MEN - Axada Catania

UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI CATANIA
FACOLTA’ DI MEDICINA E CHIRURGIA
U.O. di ENDOCRINOCHIRURGIA
Prof. M. A. CANNIZZARO
NEOPLASIE ENDOCRINE MULTIPLE
(MEN 1)
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Diverse alterazioni genetiche predispongono allo
sviluppo delle neoplasie delle ghiandole endocrine e
causaso sindromi da eccesso ormonale
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Attualmente sono disponibili test genetici basati
sull’analisi del DNA.
EPIDEMIOLOGIA MEN
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È una malattia autosomica dominante, caratterizzata dalla
comparsa di alterazioni patologiche in diversi organi endocrini
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In più del 90% dei casi è presente una iperplasia delle
paratiroidi, più raramente adenomi del lobo anteriore dell'ipofisi
(45-60%), tumori endocrini del pancreas (30-80%), tumori della
corteccia surrenale (15-34%)
La prevalenza della sindrome MEN1 è stimata a circa 0,040,2% per 1000 abitanti
La penetranza è molto elevata. L'80% dei portatori di alterazioni
genetiche sviluppa sintomi clinici entro il 50esimo anno di vita
La combinazione tumorale più frequente è costituita da un
iperparatiroidismo primario (p HPT), accompagnato da un
tumore neuroendocrino del pancreas (18,9%), nel 14% dei casi
può esserci un adenoma del lobo anteriore dell'ipofisi.
EPIDEMIOLOGIA MEN
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La triade completa (iperparatiroidismo, tumore endocrino
del pancreas e adenoma ipofisario) si riscontra nell'11%
dei casi
Nel 1997 fu scoperto il gene responsabile (gene MEN1),
per cui la diagnosi può essere posta precocemente
PARATIROIDI: più del 90% dei pazienti con sindrome
MEN1 si presentano con un p HPT; questa è la prima
manifestazione della malattia
Il p HPT nella sindrome MEN1 ha un decorso clinico simile
a quello della malattia sporadica. Il sintomo dominante è la
nefrolitiasi e patologie correlate all’ipercalcemia
EPIDEMIOLOGIA MEN
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PANCREAS ENDOCRINO: è colpito nel 30-80% di tutti i
pazienti con sindrome MEN1, in ordine di frequenza i
tumori delle isole pancreatiche ormonalmente attivi sono i
gastrinomi, insulinomi e i vipomi
GASTRINOMI: provocano la sindrome di Zollinger- Ellison.
La maggior parte dei gastrinomi MEN1 è localizzata nel
duodeno, ed hanno una prognosi più favorevole rispetto a
quelli sporadici. La sindrome è caratterizzata da una
eccessiva produzione di gastrina. La diagnosi viene posta
sul riscontro di un'aumentata secrezione acida, le ulcere
peptiche ricorrenti, nonchè, da aumentati livelli basali di
gastrina.
EPIDEMIOLOGIA MEN
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INSULINOMA: causa ipoglicemia in circa 1/3 dei pazienti
con MEN1; i tumori possono essre benigni e maligni. I
tumori secernenti possono essere identificati mediante
ecoendoscopia.
GLUCAGONOMA: in alcuni pazienti provoca una sindrome
da iperglicemia, diarrea, rush cutaneo, anoressia e
trombosi venosa che completano il quadro clinico.
TUMORI IPOFISARI: si verificano in più della metà dei
pazienti; tendono ad essere multicentrici rendendo difficile
l'asportazione chirurgica. I tumori più comuni sono i
PROLATTINOMI, che vengono diagnosticati sulla base del
riscontro dei livelli plasmatici di prolattina superiori a 200
ng/l. Altri tumori ipofisari possono essere i tumori
producenti ACTH.
EPIDEMIOLOGIA MEN
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I tumori carcinoidi, che si manifestano nel
contesto della MEN1, sono del tipo di quelli che
si ritrovano nell'intestino tenue
TERAPIA
Tutti gli individui che ereditano un gene mutante
MEN1 vanno incontro ad almeno una delle
manifestazioni della malattia. Nella maggior
parte dei pazienti si sviluppa un iperpara e
nell’80% un tumore a cellule insulari
pancreatiche; più della metà va incontro ad un
tumore ipofisario
La maggior parte dei pazienti va sottoposta a
chirurgia su 2 o più ghiandole nel corso della
vita.
TERAPIA MEN 1
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L'intervento chirurgico rappresenta la terapia d'elezione in
quasi tutti i tumori associati a MEN1
Nella MEN1 si deve sempre presumere una malattia che
interessa più organi. Ciò significa che l'asportazione di
singole strutture all'interno di un organo, non garantisce
una guarigione duratura ma è legata ad una elevata
percentuale di recidive.
In letteratura si trova una percentuale di recidiva che
giunge fino al 50% entro 10 anni.
È necessario, pertanto, un follow-up per tutta la vita del
paziente
MEN 2
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Con il termine di neoplasia endocrina multipla di tipo 2
(MEN2) si identifica una sindrome ereditaria autosomica
dominante con 2 sottotipi: MEN2a e MEN2b.
Nella MEN2a si manifestano iperparatiroidismo,
feocromocitoma e carcinoma midollare della tiroide.
La MEN2b, più aggressiva, comprende carcinoma
midollare, feocromocitoma, ganglioneuromatosi, neurinomi
delle mucose ed il tipico aspetto marfanoide.
In alcune famiglie il ca midollare rappresenta l'unica
endocrinopatia evidente e viene anche definito come ca
midollare familiare con MEN.
MEN 2
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La sindrome delle neoplasie endocrine multiple (MEN)
corrisponde ad un quadro morboso geneticamnete
determinato, caratterizzato da tumori o iperplasie che
compaiono contemporaneamente o indipendentemente tra
loro in più ghiandole endocrine.
La malattia ha ereditarietà autosomica dominante con una
penetranza genetica incompleta e differenti gradi di
espressione all'interno della stessa famiglia.
La sindrome MEN 2a ( Sindrome di SIPPLE) comprende il
carcinoma midollare della tiroide, l'iperparatiroidismo
primario e il feocromocitoma.
MEN 2
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Per la sindrome MEN2b ( sindrome di GORLIN) accanto al
carcinoma midollare della tiroide e il feocromocitoma sono
tipici i neurinomi delle mucose, la ganglioneuromatosi
gastrointestinale e l'aspetto marfanoide.
Sia nella MEN2a che nella MEN2b il decorso e la prognosi
sono determinati dal ca midollare della tiroide.
L'aspetto clinico della MEN2 è cambiato decisamente da
quando è stato introdotto lo screening familiare.
Mentre negli anni precedenti la diagnosi veniva posta sulla
base dei sintomi clinici molto evidenti, lo screening
biochimico consente di porre diagnosi in uno stadio
presintomatico e porta ad un significativo miglioramento
della prognosi
SINTOMATOLOGIA MEN2a
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CARCINOMA A CELLULE C DELLA TIROIDE
L'entità clinica dominante della MEN2a è il ca a cellule C
(Ca midollare della tiroide)
Il tumore compare con carattere multicentrico in entrambi i
lobi tiroidei e si accompagna spesso ad una iperplasia
delle cellule C
Il reperto di questa particolarità istologica in un paziente
con ca a cellule C, apparentemente sporadico, è
considerato come un segno della presenza di una variante
tumorale ereditaria e richiede uno screening familiare
anche se l'anamnesi familiare è vuota.
SINTOMATOLOGIA MEN2a
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L'aspetto clinico del tumore di tipo familiare non si
distingue dal ca midollare sporadico. Al contrario della
forma tumorale sporadica, la diagnosi di un ca midollare
familiare viene posta di solito molto precocemente grazie
alla possibilità dello screening familiare presintomatico che
si basa sul dosaggio della calcitonina.
IPERPARATIROIDISMO: è presente nel 20-30% dei
pazienti MEN2a. Si pensa che una sostanza secreta dalle
cellule C della tiroide sia in grado di stimolare la funzione
delle paratiroidi e determini così la comparsa di un p HPT
associato alla MEN2. La maggior parte dei pazienti è
asintomatica e presenta solo una lieve ipercalcemia. Le 4
ghiandole paratiroidee presentano una iperplasia.
SINTOMATOLOGIA MEN2a
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FEOCROMOCITOMA: è presente nel 10-50%
delle famiglie con MEN2a.
I tumori sono di solito bilaterali e possono
comparire in modo sincrono o metacrono. Quelli
maligni associati alla MEN2a sono rari. La
diagnosi viene posta nel corso del regolare
screening familiare.
SINTOMATOLOGIA MEN2b
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Tra le forme della MEN2 è la più aggressiva. La MEN2b ha
una ereditarietà autosomica dominante. Con una
penetranza di quasi il 100%, l'espressione è molto
variabile per cui i singoli individui di una famiglia mostrano
gradi di malattia molto differenti.
Caratteristica della MEN2b è il fenotipo dei pazienti;
presentano infatti labbra tumide e neurinomi delle mucose.
Soffrono spesso, a causa della ganglioneuromatosi, di
diarrea, stipsi, dolori addominali crampiformi.
Nel corso della malattia nel 50% dei pazienti vengono
diagnosticati feocromocitomi.
I tumori della midollare del surrene sono di solito bilaterali
e quasi sempre benigni.
SINTOMATOLOGIA MEN2b
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La prognosi dei pazienti affetti da MEN2b è
determinata dal carcinoma midollare della
tiroide, che in paragone alla MEN2a, compare
molto più precocemente e metastatizza più
rapidamente per via linfatica.
Se la diagnosi viene posta in uno stadio in cui il
ca midollare si presenta sintomatico il paziente
ha già metastasi linfonodali
SCREENING BIOCHIMICO
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La diagnosi precoce del ca midollare della tiroide è lo scopo
principale dello screening. Lo screening biochimico si basa sul
dosaggio della calcitonina nel siero, che rappresenta il “GOLD
STANDARD” nella diagnostica precoce.
Per la stimolazione si ricorre alla pentagastrina, per via della
semplicità del test e scarsi effetti collaterali. A causa della
possibilità di una comparsa molto precoce del ca midollare della
tiroide si consiglia di iniziare lo screening già dal primo anno di
vita.
Lo screening per l'iperparatiroidismo comprende i dosaggi del
calcio e del paratormone.
Per lo screening del feocromocitoma si ricorre al dosaggio della
metanefrina, adrenalina e noradrenalina nelle urine delle 24 ore
SCREENING GENETICO
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Consente di identificare i portatori di geni grazie al reperto di
mutazioni del RET protoncogene, che sono la base genetica
riconosciuta del carcinoma midollare della tiroide.
Un'analisi del DNA alla ricerca di mutazioni del
protoncogene RET deve essere eseguita in ogni paziente
con ca midollare ereditario ma anche in ogni paziente con
ca midollare sporadico.
L'analisi del protoncogene RET dovrebbe essere eseguita nei
pazienti in cui si sospetti una MEN2b per identificare le
mutazioni. Gli altri membri della famiglia a rischio possono
essere sottoposti ad analisi se la diagnosi non è chiara. In
alcune famiglie in cui sia presente uan sicura trasmissione alle
cellule germinali del ca midollare, ma non siano identificabili
mutazioni del protoncogene RET, dovrebbero essere praticati
test con pentagastrina o con calcio sui membri a rischio.
ENDOCRINOCHIRURGIA
TUMORI NEUROENDOCRINI
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
Sono neoplasie che si possono sviluppare in qualsiasi
distretto del nostro organismo, la loro sede più tipica è
rappresentata dal distretto gastro entero pancreatico (70%
dei casi), da qui la distinzione in tumori neuroendocrini
GEP e non GEP a partenza dai bronchi.
I tumori neuroendocrini GEP presentano alcune
caratteristiche peculiari che li contraddistinguono
EPIDEMIOLOGIA GEP
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A – Si tratta di tumori rari, anche se in realtà sembra elevata la
percentuale dei casi misconosciuti
B – Una parte si presenta in associazione conaltre neoplasie del
sistema endocrino a configurare il quadro delle suddete MEN
C – Si dividono in 2 gruppi: le forme biologicamente attive e
quelle inattive. Le prime danno sindromi tipiche i cui sintomi
sono correlati all'ormone secreto, le seconde invece appaiono
“silenti” dando segno di sé solo a causa dell'accrescimento della
massa neoplastica
EPIDEMIOLOGIA GEP

D – L'ormone secreto dalla neoplasia funge da marker
tumorale permettendo sia la diagnosi precisa che il
monitoraggio successivo e presentano bassi indici
proliferativi

F – La prognosi è funzione dell'istotipo e della sporadicità del
tumore essendo migliore nelle forme familiari
EPIDEMIOLOGIA GEP
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
Nonostante questi aspetti comuni è comunque opportuno tenere
conto del fatto che esistono elementi che diversificano ogni
singola neoplasia e che rendono questo gruppo di tumori
estremamente ETEROGENEO.
UNA SINGOLA POPOLAZIONE CELLULARE PUO'
PRODURRE ANCHE CONTEMPORANEAMENTE, PIU'
ORMONI, così come ogni tumore può essere costituito da più
stipiti cellulari, ognuno biologicamente attivo, con conseguente
comparsa di sintomi carattezzati dal sovrapporsi di sindromi
diverse
EPIDEMIOLOGIA GEP


Le cellule che compongono il sistema neuroendocrino non
rappresentano una popolazione cellulare omogenea
Da un punto di vista funzionale e clinico questi tumori possono
essere distinti in biologicamente attivi e biologicamente non
attivi. Nel primo caso il tumore produce e libera 1 o piò mediatori
chimici che sono i responsabili della comparsa di una sindrome
clinica correlata. Nel secondo caso invece il quadro clinico non è
determinato dalla produzione di uno specifico ormone, ma dalla
presenza della massa tumorale, così che queste forme
rimangono a lungo asintomatiche
EPIDEMIOLOGIA GEP

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Le ipotesi che spiegano l'assenza di una sindrome correlata
è dovuta ad una produzione di molecole biologicamente
inattive, la degradazione rapida di ormoni attivi, una
concentrazioine ormonale insufficiente, la produzione
ormonale incostante, la produzione di ormoni antagonisti,
l'assenza o la saturazione dei recettori specifici.
Per quanto riguarda le forme biologicamnete attive
cosiddette “funzionanti” bisogna ricordare che le molecole
prodotte dal singolo tumore possono essere multiple, ne
deriva la comparsa di sindromi caratterizzate dall'insieme di
sintomi inparte specifici e in parte comuni alle varie
neoplasie neuroendocrine
EPIDEMIOLOGIA GEP


I TNE nel 70% dei casi hanno una localizzazione GEP e tra
queste le forme biologicamente attive sono del 33%. Una
percentuale così bassa è legata alla predominanza dei
carcinoidi a cellule C che sono funzionanti solo nel 10% dei casi.
Nell'ambito di queste neoplasie assumono rilevanza i tumori
insorgenti nel pancreas endocrino. Le forme a partenza
pancreatica sono anche quelle che più frequentemente sono
biologicamnete attive
EPIDEMIOLOGIA GEP

Per quanto riguarda i diversi istotipi la forma più frequente è il
carcinoide a cellule C che rappresenta il 55%:

INSULINOMA 15%

GASTRINOMA 12%

CARCINOIDE ARGIROFILO 3,2%
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VIPOMA 1,4%

GLUCAGONOMA 1,2%

SOMATOSTATINOMA 0,5%
EPIDEMIOLOGIA GEP



A LIVELLO PANCREATICO LA FORMA PIU' FREQUENTE E'
L'INSULINOMA SEGUITO DAL GASTRINOMA
Queste neoplasie colpiscono soprattutto la V e VI decade di vita
nella forma sporadica, sono più precoci delle forme familiari
La sopravvivenza a 5 anni, che globalmente nei TNE varia
dall'11 al 40%, nelle forme familiari evidenzia una prognosi
migliore
NEOPLASIE NEUROENDOCRINE GEP
DISCREPANZA
REALTA’ CLINICA
VERITA’ AUTOPTICA
0,5 - 1% VS 6-10% per milione di abitanti/anno
IN PRESENZA DI SINTOMI SPECIFICI IL TEMPO MEDIO CHE
INTERCORRE DALL’ESORDIO DEI SINTOMI ALLA DIAGNOSI
E’ DI 4-6 ANNI
ANATOMIA PATOLOGICA
CLASSIFICAZIONE
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
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
A - Utilizzo combinato dei dati anatomo clinici (sede,
volume, metastasi, presenza angio invasione) e funzionali
(tipo di secrezione ormonale e presenza o meno di una
sindrome clinica associata)
B - Suddivisione delle neoplasie per sede (stomaco,
pancreas, duoudeno...)
C - Suddivisione a seconda della “malignità”:
1- tumori differenziati: a - benigni; b - indefiniti o
potenzialmente maligni
2- carcinomi ben differenziati (a basso grado di malignità)
3- carcinomi scarsamente differenziati (ad alto grado di
malignità)
ANATOMIA PATOLOGICA
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CARATTERI MACROSCOPICI
I TNE sono contraddistinti da limiti netti a profilo
rotondeggiante o polilobato
Le dimensioni sono variabili. Di regola tumori inferiori ad 1
cm sono benigni. Tumori superiori ai 2 cm potenzialmente
possono essere maligni.
I TNE GEP sono in prevalenza unici. I tumori multipli sono di
regola di piccole dimensioni e benigni.
ANATOMIA PATOLOGICA
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CARATTERI ISTOLOGICI
Le forme differenziate vengono distinte secondo la
classificazione di Soga e Tazawa che a sua volta
corrispondno ai tipi A B e C. La struttura di tipo A è
caratteristica dei carcinoidi dell'intestino tenue ed è solido
insulare. La struttura di tipo B è trabecolare ed è tipica dei
TNE rettali. Il tipo C è caratterizzato da una struttura
ghiandolare e dalla presenza di corpi psammomatosi. È
frequente la presenza di fibrosi, l'amiloide è stata osservata
negli insulinomi pancreatici.
Le mitosi sono soventi, scarse o del tutto assenti. L'indice di
proliferazione cellulare misurato con l'ab MIB – 1 Ki 67 è di
solito basso
ANATOMIA PATOLOGICA
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L'infiltrazione dei tessuti adiacenti va attentamente valutata.
Nel pancreas i limiti tra tessuto tumorale possono essere
molto irregolari
L'infiltrazione della tonaca muscolare è comunemente
considerato come criterio di malignità
La valutazione prognostica dei TNE scarsamente
indifferenziati non richiede particolari analisi. Hanno una
prognosi pessima. Incerta permane la diagnosi di malignità e
la valutazione della prognosi nei tumori indifferenziati.
In molti casi la presenza di metastasi può permettere il
riconoscimento di malignità
L'angioinvasione ha una sfavorevole prognosi
ANATOMIA PATOLOGICA
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IMMUNOISTOCHIMICA
Si prefigge di 2 obiettivi fondamentali: la diagnosi generica di
TNE e la tipizzazione dei singoli TNE
Per la prima sono a disposizione ab per i markers
neuroendocrini generici, il più rappresentativo è la
cromogramina A, mentre per la tipizzazione sono a
disposizione ab specifici per tutti gli ormoni del sistema GEP.
Tale tipizzazione è giustificata solo nelle forme differenziate
DIAGNOSI DEI TNE
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Nei TNE dell'apparato digerente è stato osservato che in
presenza di sintomi specifici il tempo medio che intercorre
dall'esordio dei sintomi alla diagnosi è di 4-6 anni
All'esordio nella maggior parte dei casi i tumori
biologicamente attivi (funzionanti) presentano sintomi
aspecifici (ipoglicemia, diarrea, dolore addominale,
dispepsia) tali da non permettere una diagnosi differenziale
immediata. Nel caso dei tumori non funzionanti o
biologicamente non attivi i sintomi all'esordio sono acora più
sfumati e generici perchè dovuti solo al volume e alla sede
del tumore
È frequente il riscontro occasionale di un tumore non
funzionanate durannte un esame diagnostico richiesto per
altro motivo oppure in corso di intervento chirurgico per altra
causa
NEOPLASIE NEUROENDOCRINE GEP
INSULINOMA
IPOGLICEMIA MARCATA
IPERINSULINISMO
LIVELLI PLASMATICI DOSABILI DI PEPTIDE C
IL CORTEO SINTOMATOLOGICO AD ESPRESSIONE
NEUROLOGICA NON SEMPRE VIENE ANALIZZATO IN
MODO CORRETTO
RITARDO DIAGNOSTICO
TEST AL DIGIUNO
DIAGNOSI DI CERTEZZA
NEOPLASIE NEUROENDOCRINE GEP
INSULINOMA
ECOGRAFIA
S. = 30%
TAC SPIRALE S=70%
RM
S=SOVRAPPONIBILE ALLA TAC SPIRALE
ECOENDOSCOPIA INDAGINE A TUTT’OGGI INSUPERATA
NEOPLASIA QUASI SEMPRE BENIGNA
EXERESI CHIRURGICA CURATIVA (ENUCLEAZIONE)
NEOPLASIE NEUROENDOCRINE GEP
GASTRINOMA
Viene chiamata pure Sindrome di Zollinger-Ellison e si basa sul
riscontro di una gastrinemia basale elevata, ipersecrezione acida
basale
ATTIVA 40% DI CUI IL 60% HA UN COMPORTAMENTO
BIOLOGICO MALIGNO.
-NEOPLASIA BIOLOGICAMENTE INATTIVA NEL 60%
ASSOCIAZIONE IN MEN 1 25%.
MEDIAMENTE ALL'ATTO DELLA DIAGNOSI I L GASTRINOMA È
METASTATICO NEL 70-75% DEI CASI.
LE METASTASI SONO
LOCALIZZATE AL FEGATO, AI LINFONODI DEL "TRIANGOLO DEL
GASTRINOMA", IN UNA BASSA PERCENTUALE DI CASI (10%) È
LOCALIZZATO ALLE OSSA.
NEOPLASIE NEUROENDOCRINE GEP
GASTRINOMA
NELLA FORMA SPORADICA (75% DEI CASI) PREVALE:
SEDE DUODENALE 47%
SEDE PANCREATICA 14%
SEDE LINFONODALE 13%
20% DEI CASI LA SEDE DEL TUMORE PRIMITIVO E’
SCONOSCIUTA (NORTON)
NEOPLASIE NEUROENDOCRINE GEP
GASTRINOMA
GASTRODUODENITE
DOLORE ADDOMINALE INDISTINGUIBILE DA QUELLO
ACCUSATO DAI PAZIENTI CON ULCERA PEPTICA
IDIOPATICA
FREQUENTI COMPLICANZE DEL QUADRO ULCEROSO:
SANGUINAMENTO
PERFORAZIONE
STENOSI
PILORICA
la diarrea è presente nel 10-20% dei casi come unico sintomo
NEOPLASIE NEUROENDOCRINE GEP
GASTRINOMA
IPERSECREZIONE ACIDA
AUMENTO DELLA GASTRINEMIA
PH GASTRICO <2,5
BAO > 15mEq/h
BAO/PAO = 1
NEOPLASIE NEUROENDOCRINE GEP
GASTRINOMA
ECOENDOSCOPIA
SCINTIGRAFIA CON OCTREOSCAN
RISONANZA MAGNETICA E TAC (60%)
TERAPIA CHIRURGICA RADICALE IN PRESENZA DI
LOCALIZZAZIONE MONOFOCALE
CON IMAGING NEGATIVO : LAPARATOMIA ESPLORATIVA
CARCINOMA AVANZATO E METASTATICO: TRATTAMENTO
MULTIMODALE
SOMATOSTATINOMA


Ha una presentazione clinica subdola perchè la sindrome è
composta da manifestazioni patologiche molto comuni che
spesso danno lievi e generici disturbi come il diabete, la
calcolosi colecistica, dimagrimento, diarrea con steatorrea
Spesso il somastinoma si presenta come sindrome
secondaria nell'ambito di una endocrinopatia multipla di tipo
1 oppure in associazione con la neurofibromatosi di
Recklinghausen o con la sindrome di Von Hippel Landau
SOMATOSTATINOMA
NEL 50-60% DEI CASI HA UNA LOCALIZZAZIONE
DUODENALE
NEL 40% PANCREATICA
E’ QUASI SEMPRE MALIGNO
ESORDISCE CON UN LIEVE DIABETE
DIARREA
STEATORREA
COLELITIASI
E’ SPESSO ASSOCIATO A NEUROFIBROMATOSI DI
RECKLINGHAUSEN
SCINTIGRAFIA CON OCTREOSCA: SENSIBILITA’ 100%
VIPOMA

Il tumore producente VIP ( Vaso- Intestinal Peptide)
clinicamente è caratterizzato nel 100% dei casi
dalla diarrea secretoria, imponente perdita di feci
liquide che non si riduce con il digiuno e che
produce disidratazione ed alterazioni elettrolitiche
(ipokaliemia neel'80% dei casi). La conferma
diagnostica si ottiene dosando elevati livelli di VIP
circolante ( >25 pg/ml) e dimostrandola presenza
del tumore. Non esistono test provocativi attendibili.
VIPOMA
NEL 90 % DEI CASI E’ LOCALIZZATO NEL PANCREAS, NEL
10% HA UN’ORIGINE NERVOSA
SINTOMI:
DIARREA ACQUOSA
IPOKALIEMIA
IPOACLORIDRIA
TRATTAMENTO CON OCTREOTIDE ED EVENTUALE
CHIRURGIA
GLUCAGONOMA
NEOPLASIA SPESSO ASINTOMATICA
SI MANIFESTA CON SINTOMI COMPRESSIVI
SINTOMI:
DIABETE MELLITO
ERITEMA MIGRANTE AGLI ARTI INFERIORI
FLEBOPATIA TROMBOTICA
IPOAMINOACIDEMIA
CALO PONDERALE
E’ LOCALIZZATO PREVALENTEMENTE NEL PANCREAS
NEL 90% DEI CASI HA COMPORTAMENTO MALIGNO CON MTS
DIAGNOSI: ECOENDOSCOPIA - TAC - RM
CARCINOIDE

Si tratta della forma neuroendocrina più frequente. I
carcinoidi possono insorgere in qualunque organo, a parte i
bronchi le sedi più frequenti sono localizzate nel distretto
GEP (73,7%), in particolare ne è colpita l'appendice 40%,
intestino tenue 27%, intestino retto 17%. Si tratta di tumori a
lento accrescimento. L'intervallo fra l'inizio dei sintomi e la
diagnosi si aggira intorno ai 4 anni. I carcinoidi non
funzionanti rimangono quindi asintomatici, determinando
solo tardivamente dolore addominale, ostruzione e
sanguinamento intestinale, dovute alla crescita della massa
o da fibrosi mesenterica indotta dal tumore stesso.
CARCINOIDE
E’ LA NEOPLASIA ENDOCRINA GEP PIU’ DIFFUSA
LOCALIZZAZIONE: 45% APPENDICE CECALE - 40% RETTO E
COLON
NEL 90% DEI CASI E’ UN TUMORE NON FUNZIONANTE
DIAGNOSI:
ACIDO-5-IDROSSI-INDOLACETICO NELLE URINE
IL SUO RISCONTRO E’ OCCASIONALE
AL MOMENTO DELLA DIAGNOSI SONO GIA’ PRESENTI
METASTASI PERITONEALI ED EPATICHE
TERAPIA:
PER LE LOCALIZZAZIONI INTESTINALI LA TERAPIA E’
CHIRURGICA, IN CASO DI METASTASI E’ UN TRATTAMENTO
MULTIMODALE
SINDROME DA CARCINOIDE


I carcinoidi funzionanti sono caratterizzati dalla cosiddetta
sindrome da carcinoide. Tale sindrome è definita da una
triade patognonomica di sintomi: flushing cutaneo, diarrea e
malattia valvolare cardiaca. Ad essi si aggiungono meno
frequentemente ipotensione parossistica, dispepsia e artrite
infiammatoria
La probabilità di sviluppare sintomi dipende dall'origine e dal
comportamento del tumore, in particolare i carcinoidi
intestinali presentano sintomi umorali quando sono presenti
metastasi epatiche. La serotonina è il composto più secreto
dai carcinoidi, e la sintetizzano a partire dal triptofano,
potendone consumare fino al 50% dell'introito alimentare .
SINDROME DA CARCINOIDE


Ciò comporta una inadeguata incorporazione delle proteine
che giustificano il quadro di malnutrizione. La serotonina può
essere anche considerata la principale causa della diarrea
acquosa non rispondendo al digiuno. Ciò è tipico della
sindrome. La serotonina inibisce l'assorbimento intestinale e
aumenta la motilità.
Il processo di fribrogenesi a livello peritoneale e cardiaco
sembra accelerato dalla serotonina. Il flushing cutaneo
appare determinato dalla secrezione di moteplici monoamine
e peptidi vasomotorie. Nell'80% dei casi interessa il volto e il
collo, dura pochi minuti ed è stimolato dall'assunzione di
alcuni frutti come l'ananas, kiwi, prugne, fragole, da bevande
alcoliche e farmaci come il paracetamolo
SINDROME DA CARCINOIDE


Le manifestazioni respiratorie presenti nel 25% dei
carcinoidi sono caratterizzate da episodi di broncospasmo,
tosse secca, sibili respiratori, spesso si associano al
flushing.
Il dosaggio della serotonina e dei suoi metaboliti urinari
come l'acido 5- idrossi- indol-acetico (5- HIAA)
rappresentano tuttora il cardine della dimostrazione
biochimica della sindrome da carcinoide.
MARKERS GENERALI E
STADIAZIONE DEI TNE

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La cromogranina A appartiene ad un gruppo di glicoproteine
idrosolubili diffusamente espresse dal tessuto endocrino e
da molti neuroni. Il suo dosaggio è considerato un marker
generale dei TNE e nei vari studi si è dimostrato un test
molto sensibile nei tumori funzionanti.
Le procedure convenzionali come l'ecografia, la TAC e la
RMN, seppure molto usate non sono sufficienti per una
accurata stadiazione della malattia
La stadiazione della patologia è nettamente migliorata con
l'octreoscan, che è una scintigrafia con octreotide marcato
con indio 111
MARKERS GENERALI E
STADIAZIONE DEI TNE

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
Questa metodica sfrutta a fine diagnostici la maggiore
presenza dei recettori della somatostatina su questi tumori
rispetto ai normali tessuti.
La capacità di visualizzare una lesione tumorale con
octreoscan è relativamente indipendente dalla grandezza
della lesione poiché il legame è subordinato alla ricchezza di
alcuni sottotipi di recettore della somatostatina a cui
l'octreotide marcato si lega con maggiore affinità.
L'aspetto problematico di questa metodica è dato
dall'incapacità della scintigrafia di localizzare con precisione
anatomica una lesione, ed inoltre dalla presenza di falsi
positivi.
MARKERS GENERALI E
STADIAZIONE DEI TNE


Recentemente la TAC spirale caratterizzata dalla possibilità
di avere immagini sia nella fase arteriosa che in quella
venosa dopo singole iniezioni di mezzo di contrasto, sembra
costituire un significativo vantaggio nella localizzazione dei
TNE.
È verosimile che l'octreoscan e la TAC spirale siano le
metodiche di scelta nello studio preoperatorio e nel follow up
di pazienti con TNE dell'apparato digerente.
TERAPIA MEDICA DEI GEP CON ANALOGHI
DELLA SOMATOSTATINA

I TNE GEP si manifestano con sintomi correlati all'iperincrezione
di uno o più peptidi o con sintomi aspecifici quali vaghi dolori
addominali, sintomi dispeptici e astenia. Pertanto l'approccio
terapeutico deve essere rivolto sia al controllo dei sintomi dovuti
all'iperincrezioe ormonale che al controllo della proliferzione
neoplastica. L'evidenza che la somatostatina e soprattutto i suoi
analoghi abbiano un'azione inibente sulla secrezione di molti
peptidi, oltre che un probabile effetto anti proliferativo, hanno
suggerito l'idea dell'uso di tali farmaci. Il razionale di questo
concetto sta nel fatto della dimostrazione dei recettori della
somatostatina nei vari TNE
TERAPIA MEDICA DEI GEP CON ANALOGHI
DELLA SOMATOSTATINA

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L'octreotide è stato ampiamente utilizzato nella pratica clinica,
nel controllo della sindrome da carcinoide come farmaco di
emergenza in corso di crisi acuta. La recente sintesi di analoghi
della somatostatina a lunga durata di azione ha ulteriormente
migliorato la qualità di vita di questi pazienti.
Gli effetti collaterali degli analoghi della somatostatina sono
generalmente modesti e spesso sono consecutivi
all'adattamento del sistema gastro enterico al farmaco.
TRATTAMENTO MEDICO DEI GEP
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Molti pazienti presentano malattia in uno stadio avanzato al
momento della diagnosi. In caso di chirurgia non radicale o per
ripresa di malattia è richiesto un trattamento medico. La terapia
in questi casi si avvale:

a- analoghi della somatostatina
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b- interferone
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c- chemioterapia
DIAGNOSTICA
TERAPIA
RMT
SCINTIGRAFIA
INIBIZIONE ANGIOGENESI
ANTIPROLIFERATIVA
(In111-DTPA-D-Phe)
1-octreotide
Follow-up
Estensione della malattia
RISULTATI NON SEMPRE
CONFORTANTI
STABILIZZAZIONE 50-60%
Ricerca sede primitiva
SCINTIGRAFIA
(RISULTATI)
la potenzialità diagnostica degli analoghi della
somatostatina (octreoscan) è subordinata al
numero di recettori per la somatostatina presenti
sulle cellule tumorali.
Le lesioni minime per la definizione scintigrafica si
aggirano intorno a 1,4 cm per le lesioni epatiche e
pancreatiche, 1 cm per le lesioni linfonodali.
La localizzazione della lesione primitiva si aggira
intorno al 60%.
(C. Pasquali e altri - Neoplasie pancreatiche AISP XXIV Congresso Nazionale - Settembre 2000).
IL RUOLO DELLA CHIRURGIA NEI GEP
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La chirurgia deve mirare:
1 – alla cura della malattia (to cure) come in ogni altra
malattia neoplastica
2 – controllo dei sintomi (to care) attraverso:
a- resezioni parziali del tumore (debulking) per incrementare
il tasso di successo delle misure adiuvanti
b- interventi derivativi diretti ai sintomi indotti dalla crescita
locale della massa tumorale (per esempio ostruzione
duodenale, intestinale, ittero ostruttivo)
3 – identificazione della neoplasia
TERAPIA CHIRURGICA
Al termine dell'iter diagnostico il chirurgo può trovarsi di
fronte a tre realtà:
1) Paziente con imaging (-) per la localizzazione
del tumore.
2) Paziente con neoplasia localizzata imaging (+).
3) Paziente con neoplasia avanzata e presenza di
MTS.
IMAGING (-)
SI IMPONE LA LAPARATOMIA ESPLORATIVA
CON TATTICA RAZIONALIZZATA:
ESPLORAZIONE DEL PANCREAS
ECOGRAFIA INTRAOPERATORIA
VALUTAZIONE ISTOPATOLOGICA DELLE
LINFOADENOPATIE LOCO-REGIONALI
SAMPLING VENOSO SELETTIVO
NEOPLASIA FOCALE
ABLAZIONE CHIRURGICA CURATIVA
NEOPLASIA AVANZATA
CHIRURGIA RIDUTTIVA
TRAPIANTO DI
FEGATO
ASPORTAZIONE TOTALE (10%)
(DEBULKING)
QUADRO CLINICO
TERAPIA
FARMACOLOGICA
SOPRAVVIVENZA MEDIA 8-39 MESI -- RISPOSTE SINTOMATICHE 60-80%
CHEMIOEMBOLIZZAZIONE
ARTERIOSA
IPOSSIA
ATTIVITA’ ANTIBLASTICA
EFFICACIA TERAPEUTICA + +
SOPRAVVIVENZA MEDIA 24 MESI
RISPOSTA SINTOMATICA 70-80%
CONCLUSIONI
LA CLINICA DEI TUMORI NEUROENDOCRINI DEL PANCREAS
È CARATTERIZZATA DA DIVERSE PROBLEMATICHE: ESISTE
INNANZITUTTO UNA NOTEVOLE DISCREPANZA FRA
INCIDENZA CLINICA E AUTOPTICA GIUSTIFICATA DALLA
PRESENZA DI DIVERSI FATTORI:
- NEOPLASIE NON FUNZIONANTI A LENTA EVOLUZIONE
- CARENZA DI MEZZI DIAGNOSTICI
- NON IDONEA DINAMICA DIAGNOSTICA
CONCLUSIONI
UNA ULTERIORE PROBLEMATICA È QUELLA
CONCERNENTE IL PLANNING TERAPEUTICO IN PRESENZA
DI METASTASI DIFFUSE E IN CASO DI NEOPLASIE NON
RILEVABILI DAL PUNTO DI VISTA TOPOGRAFICO.
DI CONTRO NON SUSSISTE ALCUN DUBBIO SU COME
TRATTARE LA NEOPLASIA CHE SIA STATA DEFINITA PER
TIPO E LOCALIZZAZIONE.