depressione del
sistema dopaminergico
Reazioni avverse di tipo B: non dose-dipendente
Reazioni allergiche
Allergia deriva da due parole greche: allos che significa diverso,
ergon che significa effetto.
Quando si parla di allergia si intende perciò la reattività spontanea
ed esagerata dell’organismo del soggetto allergico a particolari
sostanze, che risultano invece innocue nell’80% della popolazione.
I termini ipersensibilità ed allergia sono comunemente usati come
sinonimi.
Qualche definizione:
Antigene: Un antigene è una sostanza in grado di essere riconosciuta dal sistema
immunitario.
Immunogeno: antigene in grado di stimolare il sistema immunitario.
Allergene: antigene che determina lo sviluppo di una risposta immunitaria
abnorme (reazione allergica)
L’individuo allergico, quando viene a contatto con determinate sostanze, innocue per
altri individui, sviluppa una risposta immunitaria abnorme e dannosa.
Gli allergeni possono provocare una reazione allergica penetrando nell’organismo
secondo diverse modalità: più comunemente per via aerea (come ad esempio le
polveri ed i pollini), per via orale, per via topica, per via iniettiva.
Queste reazioni eccessive, definite reazioni di ipersensibilità, sono mediate dagli
anticorpi (tipo I-III) o dai linfociti T (cellulo mediata (tipo IV)).
Sono stati identificati quattro tipi di reazioni immunologiche
Reazioni allergiche di I tipo (anafilassi)
•
•
•
•
mediata da anticorpi del tipo IgE
I sintomi si manifestano entro pochi minuti
Deriva dal legame tra antigene e IgE sulla superficie di mastociti e basofili.
Il legame dell’antigene costituisce lo stimolo per il rilascio di istamina e di altri mediatori.
manifestazioni cliniche
• orticaria
• pomfi
• asma
• shock anafilattico
Reazioni allergiche di II tipo (citotossiche autoimmuni)
mediata da complessi antigene anticorpo (IgG o IgM)
Ex la penicillina può legarsi ai globuli rossi formando un neoantigene che evoca la produzione di
anticorpi capaci di indurre la lisi eritrocitaria mediata dall’attivazione del complemento, una
famiglia di proteine che circolano nel sangue in forma inattiva, ma possono essere attivate
mediante una serie di reazioni a cascata da stimoli idonei
•
•
•
•
•
Emolisi da farmaci
il farmaco si lega a componenti cellulari
IgG e IgM
attivazione complemento o cellule killer con lisi cellulare
anemia emolitica, lupus eritematoso, porpora trombocitopenica
Non si è tanto allergici alla penicillina quanto ai suoi derivati, tra i quali si
distinguono:
determinanti maggiori:
(derivati penicilloili, formati per rottura dell'anello betalattamico)
determinanti minori: (acido penicilloico, acido penicillenico, acido penilloico,
acide penamaldico, acido penaldico, ecc.), che sono « minori » per frequenza
di formazione ma non certo per importanza allergologica.
I farmaci generalmente sono apteni, devono coniugarsi a proteine per essere
allergeni.
Aptene: molecola, di per sé non antigenica, che coniugata a una
macromolecola (carrier) stimola la produzione di anticorpi contro se
stessa.
I farmaci generalmente sono apteni, devono
coniugarsi a proteine per essere allergeni.

Penicillina G R= benzile
Acido penicillenico
+ lisina delle
proteine
Acido penicilloico
α-penicilloilamide
Apteni dell’α-penicilloilamide:
R’= cisteina (C3H5O2SNH-): Penicilloilcisteina
R’= acido aminocaproico (C6H11O2NH-): Penicilloil
aminocaproato
R’ = benzilamina (C7H7NH-): Penicilloil
benzilamide
(R’ = benzilamina C7 H 7 NH- penomaldilbenzilamina
Acido penillico
Acido penilloico
Penicillamina
Reazioni allergiche di III tipo (immunocomplessi)
complessi farmaco-anticorpo precipitano a livello della parete vasale.
Il complemento viene attivato e si innesca un processo infiammatorio. I neutrofili
attivati, nel futile tentativo di fagocitare i complessi, liberano enzimi lisosomiali che
danneggiano la parete vascolare (flogosi e vasculite). Tra i sintomi si annoverano
febbre, esantemi, ingrossamento dei linfonodi, artrite, nefrite, neuropatia
• complessi farmaco-anticorpo in circolo
• infiammazioni locali, vasculiti, malattia da siero, glomerulonefrite, miocardite, ecc.
• sulfonamidici, fenitoina, penicillina
Reazioni allergiche di IV tipo (o ritardate cellulo-mediate)
Un farmaco applicato sulla cute si lega alla superficie dei linfociti T specificatamente
diretti contro di esso. Questi liberano messaggeri pro-infiammatori nell’ambiente
circostante che attivano i macrofagi e scatenano una reazione flogistica.
Avviene dopo 2-3 giorni dall’esposizione dell’antigene
• mediate da linfociti T e macrofagi attivati con formazione di infiltrati senza anticorpi
Esempio: dermatite da contatto
Immunoglobuline
(Ig)
E
M
A
G
D
190000
900000
150-600000
150000
150000
Produzione
T helper
BeH
Plasmocita
BeH
B
Emivita (g)
2.5
5
6
21
3
Complemento
+
-
+
-
Mastociti bas.
+
-
-
-
Eritrociti
-
+
-
+
Reazioni
Tipo I e IV?
II e III
III?
II e III
IV?
Localizzazioni
Citoprotiche
Tessuti,
mastociti,
leucociti,
basofili
Plasma
Mucose e
secreti
Plasma
Linfociti
B
Peso Molecolare
Struttura di un anticorpo
FARMACOALLERGIA
Fenomeno che sintomatologicamente si esprime con un quadro allergico,
detto anche istaminergico, caratterizzato in genere da: capillaro dilatazione,
abnorme permeabilità capillare, spasmo delle muscolature lisce ed
ipersecrezione ghiandolare (manifestazioni cliniche=orticaria, rinite, asma
bronchiale)
I casi tipici di farmacoallergie hanno le seguenti caratteristiche:
a) Si verificano in un numero limitato di soggetti, sono imprevedibili per definizione, qualitativamente
abnormi e non correlate all’attività farmacologica della sostanza sensibilizzante.
b) I farmaci che la determinano hanno il carattere e le proprietà degli antigeni
c) È necessaria una precedente sensibilizzazione (a quel dato farmaco o a sostanze ad esso
correlate immunochimicamente) per aversi la manifestazione farmacoallergica
d) La reazione è solitamente dose-indipendente e può essere riprodotta da minime quantità del
farmaco sospettato o da sostanze cross-reattive. Il fenomeno può essere quindi riproducibile, in
alcuni casi anche sperimentalmente
e) Le manifestazioni sono sempre uniformi (hanno sempre le stesse basi patogenetiche: il quadro
istaminergico)
FARMACOALLERGIA
REAZIONE TIPO I Penicilline, ormoni peptidici (insulina, ACTH), anestetici
locali
REAZIONE TIPO II Penicilline, FANS, cloranfenicolo, eparina, diuretici
tiazidici
REAZIONE TIPO III Penicilline, FANS, sulfamidici, sieri eterologhi,
barbiturici
REAZIONE TIPO IV
Dermatiti da contatto
m. autoimmuni
anestetici locali, disinfettanti, penicilline
Responsabilità dei diversi farmaci nell’anafilassi
Numerosi farmaci possono provocare reazioni di ipersensibilità aventi diversi meccanismi di
azione.
I farmaci che più frequentemente sono "chiamati in causa" sono: gli antibiotici, gli
antinfiammatori (ad esempio l’acido acetilsalicilico), le vitamine del gruppo B, l’insulina.
DIFFERENZE TRA IDIOSINCRASIA E FARMACOLLARGIA
IDIOSINCRASIA
• È presente dalla nascita
• I farmaci che la provocano NON
sono antigeni
• È presente la relazione dose-effetto
• Terapia con antagonisti quando
possibile
• Le manifestazioni sono diverse da
farmaco a farmaco
FARMACOALLERGIA
• Si può manifestare in
qualunque periodo della vita
• I farmaci che la provocano
hanno caratteristiche di
antigeni
• Le manifestazioni allergiche
sono in genere doseindipendenti
• Terapia standard (es. nello
shock anafilattico: adrenalina,
cortisonici, antiistaminici)
• Le manifestazioni allergiche
sono uniformi (es. shock
anafilattico, asma bronchiale
indipendenti dal farmaco)
Nel caso in cui si sospetti fondatamente una reazione allergica ad un farmaco, si consiglia di
annotare accuratamente:
a) farmaco e suo dosaggio;
b) via di somministrazione;
c) data e tempo trascorso dall’assunzione;
d) tipo e frequenza della reazione al farmaco;
•
Ricorrere sempre, nei limiti del possibile, alla somministrazione (a dosi frazionate e sotto
controllo medico) per via orale, evitando quella parenterale.
•
Il paziente dovrebbe evitare le associazioni farmacologiche, perché in caso di una ulteriore
reazione allergica sarà più difficoltoso identificare il principio attivo responsabile.
•
Il paziente deve sempre preavvisare il medico della propria condizione di ipersensibilità ai
farmaci ogni volta che gli venga prescritta una terapia di qualsiasi genere.
•
Nel caso in cui il paziente debba sottoporsi ad esami con mezzo di contrasto iodato oppure ad
anestesia locale, deve far presente al medico che è affetto da allergia a farmaci.
•
Evitare assolutamente l’automedicazione, soprattutto con i prodotti da banco, ritenuti a torto
innocui.
CELLULE DEL SANGUE E SISTEMA
IMMUNITARIO
Come tutte le cellule ematiche,
le cellule del sistema
immunitario derivano da un
precursore comune, a livello del
midollo osseo.
I linfociti maturano nel midollo
osseo e nel timo.
I linfociti, poi migrano in epoca
perinatale nei linfonodi, tonsille,
milza, appendice, placche di
Peyer dell’intestino ed altri
aggregati di tessuto linfatico
distribuiti in tutto il corpo. A
livello degli organi linfoidi
periferici avviene il contatto con
l’antigene provocando una
risposta immunitaria.
TIPI DI IMMUNITA’
IMMUNITÀ NATURALE (O INNATA)
(presenti fin dalla nascita di un individuo):
a) le barriere fisico-chimiche quali la pelle, la mucosa
vaginale, la mucosa bronchiale, la mucosa nasale, la saliva
e le lacrime.
b) alcune proteine ematiche, tra cui i componenti del
sistema del complemento ed altri mediatori
dell’infiammazione
c) cellule fagocitiche (macrofagi) ed altri leucociti ad
attività citotossica naturale (natural killer)
L’immunità innata è immediata (0-96 h), altamente efficiente e non ha
memoria immunologica.
TIPI DI IMMUNITA’
IMMUNITÀ ACQUISITA (O SPECIFICA)
(agisce in senso specifico)
L’immunità specifica può essere di 2 tipi :
1. umorale (mediata da anticorpi). Le cellule responsabili dell’immunità umorale
sono i linfociti B.
2. cellulo-mediata (mediata dai linfociti T). Le cellule responsabili dell’immunità
cellulo-mediata sono i linfociti T.
Ha memoria immunologica e i tempi di risposta sono
relativamente lunghi (da 96 h in poi).