Fasting

Effetto del digiuno (fasting) su
malattie ed invecchiamento
Dalla restrizione calorica
ai digiuno-mimetici
Potenziali strategie per aumentare
lifespan ed healthspan nell’uomo
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Inibire l’asse GH/IGF-1 con farmaci
Restrizione proteica e diete digiuno-mimetiche
Inibire l’asse TOR/S6 con farmaci
Modulazione delle sirtuine con farmaci
Inibizione della infiammazione con farmaci
Uso cronico della metformina (un farmaco che
porta all’attivazione di un circuito molecolare
anti-TOR mimando un aumento del rapporto
AMP/ATP tipico della riduzione dell’apporto di
nutrienti)
Restrizione calorica
• (20-40%) riduzione dell’intake calorico senza
malnutrizione
• Effetto (riduzione) su:
– Insulina e insulin-like signaling
– TOR
– Glucosio-RAS-PKA signaling
• Unica modalità nota in grado di estendere il
lifespan in tutte le specie
– Effetto su lifespan ed healthspan
Che cosa succede nell’Uomo?
• Primati (scimmie): due studi di restrizione
calorica
– NIA: non c’è estensione di lifespan
– Univ- Wisconsin: c’è effetto
La dieta usata ed il background genetico sono
diversi: -> quindi forse l’effetto c’è ma occorre
ottimizzare regime dietetico ed avere un “giusto”
assetto genetico
• Studio CALERIE nell’uomo: 2 anni di restrizione
calorica (25%): riduzione di marker infiammatori
e di rischio cardiovascolare
Effetto della restrizione calorica
• Due modelli alternativi/complementari:
– Protegge dallo stress età dipendente dovuto alla
produzione ed accumulo di proteine/molecole
tossiche
– Causa uno stress “protettivo” che promuove la
“ormesi”, una condizione “positiva”della cellula
causata dall’esposizione continua a lieve stress
Alternative alla restrizione calorica
• Digiuno, digiuno intermittente, digiuno periodico: in specie modello
hanno effetti simili ed agiscono con simili meccanismi alla CR
• Restrizione di macronutrienti: senza riduzione di apporto calorico,
riduzione di specifici nutrienti
– Restrizione proteica: effetti paragonabili in sistemi modello alla CR
– Dieta ricca in carboidrati e povera in proteine: estensione del lifespan,
anche se aumenta il grasso corporeo
– Dieta ristretta per un singolo aminoacido essenziale (esempio
metionina) ha effetti simili alla CR totale
• Restrizione del tempo di nutrizione giornaliero:
– Topi che possono mangiare solo per 8-9 ore al giorno sono >>>
resistenti ad una dieta obesogenica
• Nel week-end possibile mangiare ad libitum mantenendo gli effetti protettivi
Digiuno intermittente e prolungato
• PF: digiuno di ≈2 giorni periodico (una volta al
mese…)
• IF: 1 giorno digiuno 1 giorno cibo
• Topo: digiuno porta a riduzione di IGF-1, downregolazione di PI3K-AKT, riduzione di TOR-S6K,
riduzione di adenilato ciclasi/PKA
– Attivazione di fattori di trascrizione della famiglia di
forkhead
• IF e PF prevengono o ritardano la progressione di
diabete, infarto, ictus, malattie di Alzheimer e
Parkinson
Restrizione di singolo aminoacidi
• TOR: attivato da aminoacidi (abbondanza di
nutrienti)
• GCN2: attivazione da carenza di aminoacidi ->
attivazione del fattore di trascrizione ATF4
Diete “digiuno-mimetiche”
• Diete che tentano di mimare l’effetto del
digiuno (IF o PF)
• Basso contenuto calorico/proteico
• basata su vegetali, barre energetiche, drink
energetici, vitamine/minerali)
– Fornisce circa 1000 Kcal/giorno (10% protein, 45%
grasso, 45% carboidrati)
Effetti della dieta digiuno mimetica nei
roditori
• Topi iniziano la dieta a 16 mesi (mezza età): due
cicli di 4 giorni/mese, ad libitum nel resto del
tempo
• Peso corporeo inferiore nei topi sottoposti a
dieta, ma il consumo calorico in rapporto al peso
è identico con il controllo
• I cambi in livelli di glucosio, corpi chetonici, livelli
di IGF-1 che si osservano durante I giorni di dieta
sono sempre reversibili nel periodo di
nutrimento ad libitum
Protezione da tumori
Ridotta infiammazione
Ringiovanimento del profilo
ematopoietico e rallentamento della
“immuno-senescenza”
Effetti sul coordinamento motorio,
memoria
Aumentata neurogenesi nell’adulto
Effetto su lifespan (mediana vs
massimo)
Studio pilota nell’uomo