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EFFETTI PREVENTIVI DEGLI ANTIOSSIDANTI A cura di: Giorgia Olivieri e Gabriella Nardo II Facolta’ di Medicina e Chirurgia Università La Sapienza Via di Grottarossa, 1035 -. Roma Anno Accademica 2003-04 RADICALI LIBERI Molecole o frammenti di molecole che hanno uno o più elettroni spaiati negli orbitali esterni Sottraggono elettroni ad altre molecole per completare il loro ottetto MOLECOLE BERSAGLIO: Acidi nucleici Proteine Membrane biologiche STRESS OSSIDATIVO FATTORI CHE INFLUENZANO UN’ IPERPRODUZIONE DI RADICALI LIBERI DIETE SBILANCIATE ESERCIZIO FISICO INTENSO FUMO RAGGI SOLARI ALCOOL INQUINAMENTO RADICALI LIBERI perossidazione ridotta fluidita’ dei PUFA di membrana (poliunsatured fatty acid) compromessa attività cellulare NEOPLASIE INVECCHIAMENTO Malattie CARDIOVASCOLARI MECCANISMI DI SMALTIMENTO DEI RADICALI LIBERI ENDOGENI • • • • • Sistemi enzimatici: Superossidodismutasi Catalasi Glutatione perossidasi Desaturasi Ac.lipoico Molecole chelanti i metalli: • Albumina • Ferritina • Transferrina • Ceruloplasmina ESOGENI Dieta: • Antiossidanti • Grassi polinsaturi ANTIOSSIDANTI SOLUBILITA’ RDA M/F DOVE Frutta gialla, arancione o verde scura Frutta acidula, ortaggi a gemma Fegato,uova vit. A liposolubile 1000/800RE Vit. C idrosolubile 60/60 mg Vit. E Licopene Bioflavonoidi liposolubile liposolubile Idrosolubile 10/8 mg GTE (green tea extract) Sali di Mg,Zn Se, Cr Grassi poliinsaturi Acidi grassi (Omega 6) Acidi grassi (Omega 3) Pomodoro 1.7/1.3 mg Cereali,carne, latte, 5 gr Te’ verde 5-6 gr Olio d’oliva Semi vegetali Pesce ACIDO LIPOICO Si puo’ classificare tra le vit.liposolubili. E’ prodotto dal nostro organismo e coinvolto nel complesso della piruvato deidrogenasi, funzionando da accettore di elettroni, grazie al suo ponte disolfuro, reattivo. E’ quindi uno scavenger di radicali liberi nel corso del danno ossidativo PATOLOGIE CARDIACHE Ac. LIPOICO (25-100µM) ROS induce Effetto dose dipendente Ac. LIPOICO (25-100µM) riduce (specie reattive all’O2) ATTIVITA’ antiossidanti: Catalasi (+55%) Superossido dismutasi Glutatione reduttasi Glutatione perossidasi Glutatione transferasi ACCUMULO ROS (-55%) SUPEROSSIDO DISMUTASI •Cancro PEROSSIDAZIONE lipidi •Malattie cardiovascolari nell’INVECCHIAMENTO •Cataratta (sottrazione H) Diminuzione antiossidanti endogeni! AC LIPOICO Riduce perossidazione Inibisce Idrossi-metilglutaril (HMG) CoA reduttasi (sintesi colesterolo) DIMOSTRAZIONE IN VITRO DELL’ EFFETTO PROTETTIVO DELL’AC.LIPOICO IN Saccaromycetes cerevisiae Perossido di Idrogeno (H2O2) 4-5mM Riduce le possibilità di sopravvivenza della cellula (Saccaromycetes cerevisiae) Riduce il n delle generazioni successive Ossidante (H2O2) + Acido Lipoico 0.01-0.1mM Aumenta la possibilità di sopravvivenza della cellula (cell.selvatiche) Aumenta il n delle generazioni successive (cell.con delezione del gene SOD) Epicatechina Epigallocatechina estratti antiossidanti del te’ verde (GTE) Epicatechina gallata Epigallocatechina gallata OH=att.antiossidante Cellula falciforme GTE Danno alla membrana Abnorme permeabilita’ Dense cell Polimerizzazione Hb Adesione a c.endoteliali e PLT Ruolo del GTE nel blocco dell’acidificazione lisosomiale Acidificazione LISOSOMI ENDOSOMI Fusione cellula-virus influenzale A e B EC ECg EGC GTE Effetto dose-dipendente ! EGCg Effetto ipolipidemico del GTE EXP 1:concentrazione TG (trigliceridi),TC(Colesterolo totale) GTE dissolto in acqua (5 g/L) EXP 2: i valori variano con effetto dose dipendente (0, 1.1, 3.4, 5.7 g GTE/L nella dieta) EXP 3: i valori cambiano nel tempo TG –35%, TC-31% (feci,fegato,cadavere) EXP 4: inibizione degli enzimi che partecipano alla biosintesi del colesterolo e al suo assorbimento ? GTE VITAMINA E, FORME SINTETICHE ED ANALOGHI VITAMINA E ATTIVITA’ ANTIOSSIDANTE ATTIVITA’ NON ANTIOSSIDANTE Molecola liposolubile associata alle membrane biologiche e alle lipoproteine protegge i grassi poliinsaturi dalla perossiadazione A carico di RRR- tocoferil succinato potente agente antitumorale VITAMINA E e neoplasie INIBISCE LA PROLIFERAZIONE DI CELLULE MALIGNE -TOS CAUSA APOPTOSI È ANTI-ANGIOGENICO INIBISCE VEGF (fattore di crescita vascolare) VITAMINA E British journal of Cancer (2003)89 DINAMICA della vit.E in cell.sana e tumorale CELLULA CELLULA SANA TUMORALE -TOS viene idrolizzato ad -TOH nel fegato -TOS non viene idrolizzato a pH neutro -TOS si trova in forma DEPROTONATA e passa A pH acido –TOS si trova in forma PROTONATA e diffonde percio’ con facilita’ all’interno della cellula all’interno della cellula con difficolta’ Effetti degli antiossidanti sui danni da O2 (lipoperossidazione) Bollettino S.I.N.U. Effetti del 2,7,11-trimetil-tetradecaesano-1,14 dial comparata al Licopene Licopene POMODORO LICOPENE Regola l’espressione del gene connessina 43 Modula le cicline coinvolte nella progressione del ciclo cellulare POLIFENOLI (presenti anche nella soia) Ostacolano l’azione di IGF1 Licopene Il licopene è un antiossidante naturale della famiglia dei carotenoidi, presente in elevate concentrazioni nel pomodoro maturo e in misura minore nel cocomero, albicocca, uva e papaia. Chimicamente è costituito da carbonio e idrogeno ed in natura è rinvenibile nella struttura “trans”. Il tempo di emivita è di 2-3 giorni ed il suo maggior metabolica è il 5,6-diidrossi-5,6diidrolicopene. Struttura del Licopene Chimicamente è costituito da carbonio e idrogeno ed in natura è rinvenibile nella struttura “trans”. Il tempo di emivita è di 2-3 giorni ed il suo maggior metabolita è il 5,6-diidrossi-5,6diidrolicopene. LICOPENE Il licopene ha attività antiossidante e antiradicali liberi e sembra avere un ruolo importante nella prevenzione di alcune malattie degenerative quali il cancro e le malattie vascolari, che sembrano in parte dipendere da fenomeni ossidativi. Il meccanismo di azione alla base dell’attività antitumorale del licopene è ancora sconosciuto, ma sembra non essere esclusivamente correlabile alla sua intrinseca attività antiossidante. In pazienti con tumore della prostata la supplementazione con licopene per sole 3 settimane ha determinato una riduzione dei valori serici di PSA (un marker usato comunemente per monitorare l’andamento della malattia), suggerendo un effetto antiproliferativo specifico sulle cellule neoplastiche prostatiche HPLC A FASE INVERSA DEL LICOPENE Food and chemical toxicology I POLIFENOLI OSTACOLANO L’ONCOGENESI genisteina quercitina camferolo biocanina rutina daidzeina genisteina camferolo 25-40 mM/L Effetto inibitorio sulla Proliferazione indotta Da IGF1. (50%) >60 mM/L arresto del ciclo cellulare tra M e G2 Area United States Finland France Fattori che AUMENTANO Fattori PROTETTIVI il danno ossidativo carne cotta o alla poco sale, poca griglia, incidenza del cancro all ipercolesterolemia, o stomaco e di patologie cancro alla legate a H.Pilori mammella, poca verdura, fast food, latte, alcol latte,ipercolesterolemia fumo e alcol,cancro all’esofago pane ad alto contenuto di fibre poco apporto di latte nell’adulto,molta verdura, vino rosso, porzioni piccole Mediterranean area Japan, China,Corea South Asia molta verdura, pesce, frutta , pomodoro cotto, olio d’oliva, prevenzione dietetica molto sale,cancro allo stomaco, emboli cerebro vascolari, H.pylori, cibi sottaceto o molto conditi, alto apporto di te verde,cibi a base di soia Tradizione vegetariane con verdura, frutta,amido, te’, ma con latte American Health Foundation HPLC del licopene, vit.E e B-carotene (λ =473nm) HPLC del licopene, vit.E e B-carotene (λ= 292nm)
